DE2724043A1 - Heterocyclisch substituierte alkancarbonsaeureverbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHIiEIZ)

Case 4 -10497/+

Deutschland

Heterocyclisch substituierte Alkancarbonsäureverbindungen

Gegenstand der Erfindung sind heterocyclisch substituierte Alkancarbonsäureverbindungen, insbesondere Phenoxy- und Phenylmercapto-alkancarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

3 Ar - C-

(D

Ar - Cl 1 X, - cJ ^l

* 2

worin Ar fllr gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen steht, X₁ Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R₁ für den Rest der

Formel R-a O

I · 6

- Ph - X₀ - C - C - Rc (Ia)

² I ⁵

steht, worin Ph gegebenenfalls substituiertes Phenylen

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darstellt, X₉ flir Sauerstoff oder Schwefel steht, R,. und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Aikyl bedeuten, und R₁. gegebenenfalls verathertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino darstellt, und worin R_? Wasserstoff, Niederalkyl oder den Rest der Formel Ia bedeutet, wobei eine der Gruppen R₁ und R2 die 2-Stellung und die andere die 3-Stellung einnimmt, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner diese neuen Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung.

Der 1,2-Phenylenrest Ar kann substituiert sein und, vorzugsweise in seiner 4- und/oder 5-Stellung, z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls verathertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Halogen, und/oder Trifluormethyl enthalten.

Sowohl X., als auch X„ bedeuten vorzugsweise Sauerstoff, können jedoch, insbesondere X,, auch Schwefel sein.

Der Phenylenrest Ph ist insbesondere ein 1,4-Phenylenrest; er kann aber auch in 1,3- oder 1,2-Stellung gebunden sein. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten sind z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls verathertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Halogen, und/oder Trifluormethyl.

Eine Alkylgruppe R- bzw. R, ist vor allem geradkettiges Alkyl, kann jedoch auch verzweigt sein. Es enthält insbesondere bis zu 12 Kohlenstoffatome, wobei vorzugsweise nur einer

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der Alkylreste R3 und R4 fUr höheres Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht und in diesem Fall der andere Rest Wasserstoff oder Niederalkyl ir.it bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet. Vorzugsweise bedeutet einer der Reste R3 und R4 Alkyl mit bis zu 12, vorzugsweise Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und der andere Wasserstoff, oder beide Reste stehen für Kiederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise fUr Methyl.

Die Gruppe R₅ steht in erster Linie flir Hydroxy,

kann jedoch auch für veräthertes Hydroxy, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkyl-niederalkoxy, Phenylniederaikoxy oder Pyridylniederalkoxy stehen. Substituenten dieser Gruppen, u.a. von Niederalkoxy, sind z.B. gegebenenfalls veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, ferner Niederalkylidendioxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino, v;ie Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino, und von Phenylniederaikoxy, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Halogen, und/oder Trifluormethy1.

Der Rest R₅ als gegebenenfalls substituiertes Amino ist u.a. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino oder Hydroxyamino.

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Die Gruppe Rj ist vorzugsweise Wasserstoff, insbesondere wenn sie die 3-Stellung einnimmt, oder Niederalkyl, insbesondere wenn sie die 2-Stellung einnimmt. Falls eine Gruppe R« fUr die Formel Ia steht, ist sie mit der Gruppe R, vorzugsweise identisch, kann aber auch von dieser verschieden sein.

Mit "nieder" werden vorstehend, wie im folgen-

den Gruppen oder Verbindungen verstanden, die bis zu 7, insbesondere bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die oben, wie auch nachstehend angegebenen Gruppen haben folgende weiteren Bedeutungen:

Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist z.B. n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl oder n-Dodecyl, bedeutet jedoch in erster Linie Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit Atomnunaner Ws 36, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Cycloalkoxy enthält vorzugsweise 3 bis 8, besonders 5 oder 6 Kohlenstoffatome und ist z.B. Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy; Cycloalkylniederalkoxy ist demnach z.B.

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Cyclopropylmethoxy oder Cyclohexylmethoxy.

Phenylniederallcoxy ist z.B. Benzylcxy, ferner 1- oder 2-Phenyläthoxy.

Pyridylniederalkoxy ist insbesondere Pyridylmethoxy, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethoxy,oder entsprechendes Pyridyläthox; In substituiertem Niederalkoxy ist der Substi-

tuent vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoff der Alkoxygruppe getrennt. Entsprechende Gruppen sind insbesondere Hydroxyniederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy oder

2,3-Dihydroxypropyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, Niederalkylidendioxy-niederalkoxy, z.B. 2,3-Methylendioxy-propyloxy oder 2,3-Isopropylidendioxy-propyloxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy , z.B. 2-Dimethylatninoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy oder 3-Dirriethylaminopropyloxy, oder Niederalkylenaminoniederalkoxy, z.B. 2-Piperidinoäthoxy.

Niederalkylamino ist z.B. Methylamino oder Aethyl- amino, während Diniederalkylamino z.B. Dimethylariino oder Diäthylamino ist.

Niederalkylenaraino ist z.B. Pyrrolidino oder Piperidino.

Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen sind in erster Linie diejenigen von Verbindungen dieser Art, worin R5fUr Hydroxy steht, mit Basen, wie Metall-, insbe-

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sondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciur.isalze, oder Ammoniumsalze, z.E. nut Ammoniak, gegebenenfalls substituierten, wie hydroxy enthaltenden Niederalkylaminen, wie Aethanolamin. Di-2-Hydroxyäthyl-amin, Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Niederalkylenaminen, z.B. Piperidin. Salze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppen sind Säureadditionssalrse mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung

können, falls sie asymmetrische Gruppierungen oder Kohlenstoffatotne enthalten, in Form von Isomerengemischen, insbesondere Racematen, oder reinen Isomeren, z.B. Antipoden, vorliegen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So bewirken sie z.B. eine Aktivierung bztf. Normalisierung der Fibrinolyse, wie das z.B. durch Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit bei der Normalratte nach der von RUegg et al. in Pharmacology, Bd. 4, S. 242 (1970), beschriebenen Methode oder durch die Normalisierung der pathologisch verlängerten Euglobulin-Gerinnsellysezeit bei Ratten im Kaolin-Pfotenoedemtest analog der von RUegg und Jaques in

Proc. Synthetic Fibrlnolytic and Thrombolytic Agents, S.410 (Edit. von Kaulla und Davidson; Chas. Thomas Publ., Springfield,

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111., 1975)_f beschriebenen Methode bei oraler Applikation in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg gezeigt werden kann. Ferner bewirken sie eine Senkung der Cholesterin- und Triglyceridkonzentratlon im Serum, wenn sie z.B. peroral in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg männlichen Ratten während 4 Tagen gegeben werden. In diesem Test werden die Serumlipide nach der Methode von Folch et al., J. Biol. Chem., Bd. 226, S. 497 (1957), extrahiert; der Cholesteringehalt wird nach der Methode von Block et al., Automation in der analytischen Chemie, S. 970 (Technikon, Frankfurt a.M.; 1965) und der Triglyceridgehalt nach der Methode von Kessler und Lederer, Automation in der analytischen Chemie, S. 863 (Technikon, Frankfurt a.M; 1965) bestimmt. Zudem bewirken sie einen Schutz vor Lungenembolie, was anhand einer Testmethode gezeigt werden kann, die analog derjenigen von Silver et al, Science, Bd.183, S. 1085 (1974), und zwar an Kaninchen durchgeführt wird, denen man oral von etwa 10 bis etwa 300 mg/kg der neuen Verbindungen verabreicht und die dann intravenös mit Arachidonsäure behandelt werden, was, für sich allein gegeben, innerhalb Minuten tödlich wirksam ist. Es hat sich ferner gezeigt, dass die neuen Verbindungen eine geringe Nebenwirkungsrate aufweisen; so zeigen sie z.B. eine geringere Vergrosserung der Leber als vergleichbare Präparate.

