DE2710880A1 - Pharmazeutische zubereitungen mit einer steroidverbindung und antimikrobiellen mitteln - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen mit einer steroidverbindung und antimikrobiellen mitteln

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DE2710880A1
DE2710880A1 DE19772710880 DE2710880A DE2710880A1 DE 2710880 A1 DE2710880 A1 DE 2710880A1 DE 19772710880 DE19772710880 DE 19772710880 DE 2710880 A DE2710880 A DE 2710880A DE 2710880 A1 DE2710880 A1 DE 2710880A1
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topical
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Donald Emory Ayer
Gordon Leonard Flynn
Carl Alvin Schlagel
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Upjohn Co
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Description

11. März 1977
BEIL, WOLFF & BEIL
RECHTSANWÄLTE
ADELONSTRASSE 58
FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 20 905 Pr/br
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A
Pharmazeutische Zubereitungen mit einer Steroidverbindung und antimikrobiellen Mitteln
Zusatz zum Patent (Patentanmeldung P 23 08 731.2-42
- unsere Nr. 18 533 -)
709839/0806
- r-
Die Verbindung oa^a
methylpregna-l,il-dien-3,20-dion (10) und deren 21-Ace tat sind aus der US-PS 3 557 158 bekanntjund als entzündungshemmend wirksam beschrieben.
Zahlreiche Steroidverbindungen haben bisher als lokale oder topische entzündungshemmende Mittel Verwendung gefunden. Diese Steroidverbindungen können an Menschen und Tiere in entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen wie Cremes, Lotionen, Salben, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Aerosolen, Pudern, Suppositorien und dgl. verabreicht werden, wobei sie in situ, beispielsweise an der Haut, den entzündlichen Vorgang eindämmen und daher zur Bekämpfung von auf Corticosteroide ansprechenden Dermatosen wie Psoriasis, Ekzemen, seborrhp^J.scher Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis eingesetzt werden und eine Erleichterung der Symptome bewirken.
Clindamycin ist bekannt und wurde für topische Verwendung mit
mit
entzündungshemmenden Steroiden beschrieben, jedoch nicht/dem erfindungsgemäß verwendeten entzündungshemmenden Steroid (vgl. US-PSS 3 509 257, 3 155 580 und 3 539 689).
Für die meisten bisher bekannten Corticosteroide, die als topisch wirksame Entzündungshemmer eingesetzt werden, ist eine etwas anormale Verminderung der Wirksamkeit bei offener oder Anwendung ohne Okklusivverband, verglichen mit einer Anwendung mit Okklusivverband, charakteristisch. Um die volle Wirkung der meisten, bisher bekannten entzündungshemmenden Corticosteroide auf die Haut zu erreichen, muß im allgemeinen die Unbequemlichkeit okklusiver Anwendung in Kauf genommen werden, trotz der Schwierigkeiten des Verbindens der betroffenen Bereiche und der Hemmung des Patienten gegenüber einer solchen Anwendungsart.
709839/0806
Das Patent (Patentanmeldung P 23 08 731.2-42) betrifft
das 6a,9a-Difluor-1Iß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-1, 4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, die sich zur topischen oder lokalen Anwendung zur Behandlung der Haut oder Schleimhaut eigne«.
Wie in vorstehendem Patent dargelegt wird, läßt sich die darin beanspruchte Verbindung (1) zur Verabreichung als lokales oder topisches entzündungshemmendes Mittel in beliebigen konventionellen pharmazeutischen Zubereitunsformen formulieren. Sie besitzt eine hohe Wirksamkeit, die eine relativ niedrige Konzentration bei der Applikation erlaubt. Die Verbindung ist hochwirksam innerhalb des gesamten Spektrums von Krankheiten, bei welchen lokale oder topische Corticosteroide bisher eingesetzt wurden. Von großer medizinischer und praktischer Bedeutung ist außerdem, daß die Verbindung in nichtokklusiver Form auf der Haut wirksamer ist als nahe verwandte, ebenfalls untersuchte Corticosteroide, wie z.B. Pluocinolonacetonid und Betamethasonvalerat.