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»s

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Fibrinolytika und Thronbolytlka, z.B. anstelle von Antikoagulantien, zur Normalisierung des fibrinolytischen Systems und bei thromboerebolisehen Komplikationen, sowie als Hypolipidaemika zur Senkung des Cholesterin- und Triglyceridgehaltes im Blut entsprechend verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar fllr gegebenenfalls, z.B. durch Nieder- alkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl, substituiertes 1,2-Phenylen steht, X, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und R, die Gruppe der Formel Ia bedeutet, worin Ph gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl oder Halogen, substituiertes Phenylen, insbesondere entsprechendes 1,4- oder 1,3-Phenylen darstellt, X« in erster Linie Sauerstoff, sowie Schwefel bedeutet, R~ und R/ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und R₅ für Hydroxy oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Pyridylniederalkoxy, sowie für Amino oder Hydroxyamino steht, und R₂ in erster Linie Viasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, letzteres vorzugsweise in 2-Stellung, oder auch fllr den Rest der Formel Ia steht, worin Ph , Xj, R₃, Ra und R₅ die obigen Bedeutungen haben, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch

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verwendbare Salze von solchen Verbindungen, worin R, für Hydroxy oder Pyridylniederalkoxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, v;orin Ar gegebenenfalls durch Niederalkyl., Niedcralkoxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere, 2.B. zv,-ei, gleiche oder verschiedene Substituenten vorhanden sein können, X, Sauerstoff, ferner Schwefel bedeutet, und R^ flir die Gruppe der Formel Ia steht, worin Pb fUr 1,4 oder 1,3-Phenylen steht, X~ in erster Linie Sauerstoff, ferner Schwefel bedeutet, R- Alkyl, mit bis zu 12, vorzugsweise Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, ferner Wasserstoff bedeutet, R^ flir Wasserstoff oder Kiedcralkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, und R^ insbesondere Hydroxy, ferner gegebenenfalls Hydroxy-substituiertes Niecleralkoxy, sowie Pyridylniederalkoxy darstellt, und R^, insbesondere Wasserstoff, sowie Niederalkyl, letzteres insbesondere in 2-Stellung, ferner auch eine Gruppe der Formel Ia darstellt, wo rin Ph, X~, R^» Ra und R,. die obigen Bedeutungen haben, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, worin R,- für Hydroxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen, der Formel I, worin Ar gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Halogen mit Atccnnummer bis 36, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, substituiertes 1,2-Phenylen be-

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-Jd-⁵¹ 2774043

deutet, wobei ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten vorhanden sein können, die vorzugsweise die 4- und/oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes besetzen, X^ Sauerstoff, ferner Schwefel ist, und R. die Gruppe der Formel Ia bedeutet, worin Ph 1,4- oder 1,3-Phenylen darstellt, X„ fUr Sauerstoff steht, R₃ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in gerader Kette, z.B. Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, sowie Wasserstoff darstellt, R_A Wasserstoff oder Niederalkyl, ζ .B. Methyl, bedeutet, und R,- Hydroxy. ferner Niederalkoxy, z.B.Methoxy oder Aethoxy, sowie Pyridyiniederalkoxy, wie Pyridylrnethoxy, z.B. 3-Pyridylmethoxy darstellt. und R~ Wasserstoff, sowie Niederalkyl in 2-Stellung, ferner eine Gruppe der Formel Ia bedeutet, worin Ph, ^ > ^i &/ ^unc* ^t die obigen Bedeutungen haben, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, worin Rc für Hydroxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ar flir gegebenenfalls durch Nieder-. alkyl, z.B. Methyl, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 36, z.B. Fluor oder Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen steht,wobei ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten z.B. in 4- und/oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes vorhanden sein können, und X₁ Sauerstoff, sowie Schwefel ist, R₁ die Gruppe der Formel Ia darstellt, worin Fh fUr 1,4- oder 1,3-Phenylen steht,

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-μ.

X₂ Sauerstoff ist, R₃ geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder n-Pentyl ist, R₄ Wasser stoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, bedeutet, und R₅ Hydroxy, sowie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, ferner Pyridylmethoxy, z.B. 3-Pyridylmethoxy darstellt, wobei die Gruppe R vorzugsweise in 2-Stellung einnimmt, aber auch in 3-Stel lung stehen kann, und R₂ vorzugsweise für Wasserstoff steht und die 3-Stellung einnimmt, oder für Niederalkyl, z.B. Methyl, stehe und die 2-Stellung einnimmt, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, insbesondere Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen, worin R^ Hydroxy darstellt.

Die Erfindung betrifft vor allem die Verbindungen der Formel I. worin Ar fllr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 36, z.B. Fluor oder Chlor substituiertes 1,2-Phenylen ist, wobei ein öder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten die 4- und/oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes einnehmen, X^ Sauerstoff darstellt, und R. die Gruppe der Formel Ia darstellt und in 2-Stellung steht, worin Ph 1,4-Phenylen ist, R₃ geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder n-Pentyl ist, R/ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl bedeutet, und R₅ insbesondere

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Hydroxy, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy ist, und R₂ Wasserstoff in der 3-Stellung darstellt, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, vor allem _ Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen, worin Rc Hydroxy darstellt.

Die Erfindung betrifft vor allem die Verbindungen der Formel I, worin Ar für gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.E. Methyl, und/oder Halogen mit Atomnurcmer bis zu 36, z.B. Fluor oder Chlor substituiertes 1,2-Phenylen ist, wobei eine oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten die 4- und/oder 5-Stel- lung des 1,2-Phenylenrestes einnehmen, X, Sauerstoff darstellt und R, die Gruppe der Formel Ia darstellt und in 2-Stellung steht, worin Ph 1,3-Phenylen ist, R₃ geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder n-Pentyl ist, R, Wasser stoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Me thyl bedeuten, und R₁- insbesondere Hydroxy, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy ist, und R₂ Wasserstoff in der 3-Stel- lung darstellt, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwend- bare Salze, vor allem Alkalimetallsalze von solchen Verbindungen, worin R₅ Hydroxy darstellt.

Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

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Die neuen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man sie z.B. erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

3
Ar-C

Ar-C) a _Da

I Ht "^Rl^; "^R2 (II) IX, - cJ

¹ 2

worin R. die Gruppe der Formel -Fh-X₂-H (Ha) bedeutet und R₂ für R₂ oder den Rest der Formel Ha steht, wobei einer der

a b
Reste R, und R, in der 2-Stellung und der andere in 3-Stellung ist, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

R₀ 0

I³ Il

X-C-C-R₅ (in)

^R4

worin X ein reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz Überfuhrt und/oder ein Isomerengemisch in die Isomeren trennt.

Salze von Verbindungen der Formel II sind insbesondere Metall-, insbesondere Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalze.

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as

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe X ist insbesondere eine mit einer starken Säure, wie einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methansulf on-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsnure. Die Gruppe X ist deshalb in erster Linie Halogen, κ.B. Chlor oder Brom, odor organisches Sulfonyloxy, z.B. Methylsiilfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines,

gegebenenfalls salzbildenden, basischen Mittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimeta]lcarbonats, -hydroxide, -amids oder -hydride, z.B. Kaliumcarbonat (Potasche), Natriumhydroxid, Natriunamid oder Natriumhydrid, und eines geeigneten Lb'sungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanons, vorzugsweise in wasserfreiem Medium, und falls notwendig, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen von etwa 40° bis etwa 120°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II, worin R« den Rest der Formel Ha darstellt, wird dieser gleichzeitig in die Gruppe der Formel Ia umgewandelt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind

bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

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So kann man Verbindungen der Formel II, worin R^ fUr Wasserstoff oder Niederalkyl (letzteres in 2-Stellung des Benzofuran- oder Benzo[bjthiophenringes) oder auch fUr die Gruppe der Formel Ha steht, z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel H-Ar-X₁-H (IV) oder ein Salz-, z.B. Alkalimetallsalz davon, mit einer Verbindung der Formel X -CH(Rj) -C(=--0) --Ph-X₂-R⁰ (V), worin X flir Halogen, besonders Brom, oder falls R^ die Gruppe der Formel Ha bedeutet, auch flir Hydroxy steht, und R einen, die Hydroxy- oder Mercaptogruppe veräthernden Rest, z.B. Niederalkyl, insbesondere Methyl darstellt, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren !Condensationsmittels, wie Polyphosphorsäure oder, z.B. 70%-ige_> Schwefelsäure, und bei erhöhter Temperatur umsetzt. Unter den Reaktionsbedingungen kann, falls R~ fUr Wasserstoff steht, der Rest der

Formel -Ph-X,--R in einem erhaltenen Zwischenprodukt von der ζ ο

3- in die 2-Stellung des Benzofuran- bzw. Benzo[b]thiophenringes wandern.Im erhaltenen Produkt kann die verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe der Formel -X~-R (IVa) in Üblicher Weise, z.B. unter sauren Bedingungen, wie beim Behandeln mit Pyridinhydrochlorid, in die freie Hydroxy- bzw.Mercaptogruppe umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Forme 1

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Ar 1 X,

:β-

^C ι

-R

(VI)

worin R, die Gruppe der Formel

- Ph - X₉ - C - R 2 j ο

(VIa)

darstellt, worin R einen, in die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-Rc (Ib) umwandelbaren Rest darstellt, und R⁰, flir R₂ oder die Gruppe der Formel VIa steht, wobei einer der Reste R., und R₂ die 2-Stellung und der andere die 3-Stellung einnimmt, die Gruppe R in die Gruppe der Formel -C(O)-R₅ (3b) Überfuhrt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensmassnahmen

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durchfuhrt.

Eine Gruppe R ist insbesondere eine vom Rest

der Formel -CC=O)-R,- (Ib) verschiedene, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine, die Carbonylgruppierung aufweisende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine in Anhydridform, inkl. in der Säurehalogenid-, z.B. Säurechloridform, vorliegende Carboxylgruppe, eine in der sog. Orthoform vorliegende, funktionell abgev7andelte Carboxylgruppe, wie eine in der Orthoform vorliegende veresterte oder anhydridisierte Carboxylgruppe, z.B. Triniederalkoxymethyl, wie Trimethoxy- oder Triäthoxymethyl, oder Trihalogenmethyl, z.B. Trichlormethyl, die Cyangruppe oder eine Iminogruppierung aufweisende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine in der Iminoäther-, z.B. Iminoniederalkyläther-, Iminoester- oder Amidinform vorliegende Carboxylgruppe.