Diese Verbindung und geeignete pharmazeutische Zubereitungen, die wirksame Mengen dieser Verbindung enthalten, können zur Bekämpfung und Linderung entzündlicher Prozesse beim Menschen und anderen Warmblütlern verwendet werden. Sie können daher in der Human- und Veterinärmedizin insbesondere dort eingesetzt werden, wo eine lokale oder topische entzündungshemmende Wirkung angezeigt ist. Zur Erleichterung rheumatischer, allergischer und dermatologischer Zustände und Krankheiten der Augen, die im allgemeinen auf entzündungshemmende Mittel ansprechen, können sie auch oral oder parenteral zur Erzielung
709839/0806
einer systemischen Wirkung verabreicht werden. Die dort beanspruchten Zubereitungen sind speziell brauchbar zur Verminderung der Symptome bei Gicht, Arthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Steoarthritis, psoriatischer Arthritis, akuter oberflächlicher Thrombophlebitis, schmerzhaften Schultersyndromen wie Peritendinitis, Capsulitis, Bursitis und akuter Schulter-Dermatitis, Neurodermatitis, anogentialem Pruritus, seborrho ischer Dermatitis und dgl.
Die Verbindung kann nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
709839/0806
-S-
ROUTE A
- OCOCH3 CH3
ς OH
0C0CH3 2710880
CH:
(2)
p-OCOCHa =0
COCH3
CH3
<OC0CH3
nach (5)
709839/0806 nach (8
von"
OCOCH3
(5)
Ot 1 (7) 2710880 ι J =0
von W I« OCOCH3 ,-OCOCH3
• ^^\ TVCH3
^OCOCH3
709839/0806
offenbarten Verfahren. Die Umwandlung der Verbindung (12) in das gewünschte Produkt (1) besteht aus einer 21-Acetylierung, die analog dieser Reaktion bei ähnlichen Steroidverbindungen durchgeführt werden kann, d.h. unter Verwendung von Acetanhydrid in Gegenwart einer Base. Das in der US-PS 3 557 158 beschriebene Verfahren ist anwendbar.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1), welches in verschiedener Hinsicht vorzuziehen ist, verläuft über das Zwischenprodukt (7) und kann schematisch wie folgt dargestellt werden;
OCOCH3
F=O
L---0H CH3
(16)
Isopropenylacetat
CH3COO
(15)
Isopropenylacetat
OCOCH3
Perchlorylfluorid
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Epimerisi-e rung
Perchlorylfluorid^
(3)
> r (7)
Das Ausgangsmaterial (13) kann durch konventionelle Veresterungsverfahren (das auf die entsprechende 21-Hydroxylverbindung angewandt wird), die aus der Herstellung analoger Steroid-21-benzoate bekannt sind, erhalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindung (13) unter Bildung der Verbindung (14) kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einer Base wie methanolischem Natrium- oder Kaliumcarbonat.
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Das Ausgangsmaterial des ReaktionsSchemas A, die Verbindung 6a-Fluor-17,21-dihydroxy-l6ß-methylpregna-il,9(ll)-dien-3,20-dion-21-acetat (2), ist aus der US-PS 3 557 158, Beispiel 15A, bekannt. Die Umwandlung dieser Verbindung in das Derivat (3) kann mit Acetylierungsraitteln wie Acetanhydrid oder Essigsäure in Gegenwart eines Acetylierungs-Promotors wie Trifluoressigsäureanhydrid und in Gegenwart einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Man kann auch das Ausgangsmaterial mit Acetanhydrid und einer Base wie Calciumcarbonat 3 bis 2k Stunden am Rückfluß kochen, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und auf übliche Weise aufgearbeitet wird.
Die Verbindung (3) wird dann in 1-Stellung dehydriert unter anschließender Fluorierung in 9-Stellung, oder man führt zunächst die 9-Pluorierung und dann die 1-Dehydrierung durch. Beide Alternativen sind in Route A aufgezeigt, und beide liefern als Endprodukt die erfindungsgemäße Verbindung. Die Wahl zwischen den beiden Alternativverfahren hängt von wirtschaftlichen Erwägungen ab, die durch vorhandene Anlagen, Reagentien und dgl. bestimmt werden. Die grundlegenden, zur Anwendung kommenden Reaktionen, d.h. die 1-Dehydrierung und 9-Fluorierung, sind in der Stereochemie gut bekannt und können gleichermaßen durchgeführt werden wie die analogen Reaktionen mit Verbindungen ohne die .erfindungswesentlichen 17,21-Diacetat· gruppen. Beispielsweise sind die aus der US-PS 3 557 158 bekannten Methoden anwendbar.
Das Ausgangsmaterial von Route B, d.h. die Verbindung 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,1l-dien-3,20-dion (10), ist ebenfalls aus der US-PS 3 557 158 bekannt. Die Umwandlungen in die Verbindungen (11) und (12) erfolgen nach den in der US-PS 3 1^7 259 und in der FR-PS 1 332 764
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8080/68860/,
(τ)
eH3 εΗ3030 -
0*4
HO'
0880U2
- OI -
- Ill -
Die Umwandlung von (14) oder (16) nach (15) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure erfolgen.
Die Umwandlung von (15) nach (17) kann in Lösungsmitteln wie wäßrigem Dimethylformamid, wäßrigem Aceton, wäßrigem Dioxan oder dgl. durchgeführt werden. Die Umwandlung von (I1O in das 21-Acetat (16) kann nach bekannten 21-Acetylierungsverfahren erfolgen, und die Verbindung (16) kann ebenso wie die Verbindung (14) mit Isopropenylacetat zur Verbindung (15) umgesetzt werden. Auch kann man die Verbindung (16) direkt als Ausgangsmaterial einsetzen, und diese Verfahrensvarianten werden als Alternativen zur direkten Verwendung von (14) zur Herstellung von (17) betrachtet.
Die Umwandlung von (17) nach (3) erfolgt unter Anwendung bekannter Epimerisierungsbedingungen zur Umwandlung von 6ß-Fluorsteroiden in die entsprechenden 6a-Fluorsteroide, z.B. unter Verwendung von Chlorwasserstoff oder dem Dimethylformamid-Chlorwasserstoff-Komplex in einem inerten Medium wie Chloroform oder einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform. Das wie oben beschrieben hergestellte Ausgangsmaterial (17) besteht aus einem Gemisch der 6a- und 6ß-Epimeren, in dem letztere überwiegen.
Es wurde nun gefunden, daß 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3 >20-dion-17 ,21-diacetat enthaltende pharmazeutische Zubereitungen noch verbessert werden können, wenn man ihnen antimikrobiell Mittel zusetzt.
Die erfindungsgemäßen antimiwcobiell wirkenden Mittel eignen sich in entsprechenden pharmazeutischen Dosierungsformen zur Behandlung verschiedener Arten von infektiösen Dermatosen. Sie eignen sich zur Behandlung von durch Entzündung begleiteten
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bakteriellen und mykotischen Infektionen und zur Behandlung von gemischten Infektionen, die sowohl durch Bakterien als' auch durch Fungi hervorgerufen wurden. Klinisch ist es oft unpraktisch oder unmöglich;zu bestimmen, ob eine topische Läsion durch bakterielle oder mykotische Mikroorganismen infiziert worden ist. Es ist außerdem möglich, daß eine primäre bakterielle Infektion anschließend eine sekundäre mykotische Infektion werden kann und umgekehrt. Die Kombination eines antibakteriellen und eines antimykotischen Mittels mit dem entzündungshemmenden Steroid ist deshalb zur Behandlung derartiger Infektionen sehr wertvoll.
Das Steroid (1) kann mit einem pharmazeutischen Träger formuliert werden, der zur Applikation auf die betroffenen Teile der Haut, Augen, Ohren oder Schleimhäute geeignet ist, um entzündete Bereiche zu behandeln. Die die antimikrobiellen Mittel enthaltenden Zubereitungen finden Anwendung in der lokalen Behandlung von infektiösen Dermatosen. Beispielsweise gehören zu den antibakteriellen Eigenschaften von Clindamycin antibakterielle Wirkung gegen Staphylokokken-, Streptokokken- und Cornybakterien (c.acnes)-Infektionen. Zu der antimykotischeη Wirksamkeit von Chloroxin (Dichloroxin) gehört beispielsweise antimykotische Wirkung gegen Candida albicans, Dermatophyten wie Tinea capitis und Tinea pedis, und außerdem besitzt Chloroxin antibakterielle Wirksamkeit. Somit eignet sich die Kombination aus den entzündungshemmenden Steroid, Clindamycin und Chloroxin zur Behandlung von infektiöser atopischer, ekzemartiger, stasischer, nummularer, Kontakt- oder seborrhoischer Dermatitis, Neurodermatitis und Dermatitis veneata; infantilen Ekzemen, Lichen simplex chronicus; Pruritus ani und Pruritus vulvae. Die Zubereitungen aus Steroid und antimikrobiellen Mitteln eignen sich außerdem bei tierischer Mastitis, einer Erkrankung der Milchdrüsen, die besonders bei Milch produzierenden Tieren wie Kühen auftritt.