Eine solche Gruppe R wird nach an sich bekannten Methoden, Üblicherweise mittels Solvolyse, insbesondere mittels Hydrolyse, ferner auch mittels Alkoholyse oder Aminolyse, in die gewünschte Gruppe der Formel -C(O)-R₅ (Ib) Übergeführt.

Die Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe, bzw. falls man von einer Cyanverbindung ausgeht, auch zur Carbamoylgruppe, kann beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalihydroxids, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, erfolgen.

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- L8- -

Die Alkoholyse unter Bildung einer veresterten Carboxylgruppe, ausgehend vor allem von Säureanhydriden, wie Säurehalogeniden, sowie Nitrilen, erfolgt in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, falls notwendig in Gegenwart von sauren oder basischen Mitteln. Geht man von einer Cyanverbindung aus, so arbeitet man z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlcrid. Geht: rcan von einem Säurehalogenid aus, so verwendet man vor allem basische Mittel, wie Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Andere Säureanhydride Überfuhrt man z.B. in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Schwefelsäure.

Bei der AminoIysξ geht man z.B. von Anhydriden, vor allem von Säurehalogeniden aus, und setzt diese mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen um. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen.

In einem Ausgangsinaterial der Formel VI, worin R~ den Rest der Formel VIa bedeutet, wird dieser gleichzeitig in die Gruppe der Formel Ia umgewandelt.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, ^.B. indem man eine

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Verbindung der Formel Il oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel X-C (R₃) (R, )-R (tfll), worin X fUr reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, z.B. Halogen, wie Brom steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, umsetzt, und, wenn erwünscht oder notwendig, eine Gruppe R in eine andere Gruppe R umwandelt.

Gewisse Ausgangsstoffe der Formel VI können auch jLn £i_tu hergestellt werden, so insbesondere diejenigen der Formel VI, worin R~ und R, fUr Niederaikyl, insbesondere Methyl stehen, und R Trihalogenmethy1, insbesondere Trichlormethyl. darstellt, und zwar indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit einem Keton der Formel R,,-C C=O)-Ry (VIII), worin R~ und H, fUr Niederaikyl, besonders Methyl Steher, und einem Trihalogenmethan, insbesondere Chloroform, in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid, umsetzt. Dabei wird als Üblicherweise nicht isoliertes Zwischenprodukt das Ausgangsmaterial der Formel VI gebildet, worin R₃ und R, Niederaikyl, z.B. Methyl, und R Trihalogenmethy1, z.B. Trichlormethyl bedeuten, das unter den Reaktionsbedingungen direkt in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird, worin R₅ fUr Hydroxy steht. Dabei kann man ζ,B. ein geeignetes Keton, z.B. Aceton, als Verdünnungsmittel verwenden, und fuhrt die Reaktion vorzugs-

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Welse bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 60° bis etwa 120°C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durch.

Die neuen Verbindungen der Formel 1, worin R, und gegebenenfalls auch R^ fUr eine Gruppe der Formel Ia stehen, worin mindestens einer der Reste R~ und R, Wasserstoff bedeutet, können ebenfalls erhalten werden, wenn man aus einer Verbindung der Formel

Ar - C) d _Dd I l ^{R R}

1 X₁ - C ¹

d _D "^Rl^; ~^R2 (IX)

worin R, fUr den Rest der Formel

R_Q 0

I Q

- Ph - X₂ - C - C - R₅ (^IXa)

^Rx
steht, und R einen abspaltbaren Rest darstellt, und worin einer der Reste R, und R2 in 2- und der andere in 3-Stellung Steht, den Rest R abspaltet, und, wenn ervjlinscht, die zusatz-

liehen Verfahrensmassnahmen durchfuhrt.

Die Gruppe R ist in erster Linie ein Acylrest,

Jv

wie der Acylrest einer organischen, insbesondere aliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, z.B. der Acetylrest,

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vor alle:n aber der Acylrest dor Kohlensäure oder eines Derivater. davon, insbesondere die Carboxylgruppe.

Die Abspaltung von R . kann in Üblicher Weise erfolgen, im Falle des Carboxylrestes, z.B. durch Erhitzen, z.B.auf Temperaturen von etwr. 60° bis etwa 20O⁰C, Üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, z.B. Diphenylether, und, wenn notwendig, in einer Inertgasatraosphäre. Die Abspaltung des Acylrestes einer Carbonsäure, z.B. des Acetylrcstes R . erfolgt insbesondere durch Behandeln mit einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, a.B. Natriumoder !Calciumhydroxid, üblicherweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Dabei wird in einem Ausgangsmaterial der Formel IX, worin R_? für einen Rest der Formel IXa steht, dieser gleichzeitig auch in die gewünschte Gruppe der Formel la Übergeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel IX können z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

R₀ 0

r Ii

X-C-C-R (X)

la

worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z.B. Halogen, darstellt und R^a den Rest R oder einen in diese Gruppe

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.». 2774043 33

R_x Über führbarer· Rest,, z.B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl bedeutet, und gegebenenfalls Uebcrflih· ren einer Gruppe R^a Ln den Rest R , z.B. durch Hydrolyse.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

Ar-H O=C \

1 I -R₁; -R. X₁ CH) ^L

worin einer der Reste R, und R₂, vorzugsweise R,, die Carbonvlgruppe und der andere die Methylengruppe substituieren, ringschliesst, und,wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensraassnahmen durchführt.

Im Ausgangsmaterial der Formel XI substituiert die Gruppe R, vorzugsweise die Carbony!gruppe und R~ steht in erster Linie für wasserstoff, ferner auch für Niederalkyl oder die Gruppe der Formel Ia.

Der Ringschluss erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer geeigneten anorganischen Säure, z.B. Polyphosphorsäure oder Schvefeisäure, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 50° bis etwa 120⁰C, und in Gegenwart eines geeigneten LBsungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Benzol oder Toluol, und, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen System und/oder in einer Inertgasatmosphäre.

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³⁴ 27?4CH3

Unter den Reaktionsbedingungen, insbesondere falls Ausgangsstoffe der Formel XI verwendet werden, worin X, fUr Sauerstoff steht und R₂ Wasserstoff bedeutet, kann die Gruppe der Formel Ia in die 2-Stellung v/andern. Man erhält deshalb als Verfahrensprodukto z.3. Verbindungen der Formel I, worin R₂ Wasserstoff bedeutet und die 2-, vorzugsweise jedoch die 3-Stellung einnimmt, oder worin R^ Niederalkyl bedeutet und in 2-Stellung substituiert.

Das Ausgangsmaterial, der Formel XI, das Üblicherweise J₁Ii £i_tu_ gebildet wird, kann :s.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel R₂-CH₂-C (--"O)-Ph-X₂-H (XIT) worin R₂ fUr Wasserstoff oder Niederalkyl, aber auch fUr eine Gruppe der Formel Ha steht, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel III, worin X insbesondere Halogen, z.B. Brom bedeutet, umsetzt, im so erhältlichen Zwischenprodukt der Formel

R-. 0

C - Ph - X₂ - C - C - R

₂ - C - C - R_{5 (XIII)}

H₂C - R

die Methylengruppe, z.B. durch Behandeln mit Halogen, z.B. Brom, oder mit: einem N-Halogen-araid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, halogeniert. z.B. bromiert, und die so erhältliche

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³⁵ 2774043

Halogenverbindung der Formel

L³ »' ₀ -C-

_ I J

Hal - CH - R₂ R

L »

O=C- Ph -X₀ -C-C-Rc (XIV)

I J ^D

worin Hal fUr Halogen, insbesondere Brom steht, mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz davon umsetzt.

Die neuen Verbindungen der Formel I, worin X, für Sauerstoff steht, und R Wasserstoff bedeutet und die 3-Stellung einnimmt, können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

Ar CH₀

I I ² (XV)

X₁-H O=C-R₁

V7orin X. fUr Sauerstoff steht, ringschliesst, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrcnsmassnahmen durchführt. Der Ringschluss wird durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z.B. mit einer anorganischen oder vorzugsweise organischen Säure, wie Essigsäure (Üblicherweise in Form von Eisessig), sowie bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei etwa 50° bis etwa 150⁰C, und, wenn notwendig, in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatnos-

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- 25 -

36 272A0A3

phäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel XV können z.B. hergestellt werden, wenn man in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, eine Verbindung der Formel H-Xj-Ar-CHO (XVI)₁ worin X₁ für Sauerstoff steht, mit einer Verbindung der Formel AlUyI-CH₂-CC-O)-R₁ (XVII),worin Alkyl z.B. für Methyl oder Aethyl steht, umsetzt; eine Verbindung der Foimel XIX erhält man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel AIRyI-CH₉-C(-0)-Ph-X₉-H (XVII), worin X die oben

Il 2

gegebene Bedeutung hat und insbesondere fUr Sauerstoff steht, mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kittels, wie z.B. Kaliumcarbonat. Das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel

CH.

Ar C-Alkyl _(χχχ)

I I · ι

worin γ 0 fUr das Atiion einer Säure, wie das Chloridanion steht, kann durch Behandeln mit einem Oxidationsmittel, wie V7asserstoffperoxid, in eine Verbindung der Formel

CH

Ar C-Alkyl

I I

X,H 0-C-R₁

Übergeführt werden, die dann beim Behandeln mit einer Base,

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wie Natriumhydroxid , das Ausgangsmaterial der Formel XV ergibt.

Die Verbindungen der Formel 1 der vorliegenden Erfindung, vorin X, fllr Sauerstoff steht, und R₂ die oben gegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise fllr Wasserstoff steht und die 3-Stellung des Benzofuranrings einnimmt, können auch erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel

3
• Ar-Ci _

I ° Ü,'-^Rl^; -^R2
1 X₁ — C^J
1 2

worin Ar_Q gegebenenfalls substituiertes 3,4,5,6-Tetrahyclro-1,2-phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, und einer der Reste R, und R~ die 2-Stellung und der andere die 3-Stellung 'einnimmt, Ar zum gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylen dehydriert und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensmassnahmen durchfuhrt.

Im Ausgangsmaterial der Formel XXI ist R₂ vorzugsweise Wasserstoff und R, nimmt z.B. die 2-Stellung ein.

Die Dehydrierung der Gruppe Ar kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Behandeln mit einem Dehydrierungsmittel, wie einem eigentlichen dehydrierenden Mittel z.B. Schwefel oder Selen, oder Palladium in Gegenwart von ungesättigten organischen Verbindungen, wie Cymol, oder

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eineir, anorganischen oder organischen Oxidationsmittel, z.B. Mangandioxid, oder gegebenenfalls geeignet substituierten Chi non, wie Tetrachlorbenzochinon oder Dichlordicyanbeuzochinon. Diese Mittel werden Üblicherweise in Gegenwart von Verdunnungs- oder Lösungsmitteln verwendet und man arbeitet, wenn erwlinscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 150^cC, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasat-noGphäre.

Die Ausgangsstoffe der Formel XXI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man ein Enamin der Formel H-Ar -Am (XXlI), worin Am flir eine tertiäre Aminogruppe, wie Alkylenamino, insbesondere Pyrrolidino steht, mit einer Verbindung der Formel XVI umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt durch Behandeln nit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, ringschliesst.

Erhaltene Verbindungen der Forms I I können nach an sich bekannten Methoden in andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden.

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So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen der Formel I freie, veresterte und amidierte Carboxylgruppen der Formel Ib ineinander umwandeln.

Ester und Amide der Formel I können in Üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumhydroxid, oder stärken Säuren, z.B. Mineralsäuren, in freie Säuren der Formel I Übergeführt werden. Wenn erwünscht, können bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zugesetzt werden.

Säuren oder Ester der Formel I lassen sich in Üblicher Weise in Amide der Formel I Überfuhren, z.E. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung eines intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Säuren der Formel I können beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, Üblicherweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan, verestert werden. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkali-

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me 'ca 11 salze s einer Säure der Formel I mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, z.B. einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.

Freie Säuren der Formel 1 künnen z.B. in Säureanhydride, insbesondere in Säurehalogenide Übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden, des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, oder mit geeigneter. Säurehalogeniden, wie Oxalylchlorid. Die Säureanhydride, besonders -halogenide können dann z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart vcn säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, ferner Alkohol at-, z.B. Alkalimetallalkoholatverbindungen, oder durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen in Ester bzw. Amide übergeführt werden.

In analoger Weise kann man erhaltene Ester zu anderen Estern unestern, z.B. durch Umsetzen mit einem Alkohol, wenn erwünscht:, in Gegenwart basischer oder saurer Mittel, z.B. eines entsprechenden Alkoholates bzw. einer geeigneten Mineralsäure.

In erhaltenen Estern, in denen die alkoholische Komponente benachbarte Hydroxylgruppen enthält, kann man diese Gruppen, z.B. durch Behandeln mit einem Aldehyd oder Keton, wie einem Niederalkanal oder Niederalkanon, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Reagens, wie einer Mineral- oder organischen Sulfonsäure,acetalisieren bzw. ketalisieren. Umgekehrt

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-Xf.

kann man in erhaltenen Estern, in denen benachbarte Hydroxygruppen durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- oder Acetalgruppierungen, z.B. zu Niederalkylidendioxygruppen, gebunden sind, diese,vorzugsweise in Gegenwart von Säuren, z.B. Mineralsäuren, ferner auch von Essigsäure, hydrolysieren.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine der Gruppen R, und R, flir Wasserstoff steht, kann der Wasserstoff durch Alkyl ersetzt werden.

Die Alkylierung kann in Üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Bildung eines a-Metallsalzes und anschliessendes Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols. Das a-Metalisalz einer Verbindung der Formel I, worin R-vorzugswei.se gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist, kann in Üblicher Weise gebildet werden, z.B. durch Umsetzen mit einer starken Base, wie einem AlkalimetaHamid oder -hydrid, sowie einer Aikalimetallkohlenwasserstoff- oder -aninverbindung, wie Natrium- oder Lithiumamid oder -hydrid, oder Diisopropyl- amin-, Phenyl- oder Butyllithium, und wird, vorzugsweise ohne Isolierung, mit *dj?m reaktionsfähigen Ester des Alkanols zur Reaktion gebracht. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Alkylhalogenide, wie -chloride, -bromide oder -jodide, Dialkylsulfate oder Alkylester von Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, wie Methansulfon-, Aethansulfon-, Benzolsulf on-, 4-Brombenzolsulfon- oder A-Toluolsulfonsäureal-

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-Xf-

kylester. Dabei, können jo nach Ausgangsmaterial und/oder Reaktionsbedingungen eine, zwei oder, falls in einer Verbindung der Formel I R,, für eine Gruppe der Formel Ia steht, worin mindestens einer der Reste R- und R. VJas5erstoff bedeutet, auch mehrere Alkyigruppen eingeführt v;erden.

Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytiachen Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in Üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So kann man saure Endstoffe mit einer freien Carboxylgruppe in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie Säuren können in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -hydrogencarbonaten, -amiden oder -hydriden oder geeigneten Alkalimetall-niederalkanoaten, oder mit Ammoniak oder Aminen in Salze, vor allem in pharmazeutisch verwendbare Salze Überführen. Aus Salzen lassen sich freie Säuren in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen rr.it sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditions-

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salze erhalten. Erhaltene Salze von basischen Endstoffen können in an sich bekannter Viei.se, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, z.B. Alkaliir.etallhydroxiden oder basischen Ionenaustauschern, in die freien Basen Übergeführt werden. Letztere lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, in Salze umwandeln.

Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze Überfuhrt, diese isoliert und vieder in die freien Verbindungen Überfuhrt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsveisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z.3. Racematgemische) vorliegen .

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestand-

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teile in bekannter weise in die beiden stercoisomeren (diastereoisomeren). reinen Isomeren (z.B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vor tei1hafterweise isoliert man das wirksame der Isomeren.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipodsn zerlegen, beispielsweise durch üiiikristallisation aus einen optisch aktiven Lösungsmittel, oder mit Hilfe von Mikroorganismen. Durch Umsetzen einer racemischen freien Säure der Formel I mit einer optisch aktiver; Ease, die mit der racemischen Säure Salze zu bilden vermag, und Trennen der auf diese V7eise erhaltenen Salzgemisches, 2-.B. auf Grund der verschiedenen Lb'slichkeiten der Komponenten, in die Dlas'ceromeren, kann man aus diesen die Antipoden, z.B. durch Einwirkung geeigneter basischer Mittel, freisetzen. Optisch aktive Basen sind z.B. die D- und L-Form von Cinchonin, Brucin, ct-Methyl-benzylamin, a-Methyl-phenyläthylamin oder 1 -Me thy 1 -hexy larrdη .

Erhaltene Racemate basischer Verbindungen der Formel I lassen sich entsprechend in die optischen Antipoden zerlegen, indem man als salzbildende, optisch aktive Säuren z.B. die D- und L-Fortr.en von Weinsäuren, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure verwendet.

Vorzugsweise isoliert man den wirksammeren von zwei Antipoden.

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HS

Die Erfindung betrifft; auch diejenigen /VasfUhrungsformen des Verfahrens, nach denen «r.an von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Recktionsbtdingungon bildet, oder bei denen eine Reaktionskcmponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, v;ie ihrer Salze. und/oder in Form von Isoir.erengemischen oder reinen Isopren, vie Racematen oder optischen Antipoden einsetzt.

Zweekmässig verwendet man für die Durchfuhrung der* erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen fuhren.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen enthalten. BoJ. den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den phanna-· kologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt vom Warmbluter-Spezi.es, dem Körpergewicht und Alter —— ^

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- 25 -

4t,

und vom individuellen Zustand, sowie von der ^pi^kaLionsv?eise ab. Durchschnittlich wird einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergesicht eine Tagesdosis von etwa 150 bis etwa 750 mg Wirkstoff verabreicht.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 907= des Y.'ixkstoffs. Erfindungsgcmässe pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositoricn oder'Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden." in an sich bekannter Weise, z.}}. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lb'sungs- oder Lyophilisierungsverfahrcn hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerßtoffen kombiniert, e5.n erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das

ι ■

Gern:! sch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig

nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, v;ie Zucker, z.B.. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbic, Celiulc.sepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindcmit-

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tel» wie Stärkeklcister unter Verwendung z.B. von Mais-, V.^rci/.cr»- Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-mathyleellulose, Natriurocarboxymethylccllulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn er v;U η seht:, Sprengroittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxyir.cthylstärkcj quervcrnctztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumaiginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsä'urc oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumsüearat, und/oder Polyäthylenglykol. Drähte-Kerne v?erden mit geeigneten, gegebenenfalls >Iagensaf'c-resl-Stentcn Ueberzligcn versehen, v.»obei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen,welche gegebenenfalls arabischen Gunmii, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyä'thylenglycol und/cder Titandioxid enthalten, Lscklösungen in geeigneten organischen LÖsv.ngswittein oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistcnten UeberzUgen, Lösungen von geeigneten Ccllulosepräparatcn, wie Acetyleellulosephthalat oder Kydroxypropylmcthylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drage'e-UeberEÜgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. ZXkT Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener

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• yr -

Wirkstoffe! ο s en, beigefügt ν: er den.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Priiparate

.sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapscln können den Wirkstoff in Fora eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Starken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Hngnesiumstciirafc, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten In weichen Kapseln ist de?: Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffine)! oder flüssigen Polyh'thylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren.zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundjnasse bes-tehcn. Als Suppositoriengrund.nasse eignen sich z.B.

natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasscrsl of fe, Polyh'fhylcnglykole ode?: höhere Alkanole. Ferner können auch Gclatine-Kektalkapseln verv:cndet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse

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bestehen; als Grundinasscnstoffe kommen z.B. flüssige Trigly- ceride, Polyhthylenglykole oder Peraff!!!kohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslichcr Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen

des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige InjektionsEUiijiesisionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, κ.B. Aethyloleat oder Triglycoride, verv;endet, oder v.'ässrige Injektionssuspensionen, welche viskositiitserhöhende Stoffe, z.B.Natrium-Carboxyniethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Thrombolytika, sowie als Hypocholesterinamika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten.

Die nachfolgenden Beispkle illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel I

44,5 g 2 - (4-Hydroxyphenyl )-ben2ofuran und 38,2 g Potascha werden in 850 ml Aethylmethylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Hierauf wird 60,2 g 2-Brom-heptansäureäthylester unter Rühren zügetropft und anschliessend 20 Stunden unter intensivem Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann v;ird das Reaktionsgemisch auf 60° gekühlt: und bei dieser Temperatur genutpcht. Der Rückstand wird in Portionen mit 1 Liter Aethylacetat nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden dreimal mir. je 1 Liter Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt, Dar Rückstand wild anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden i::i Hochvakuum auf 100°von flüchtigen Anteilen befreit, in wenig Methylenchlorid gelöst und an 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Methylenchlorid oluierte Fraktion ist der 2- [4- (2--Benzofuranyl) phenoxyl-heptansäureäthylestcr, der nach Urnkristallisation aus Hexan bei 66,5-67,5° schmilzt.

Beispiel 2

19,0 g 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy)-heptansäureäthylester werden in 65 0 ml Aethylalkohol gelöst und mit 190 ml 2n Matronlauge die Lösung alkalisch gestellt. Die Reaktionslösung wird während 20 Stunden unter Stickstoff bei einer

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Temperatur von 40° gerührt. Darauf wird der Aethylalkohol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure auf ph = 0 bis 1 eingestellt und zweimal mit je 350 ml Aethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abgenutschtund am Vakuum eingedampft. Die reine
2-{A-(2-Benzofuranyl)-phenoxy!-heptansäure schmilzt
nach Umkristallisation aus Cyclo-bcxan bei 140-141°.

Beispiel 3

17,3 g 2"[4-Hydroxyphenyl]-benzofuran und 15,2 g wasserfreien Folasche werden in 350 ml Methylethylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Dann wird 18,1 g 2-Brompropionsäureäthylester unter Hührcn zugetropft und anschliessend 20 Stunden unter intensiven Rühren am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 50° abgekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Rückstand wird mit 1 Liter Aethylacetat nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden dreimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft. Der 2- I 4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy J-propionsäureäthylester
schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 60,5° bis
62,0°.

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Beispiel 4

12,0 2~[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy!-propionsäureäthylester werden in 400 ml Aathylalkohol gelöst und durch Zugebe vor. 120 ml 2n Natriumhydroxyd die Lösung alkalisch eingestellt. Die Lösung v;ird während 20 Stunden unter Stickstoff und bei einer Temperatur von 40° gerührt. Darauf wird der Aethylalkohol am Vskuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH - 0 bis eingestellt und zweimal mit je 300 ml Aethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden noch einmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und am Vakuum eingedampft. Die 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy!-propionsäure wird aus Toluol umkristallisiert und schmilzt dann bei 188-190°.

Beispiel 5

25,4 g 2,3-Di- (4-Hydroxyphenyl )-5,6-dimethyi-benzofuran und 40,4 g wasserfreie Potasche werden in 350 ml Methylethylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Dann werden 54,0 g 2-Brompropionsäure2thylester unter Rühren zugetropft und anschliessend 66 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 50°abgekUhlt und bei dieser Temperatur abgenutscht. Der Filterrückstand wird mit 1 Liter

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Aethylacetat nachgewaschen und die vereinigten Filtrate fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rticksta.nd wird anschliessend durch Erhitzen während 3 Stunden im Hochvakuum auf 120° von leichtflüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird in wenig Methylenehlorid gelöst und au 500 g Aluminiumo::yd (Aktivität: II, neutral) chrorr.acographiert. Die erste mit 1,5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 2,3- Di - [4— (l-äthoxycarbonyl-nthoxy)-pheny 1 ] -5 , 6-diir.ethy benzofuran, vom Kpq ο x_orr 120°.

Das Ausgangsmateriai kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 54,5 g 1,2-Di-(4-methoxy-phenyl)-2-oxo-äthanol (p-Anisoin) und 73 g 3,4-Dirnethyl-phenol wird tropfenweise mit 160 g 73%-iger wässriger Schwefelsäure versetzt, während 20 Minuten bei 130-135° erhitzt und dann auf 20° abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Man extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester; die vereinigten organischen Extrakte werden ruit einer 2-n .wässrigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, auf das halbe Volumen eingeengt und abgekühlt. Der kristalline

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Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigsäureathylester urnkristallisiert und ergibt das 2,3-Di-(4-methoxy-pheny1)-5,6-dimethyl-benzofuran, F. 153°.

Ein Gemisch von 10 g 2,3-Di-(4-methoxy-pheny1)-5,6-dimethyl-benzofuran und 50 g Pyridinhydrochlorid v;ird während 2-1/2 Stunden bei 210° unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch vjird auf 100° abgekühlt;, und bei dieser Temperatur unter Rlihren auf 250 ml 6-n. Salzsäure ausgegossen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert; man erhält so das 2,3 -Di-(4-hydroxy-phenyl)-5,6-dimethy1-benzofuran. F. 195-196°.

Beispiel 6

24 »0 g 2,3--Di - [4-(1-äthoxycarbonyl-ätboxy)-phenyl]-5,6· dipethyl-benzofuran werden in 1,5 Liter Aethylalkohol gelöst und durch Zugabe von 4SO ml 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Die Lösung wird während 20 Stunden be5. einer Temperatur von 40° gerührt. Sodann wird der Aethylalkohol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure auf ein pH von 0 bis 1 eingestellt und zweimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das 2,3-Di -[4-(i-carboxy-äthoxy)-phenyl ]-5 ,6-dimethyl-benzofuran schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Cyclohexan bei 183-185°.

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Beispiel 7

8,Sg 2-Methyl-3-(4-hydroxyphenyl]-benzofuran und
6,5 g wasserfreien Potasche werden in 200 ml Aethylmethylketon unter Stickstoff auf 35° erwärmt. Hierauf werden 10,7
g 2-Brom-heptansäureäthylester langsam zugetropft und anschlieseend 20 Stunden unter intensiven RUhren am Rückfluss erhitzt. Man klihit das Reaktionsgemisch auf 50° und nutscht bei dieser Temperatur. Der Filterrllckstand wird mit 800 ml Aethylacetat nachgewaschen. Die vereinigen organischen Phasen werden dreimal mit je 1 Liter Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und am Vakuum eingedampft. Der Rtlckstand wird am Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 180° und 0,2 Torr Übergehende Fraktion ist der 2-{4- (2-Methyl-3-benzofuranyl·)· phenoxy 1-heptansäureathy!ester.

Beispiel 6

10,0 g 2-[4-(2-Methyl-3-benzofuranyl)-phenoxy)-heptan-Säureäthylester werden in 200 ml Aethylalkohcl gelöst
und durch Zugabe von 80 ml 2n Natronlauge stark alkalisch
eingestellt. Die Lösung wird während 20 Stunden unter Stickstoff bei einer Temperatur von 40° gerührt. Dann wird der Aethylalkohol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH 0 bis 1 eingestellt und dreimal mit je 300 ml Diäthyläther extrahiert.

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Die kombinierten organischen Phasen v/erden noch zweimal mit je 500 nl Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 30 ml Methylalkohol gelöst, mit 1 g Aktivkohle 5 Minuten verrührt und mit Hilfe eines Cellulosepulverpräparates (Hyflo) filtriert. Das klare und farblose Filtrat wird bis zur leichten Trübung mit Wasser verdünnt. Die 2-{4-(2-Metbyl-3-benzofuranyl)-phenoxy)-heptansäure schmilzt bei 121 *5-123°.

Beispiel 9

4 g 2-Methyl-3~(4-hydroxyphenylJ-benzofuran werden in 50 ml Aceton gelöst und rr.it 3,5 g Natrxumhydroxyd versetzt Hiermit werden 2,25 g Chloroform langsam zugetropft und die Lösung 5 Stunden unter Stickstoff und Rühren am Rückfluss erhitzt. Hiermit x*ird auf 10° bis 15° abgekühlt und die Kristalle abfiltriert. Das Natriumsalz der 2-Methyl-2-{p-(2-methyl-3-benzofuranyl)-phenoxy!-propionsäure wird in 500 ml Wasser gelöst, die Lösung- filtriert und das Filtrat durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH ■·= 0 bis 1 gestellt, zweimal mit je 350 ml Diethylether extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet_t filtriert und eingedampft. Die 2-Methy1-2-[4-(2-methyl-3-benzofuranyl)»phenoxyJ-

propionsäure schmilzt nach Kristallisation aus Hexan bei 143-144°.

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Beispiel 10

2,5 g 2-[4-Hydroxyphenyl]-benzofuran werden in 37 ml Aceton gelöst und unter Stickstoff mit 2,6 g analysenreinem Natriumhydroxyd umgesetzt. Dann werden 1,67 g Chloroform langsam zugetropft und die Lösung 3 Stunden am RUckfluss erhitzt Hierauf wird die Lösung auf 10-15° abgekühlt, filtriert und die Kristalle mit 10 ml Aceton nachgewaschen. Das Natriumsalz der 2-Methyl-2-ip-(2-benzofuranyl)-phenoxy!-propionsäure wird in 500 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 350 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsrilfat getrocknet, filtriert und eingedampft:. Die 2-Methyl-2- \(i- (2-benzofuranyl)-phenoxy]-propionsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Aether-Benzol-Hexan bei 179-181°.

Beispiel 11

15,0 g 2- (4--Hydroxyphenyl]-5-fluor — benzofuran und 11,8 g wasserfreier Pottasche werden in 260 ml Methylethylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt und sodann 18,6 g 2-Bromheptansäureäthylester unter-Rühren zugetropft, anschliessend wird die Lösung 20 Stunden am RUckfluss erhitzt. Hierauf wird die Reaktionssuspension auf 50° abgekühlt, abgenutschi und zweimal mit 200 ml Aethylacetat nachgespUhlt. Das Filtrat wird nun dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die organische

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- 47 -.

Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum bei 100^cvor. flüchtigen Anteilen befreit. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Hexan umkristallisiert. Der 2-( 4-(5-Fluor-2-benzofurariyl)-phenoxyJ-hiptansäurcäthylester schmilzt bei 67°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 202 g 4-Methoxy~phenacylbromid, 100 g 4-Fluor-phenol und 124,6 g Potasche in 1500 ml wasserfreiem Aethy linethy !keton wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden unter RUckfluss erhitzt und dann unter Rühren auf 2500 ml eines Eis-Wasser-Cemischos ausgegossen. Die wässrige Phase wird viermal mit je 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 2000 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und ergibt den 4-Methoxyphenacyl-4'-fluorpheny1-äther, F. 92-94°.

Ein Gemisch von 197 g 4-Methoxyphenacyl-V-fluorphenyl-äther und 551 g Polyphosphorsäure in 3650 ml Xylol wird während 8 Stunden am RUckfluss unter RUhren erhitzt

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V" 272A043

und dann auf 80° abgekühlt. Die Xylolphase wird bei dieser Temperatur abgetrennt; die Polyphosphorsäurephase wird noch zweimal mit je 200 ml Xylol bei 80° extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden je zweimal mit je 1000 RiI Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter ver- «indertenj Druck eingedampft. Das 2- (4~Methoxypher.yl)-5-fluorbenzofuran schmilzt bei 152° nach Umkristallisieren aus Methanol.

Ein Gemisch von 120 g 2-(4-Kethoxyphenyl)-5-fluorbenzofuran und 426 g Pyridinhydrochlorid wird während 1 1/2 Stunden bei 210° unter einer Stickstoffatmosphäre und unter RUhren erhitzt. Das Gemisch wird auf 100° abgekühlt und bei dieser Tenperatur 500 ml 6-n. Salzsäure zugetropft. Das 2-(4-Hydroxyphenyl)-5-fluor-benzofuran fällt als kristalliner Niederschlag aus, wird abfiltriert und mit 500 rrvL Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus einem 9:1-Gernisch von Hexan und Isopropanol schmilzt das Produkt bei 204-205*.

Beispiel 12

10,0 g 2-|4-(5-Fluor-2-benzofuranyI)-phenoxyI-heptaitsauareäthylester werden in 350 ral Äethylalkohol gelöst und durch Zugabe von 105 ml 2n Natronlauge die Lösung alkalisch gestellt. RLese Lösung wird während 20 Stunden unter Stickstoff bei einer Temperatur von 40° gerührt. Hierauf wird der Aethylalkohol an» Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Lösung durch Zugabe von 2ra Salzsäure auf pH = 0 bis 1 eingestellt und drei-

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(oo

mal rait 250 ml Aethylacetat extrahiert. Pie organischen Phasen werden zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingedampft. Die 2-[4-(5-Fluor-2-benzofuranyl)-phenoxy ]-heptansäure wird, aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt bei 158*.

Beispiel 13

2?. g 2-[4-Hydroxyphenyll-5-fluor~benzofuran und 17,8 g wasserfreier potaschc. werden in AlO ml Aethylmethylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Hierauf wird 21,2 g 2-Brorapropionsäureaethyloster langsam zugetropft und anschliessend 20 Stunden unter intensiven Rühren am Rückfluss erhitzt. Hiermit: wird das Reaktionsgemisch auf 50° abgekühlt und bei dieser Temperatur abgenutscht. Der Rückstand wird mit 1 Liter Aethylacetat nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Der 2-14-(5-Fluor—-2~benzofuranyl)·· phenoxy]-propionsäureäthy lester schmilzt bei 95-96°.

Beispiel 14

8,7 g 2-l4-(5-Fluor-2-benzofuranyl)-phencxyJ-propionsäureäthylester werden in 367 ml Aethylalkohol gelbst

und durch Zugabe von 107 ml 2n Natronlauge alkalisch eingestellt. Die Reaktionslösung wird während 20 Stunden unter

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27P4043

- 5-β -

Stickstoff bei einer Temperatur von 40° gerUhrt. Dann wird der Aethylalkohoi am Vakuum eingeengt, die zurückbleibende wässrige Lösung wird durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH 0 bis 1 eingestellt und zweimal mit je 350 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden zweimal mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Vakuum eingedampft. Die 2-[4-(5-Fluor—2-benzofuronyl)-phenoxy!-propionsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Toluol bei 182-184°.

Beispiel 15

25,0 g 2-[4-HydroxyphenylJ-S-fluor-benzofursn und 20,2 wasserfreier Potasche werden in 465 ml Me thy 1 η thy lkc ton unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Dann werden 22,2 g Bromespigsaureäthylester langsam zugetropft und anschliessend 20 Stunden unter intensiven RUhren am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 50° abgekühlt und bei dieser Temperatur abgenutscht. Der FilterrUckstand wird mit 1 Liter Aethylacetat nachgewaschen, die organischen Lösungen dreimal mit 600 ml Wasser gewaschen, vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Lösungsmittel am Vakuum eingeengt. Der 2-l4-(5-FHiör-2-benzofüranyl )-phenoxy]-essigsäureäthylester wird aus n-Heptan umkristallisiert und schmilzt bei 123-124°.

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Beispiel 16

9_?7 g 2- [4-(5~Fluor-2~benzofuranyl)-phenoxy ]-essigsäure-Rthylester werden in 427 ml Aethylalkohol gelöst und durch Zugabe von 124 ml 2n Katronlauge alkalisch eingestellt. Die Reaktionslösung, vrirri wahrem! 20 Stunden unter Stickstoff bei einer Temporatür von 45° gerührt. Dann wird der Aethylalkohol am Vakuum eingeengt, die zurückbleibende wässrige Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH 0 eingestellt und zweimal mit je 400 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen Vierclen zweimal ir.it: 400 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrockner., abi'iltriert und am Vakuum eingedampft. Die 2-(4-(5-Fluor --2-bcnzofurany!)-phenoxy!-essigsäure wird aus 200 ml Isopropy!alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 209-211°.

Beispiel 17

12 ;5 g 2·· [4-'ilydroxyphenyl]-benzofuran und 9,Cg wasserfreier Fotasche vjf.rden in 250 ul MethylätViylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Hierauf wird unter Rühren 10 g BromessigsäureHthylester langsam zugetropft und anschliessend 27 Stunden unter intensiven RUhren am Rückfluss erhitzt. Hiermit wird auf 60° abgckUTilt und bei dieser Temperatur abgenutscht, Der Filterrlickstand v;ird mit 850 ml Aethylacetat nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden dreimal mit 800 ml Wasser ge-

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waschen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft. Der 2- [4- (2-Ben?.ofuranyl)-phenoxy 1-essigsäureäthylester wird aus Cyclohexan urakristallisiert und schmilzt bei. 123-124°.

Beispiel 18

6,4 g 2-{4-(2-Eenzoftiranyl)-phenoxy 1-essigsäureäthylester werden in 200 ml Aethylalkohol gelöst und durch Zugabe von 110 ml 2n Natronlauge alkalisch eingestellt. Die Reaktionslösung wird während 20 Stunden vinter Stickstoff bei einer Temperatur von 45° gerührt. ' Dann wird der Aethylalkohol am Vakuum eingeengt, die zurückbleibende wässrige Suspension wird durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH = 0 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden noch drei.mal mit 400 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Vakuum eingedampft.Die 2-(4-(2-Benzofuranyl)—phenoxy !-essigsäure wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei 207-209°.

Betspiel 19

20,0 g 2(oder 3)-(4-Hydroxyphenyl)-benzo(bJthiophen und 16,3g

wasserfreier Pottasche werden in 375 ml Methylethylketon unter Stickstoff auf 35° erhitzt. Dann werden 19,4 g 2-Brompro-

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- 5-5 -

pionsäureäthylester unter Rühren zugetropft und anschliessond 20 Stunden am Rückfluss und unter Rühren erhitzt. Hierauf wird die Suspension auf 50° abgekllht, bei dieser Temperatur abgenutscht und das Nutschgut mit 1 Liter Aethylacetat nachgewaschen, Die vereinigten Filtrate werden dreimal mit 500 ml Wasser nachgewaschen, Über Natriumsulfat: getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft. Der 2(öder 3)-[4-(2-Bcnzo |b ] thionyl)-phenoxy 1-propi.onsäureä'thylester- wird aus i'cxan umkr.i stallisiort und schmilzt bei 11.0°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 160 g 4-Methoxy-phenacylbromid, 77 g Thlophenol und 96 g Kaliumcarbonat in 350 ml wasserfreiem Aceton v;ird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf 2.000 ml eines Eis-Uasser-Gemi sches ausgegossen. Man rUhrt: während 30 Minuten bei 20° , filtriert den kristallinen Niederschlag ab und wäscht mit 5000 ml Wasser. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt der 4-Methoxyphenacylphenyl-thicäther bei 87°.

Ein Gemisch von 155 g 4-Methoxyphenacyl-phenylthioäther und 465 g Folyphosphorsäure in 2800 ml Xylol wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf 110° abgekUhlt und die Überstehende Xylolphase abdekantiert; .die Pol yphosphorsäurephase vjird zweimal bei 110° mit je 1000 ml Xylol nachextrahiert. Die vereinigten Xylollösungen werden

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BAD ORIGINAL^{4 f}

is

auf das halbe Volumen eingedampft, dann auf Raumtemperatur abgekllhlt; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und unter Zusatz eines Aktivkohlepräparats (Norit) unikristallisiert. Das so erhaltene 2 (oder 3)-(4-Methoxy-phenyl)-benzo(b] thiophen schmilzt bei 191°.

Ein Gemisch von 43 g 2(oder 3)-(4-Methoxy-phenyl)-benzo [b ] thiophen und 160 g Pyridir.hydrochlorid wird 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 210° erhitzt, dann unter Rlihrcn in 600 ml 6-n. Salzsäure ausgegossen. Die v.vissrige Phase wird dreimal mit je 300 ml Essigsäureäthy!ester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander zweimal mit je 500 ml 2-n. Salzsäure und zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das 2 (oder3)-(4-Hydroxy-phenyl)-benzo[b]thiophen, F. 228°.

Beispiel 20

6,3 g 2 (oder 3) - (4- (2-Benzo[t> jthienyl)-phenoxy !-propionsäure äthylester werden in 272,5 ml Aothylalkohol gelöst und mit 80 ml 2n Natronlauge alkalisch eingestellt. Die Reaktionslösung wird vrährer.d 20 Stunden bei einer Temperatur von 40°

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gerllhrt. Hierauf wird der Aethylalkohol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase durch Zugabe von 2n Salzsäure auf pH = 0 eingestellt und zweimal mit je 350 ml Aethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und am Vakuum eingedampft. Die 2(oder 3) - |4-- (2-Benzo [b Jthienyl) -phenoxy !-propionsäure wird avis Acetonitril umkristallisiert und schmilzt bei. 220°.

Beispiel 21

In analoger Weise können bei geeigneter Wahl der Au.sgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy1-buttersäureäthyl-

ester,F. 66-63°.

2- [4- (2-Benzofuranyl)- phenoxy!buttersäure.F . 173-5° 2- [4— (2-Benzofuranyl)-phenoxy ]--dodecansäureäthylester, F. 53-54° und

2-[4-(2~Bcnzofuranyl)-phenoxy1-dodecansäure F. 135-7° 2«[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-nonansäure, F. 146-148° und dessen Aethylester vom F. 57-58,5°.

Beispiel 22

Den 2-[4-(2Benzofuranyl)-phenoxy]-heptansäure-(3-pyridy]methyl)-ester, F. 91-92°, kann man z.B. durch Behandeln des Natriumsalzas der 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxyJ-

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BAD

heptansäure mit 3-Pyridylmethylbromid-hydrochlcrid erhalten.

Beispiel 23

In analoger Weise können bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:

2-13-(2-Benzofuranyl)-phenoxy)-heptansäureäthylester, F. 37-38°,

2-[3-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-propionsäureäthyleoter. , Kp. 176-177° (bei 0,12 Torr)

2-[3-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-heptansäure, als Herai- hydrat, F. 147-149°,

2-[3-(2-Benzofuranyl)-phenoxy!-propionsäure, F. 144-146°,

2-Methyl-2-m-(benzofuranyl)-phenoxy-propionsäure, F. 129-130°.

Beispiel 24

Tabletten, enthaltend 0,1 g 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-heptancarbonsäure können wie folgt hergestellt werden:

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Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten);

2- (4- (2-Benzofuranyl) -phenoxy ] -heptancarbon-

sSure 50,00 g

Lactose 670,00 g

VJeizenstärke 205,00 g

Kolloidale Kieselsäure 50,00 g

Magnesiumstearai: 5,00 g

Talk 20,00 g

Wasser q.s.

Die 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-heptancarbousäure wird mit einem Teil der Weizenstarke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt, und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke vird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Viasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 nua Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten (mit Bruchkerbe) von 0,1 g verpresst.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   vjorin Ar flir gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen steht, X- Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R, fUr den Rest der Formel R_ ο

   i³ B

   - Ph - X₂ - C - C - R₅ (Ia)

   ^R4
   steht, worin Ph gegebenenfalls substituiertes Phenylen

   darstellt, X₂ für Sauerstoff oder Schwefel steht, R- und R. unabhängig voneinander V.'asserstoff oder Alkyl bedeuten, und R₁. gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino darstellt, und worin R₂ Wasserstoff, Kiederalkyl oder den Rest der Formel Ia bedeutet, wobei eine der Gruppen R, und R₂ die 2-Stellung und die andere die 3-Stellung einnimmt, und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   iH| -* -4 (id ·· ·

   1 χ ei

   ¹ 2

   709Hh η/0925 ORIGINAL INSPECTED

   worin 4 die Gruppe der Formel -Ph-X₂-H (Ua) bedeutet und R^a fur R₂ oder den Rest der Forme 1. Ha steht, wobei einer der Reste R* und Vl\ in der 2-Stellung und der andere in 3-Stellung ist, oder ein SaI₂ davon mit einer Verbindung der Formel

   R₃ 0
   X-C-C-R₅ (IH)

   worin X ein reaktionsfähig verestertes Hydroxy bedeutet, umsetzt, oder in einer Verbindung der Formel

   3
   Ar — Ci

   (VI)

   I Λ R^C- R¹

   worin R.' die Gruppe der Formel

   I³

   - Ph - X₀ - C - R (VIa)

   2 ο

   darstellt, v;orin R einen, in die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R,- (Ib) umwandelbaren Rest darstellt, und R- für R₂ oder die Gruppe der Formel VIa steht, wobei einer der Reste R^ und R~ die 2-Stellung und der andere die 3-Stellung einniiiimt, die Gruppe R_q in die Gruppe der Formel -C(=O)-Rc Ob) überfuhrt, oder aus einer Verbindung der Formel

   7O9BS ri/0925

   BAD ORIGINAL

   - 60 -

   3 272A043

   3 Ar — Cj d _nd

   IX₁-CJ worin R^ fUr den Rest der Formel

   R.;

   I!

   -Ph-X₂-C-C-R₅ (IXa)

   R χ

   steht, und R einen abspaltbaren Rest darstellt, und worin

   einer der Reste R, und R,. in 2- und der andere in 3-Stel lung steht, den Rest R abspaltet, oder eine Verbindung der Forrc?!

   Ar — H O=C \

   I I V -R₁; -R₀ (XI)

   worin einer der Reste R- und R« die Carbonylgruppe und der andere die Methylengruppe substituiert, ringschliesst, oder eine Verbindung der Formel

   Ar CH₉

   I ^Z (XV)

   I X₁-H O=C-R₁

   worin Χ« fllr Sauerstoff steht, ringschliesst, oder in einer Verbindung der Formel

   70985Π/0925

   - ₉ .

   Ar I o

   Ii) ~^R1^; -^R2 (XXI)

   1 X,-¹ 2

   worin Ar_Q gegebenenfalls substituiertes 3,4,5,6-Tetrahydro-1,2-phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, und.einer der Reste R₁ und R₂ die 2-Stellung und der andere die 3-Stellung einnimmt, Ar zum gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylen dehydriert, und, wenn erwUnscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz Überfuhrt und/oder ein Isoiaerengemisch in die Isomeren trennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon mit einem Keton der Formel R~-C(=O)-R, (VIII), worin R und R

   ^J 3 4

   fllr Niederalkyl stehen, und einem Trihalogenmethan in Gegenwart einer starken Base umsetzt, wobei in situ ein Ausgangsmaterial der Formel VI gebildet wird, worin R für Trihalogenmethyl steht.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen

   ^bildet· 709850/0925

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze, und/oder in Form von Isoir.erengemischon oder reinen Isomeren einsetzt.

   5. Das in den Beispielen 1-23 beschriebene Verfahren.

   6. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-4 erhältlichen Verbindungen.

   7. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-23 erhältlichen Verbindungen.

   Heterocyclisch substituierte Alkancarbonsüureverbindungen der Formel

   Ar—θα)

   Ar—C")

   ι HΙ -ν -κι X, CJ

   ¹ 2

   worin Ar.fUr gegebenenfalls substituiertes J,2-Phenylon steht, X₁ Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R, fUr den Rest der

   Formel R~ ο

   ■ |^J ü - Ph - X₂ - C - C - R₅ (Ia)

   ^R4
   steht, worin Ph gegebenenfalls substituiertes Phenylen darstellt, X₂ fUr Sauerstoff oder Schwefel steht, R, und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten., und R₁. gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder gegebenenfalls sub-

   709850/0925

   stituiertes Amino darstellt-, und worin R₂ Wasserstoff, Niederalkyl oder den Rest der Formel Ia bedeutet, wobei eine der

   Gruppen R^ und R₅, die 2-Stellung und die andere die 3-Stellung einnimmt.

   9. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 8, v.'orin Ar fUr gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen steht; X, Sauerstoff oder Schv;efel darstellt, und R. die Gruppe der Formel la bedeutet, worin Ph gegebenenfalls substituiertes Phenylen darstellt, X₉ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstof fatoraen darstellen, und R,- fllr Hydroxy oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Nie-· deralkoxy, Phenylniederalkoxy, Pyridylniederalkoxy, Amino oder Hydroxyami no steht, und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder den Rest der Formel Ia bedeutet, worin Ph , X-2» Ro» Ra und R, die obigen Bedevitungen haben.

   10. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 8, worin Ar gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten vorhanden sein können, X, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R, für die Gruppe der Formel Ia steht, worin Ph fllr 1,4-Phenylen steht, X~ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R„ Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, R, für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlen-

   709850/0925

   Stoffatomen steht, und Rc Hydroxy, Niederalkoxy oder Pyridylniederalkoxy darstellt, und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe der Formel Ia darstellt, worin Ph, X₂» ^v K. und Rp die obigen Bedeutungen haben ·

   11. Verbindungen der Formel I gemüss Anspruch 8, worin Ar gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Halogen mit Atomnummer bis 36 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, wobei ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten vorhanden sein können, X, Sauerstoff oder Schwefel ist, und R die Gruppe der Formel Ia bedeutet, worin Ph 1,4- oder 1,3-Pheny- len darstellt, X₂ für Sauerstoff steht, R₃ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff darstellt, R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R₁- Hydroxy, Nieder- alkoxy oder Pyridylniederalkoxy darstellt, und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl in 2-Stellung oder eine Gruppe der Formel Ia bedeutet, worin Ph, X₂, R₃, R, und Rr die obigen Bedeutungen haben.

   12. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ar fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Halogen mit Atomnummer bis 36 substituiertes 1,2-Phenylen steht, wobei Substituenten gleich oder verschieden sein können,

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   X, Sauerstoff oder Schwefel ist, R, die Gruppe der Formel Ia darstellt, worin Ph flir 1,4- oder 1,3-Phenylen steht, X₂ Sauerstoff ist, R~ geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatoraen bedeutet, und R₅ Hydroxy, Niederalkoxy oder Pyrldylncthoxy darstellt.

   13. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 8, worin Ar fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Halogen mit AtomnuiTimer bis zu 36 substituiertes 1,2-Phenylen ist, wobei ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten die 4- und/oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes einnehmen, X. Sauerstoff darstellt, und R die Gruppe der Formel Ia darstellt und in 2-Stellung steht, worin Ph 1,4-Phenylen ist, R-, geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist. R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu .4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Rr Hydroxy oder Niederalkoxy ist, und R2 Wasserstoff in der 3-Stellung darstellt.

   14. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 8, worin Ar ftlr gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Halogen mit Atomnuminer bis zu 36 substituiertes 1,2-Phenylen ist, wobei ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten die 4- und/oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes einnehmen, X. Sauerstoff darstellt, und R die Gruppe der Formel Ia darstellt und in 2-Stellung steht, worin Ph 1,3-Phenylen

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   272A0A3

   ist, R₃ geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zn 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₅ Hydroxy oder Niederal- koxy ist, und R2 V7asserstoff in der 3-Stellung darstellt.

   15. 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-heptansäureSthylestcr·

   16. 2- f4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy J-heptans:iure .

   17 . 2- [4- (2-Benzofuranyl) -phenoxy j-propions'iurcäthy lest.er

   18. 2-[4-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-propionsäure.

   19. 2,3-Bis-(4-(l-äthoxycarbonyl-äthoxy-phcnylj-5,6-dimethyl-benzofuran.

   20. 2_f3-Bis-l4-(l-carboxy-ä'r.hoxy)-phenyl}-5,6·- dimethyl-benzofuran.

   21. 2-[4-(2-Methyl-3-benzofuranyl)-phenoxy]-heptansäureäthy!ester.

   22. 2-[4-(2-Methyl-3-benzofuranyl)-phenoxy]-heptansäure.

   23. 2-Methyl-2-[4-(2-methyl-3-benzofuranyl)-phenoxy]-propionsäure.

   24. 2-Methyl-2 [4- (2-benzofuranyl) -phenoxy ] -propionsiiure

   25. 2-14-(5-Fluor-2-benzofuranyl)-phenoxyI-heptansfiureäthylester.

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   BAD ORIGINAL

   26. 2- {4- (5-Fluor-2»benzofuranyl-2) -phenoxy ]-heptansäure

   2 7. 2-[4-(5-Fluor-2-benzofuranyl)-phenoxy]-propionsäureä" thy lc st er .

   28. 2- [4- (5-FIuor--2-benzofuranyl) -phenoxy ]-propionsäure .

   29 . 2- [4- (5-Fluor-2-benzofuranyl) -phenoxy ] -essigsäureathylesizer .

   30. 2-[4-(5-Fluor-2-benzofurany1)-phenoxy!-essigsäure.

   31. 2- [4- (2-Ben:iofuranyl) -phenoxy l-essigsäureäthylester .

   32. 2« 14-(2-Bcnzofuranyl)-phenoxy]-essigsäure.

   33 . 2 (oder 3) - [4- (2-Benzo [b jthienyi.) -phenoxy J-propionsäureäthy lcstier .

   34. 2(oder 3)-^4-(2~benzo[b]thienyl)-phenoxy]-propionsäure

   35 . 2- [ 3- (2-Banzofuranyl) -phenoxy ] -heptansäureär.hylester .

   36 . 2·- [ 3- (2-Benzofuranyl) -phenoxy] -propionsäureäthylester

   37. 2-[3-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-hepransäure, als Heraihydrat.

   38. 2-[3-(2-Benzofuranyl)-phenoxy]-propionsäure.

   39. 2-Methyl-2-m-(benzofuranyl)-phenoxy-propionsäure.

   40. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 8-14, 16, 18, 20, 22-24, 26, 28, 30, 32, 34 und 37-39.

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   41. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 8-14, 16, 18, 20, 22-24, 26, 28, 30, 32, 34 und 37-39.

   42. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 8-34 und 41 beschriebenen Verbindungen

   43. Verwendung der in den Ansprüchen 8-39 und beschriebenen Verbindungen als pharmakologisch wirksame Stoffe.

   44. Die in der Beschreibung und in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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