709839/0306
Unter der Bezeichnung "lokal" oder "topisch" wird in vorliegender Beschreibung die äußerliche Verwendung des Wirkstoffs in einem geeigneten Träger an der Entzündungsstelle verstanden. Zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen gehören daher diejenigen pharmazeutischen Formen, mit welchen der Wirkstoff extern zum direkten Kontakt mit der zu behandelnden Fläche appliziert wird. Zu diesem Zweck geeignete pharmazeutische Formen sindjsalben, Cremes, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pasten, Gele, Sprays und Aerosole (z.B. zur Verwendung in den Ohren oder der Nase oder auf der Haut), Tropfen (z.B. zur Verwendung in den Augen oder Ohren), Suppositorien (z.B. zur rektalen oder vaginalen Verwendung), Pulver (z.B. zur Verwendung auf der Haut oder zum Inhalieren durch Mund oder Nase) und dgl.
Cremes sind öl-in-Wasser- (o/w) oder Wasser-in-öl (w/o)-Emulsionen. Zu den in den Emulsionen verwendbaren pharmazeutisch verträglichen Substanzen gehören beispielsweise Wasser, nichtwäßrige Flüssigkeiten, halbfeste und Emulgiermittel. Salben sind ölige Präparate, worin zu den pharmazeutisch verträglichen Substanzen Salbenbasen, die keine Emulsionen bilden, gehören. Pasten sind gewöhnlich steifer, weniger fettig und absorptiver als Salben aufgrund eines höheren Anteils an pharmazeutisch verträglichen Puderbestandteilen. Lotionen sind wäßrige Suspensionen oder Emulsionen oder Dispersionen, die pharmazeutisch verträgliche Suspendier- und Emulgiermittel verwenden. Puder (Stäubepuder) sind sehr feinteilig und verwenden pharmazeutisch verträgliche Trägerpuder. Gele werden durch ein saures Carboxypolymer und ein Neutralisationsmittel gebildet. Lösungen verwenden pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel. Aerosole liefern sehr fein zerteilte flüssige oder feste Teilchen, nachdem sie mit einem pharmazeutisch verträglichen Treibmittel aus einem geeigneten Behälter versprüht worden sind.
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Beispiele für nichtwäßrige Flüssigkeiten sind Mineralöl (leicht und schwer) und Olivenöl. In Cremes verwendete Kalbfeststoffe sind beispielsweise Spermaceti, Cetylalkohol, Stearinsäure, Glycerylmonostearat und Polyäthylenglykol 4000. Emulgiermittel sind beispielsweise Akaziengummi, Bentonit, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und Calciumoleat. Emulsionsbasen sind beispielsweise Cold cream, hydrophile Salben und Rosenwassersalben. Nichtemulgierende Salbenbasen sind beispielsweise weiße Salbe, gelbe Salbe, Petrolat, weißes Petrolat, wasserfreies Lanolin und hydrophiles Petrolat. In Pasten verwendete pharmazeutisch verträgliche Puder sind beispielsweise Stärke, Zinkoxid, Calciumcarbonat und Talk. Pharmazeutisch verträgliche Suspendiermittel für Lotionen sind beispielsweise Carboxymethylcellulose, Akaziengummi, Bentonit und Traganth. Pulver, die als pharmazeutisch verträgliche Trägerpulver dienen, sind beispielsweise ausgefallenes Calciumcarbonat, präparierter Kalk, Magnesiumstearat, Talk, Zinkoxid und Zinkstearat. Pharmazeutisch verträgliche saure Carboxypolymere für Gele sind beispielsweise Carbonpol 91O,und zu den Neutralisationsmitteln gehört beispielsweise Diisopropylarain.
Zu den Lösungsmitteln gehören beispielsweise Isopropylalkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, verschiedene Äther und gewisse Ester. Zu den Treibmitteln gehören beispielsweise verflüssigte Gase wie Trichlorfluormethan (Treibmittel II), Dichlordifluormethan (Treibmittel 12), Chlorpentafluoräthan (Treibmittel 115), Propan, η-Butan und Gase wie Stickstoff und Kohlendioxid.
Obgleich die topischen Formulierungen zur Anwendung auf die Haut ohne Verband eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung ausüben, können Präparate mit dem erfindungsgemäßen Steroid auch mit Erfolg zusammen mit konventionellen Verbänden verwendet werden.
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Die Konzentration des wirksamen Steroids in den topischen Formulierungen kann zwischen 0,001 und 5,0 Gew.-? der Zubereitung sein, im allgemeinen liegt die bevorzugte Konzentration im Bereich von 0,01 bis 0,1 Gew.-?.
Die Konzentration der therapeutisch wirksamen Mittel innerhalb der topischen pharmazeutischen Zubereitungen muß gleichmäßig sein. Das Schütteln von Lotionen vor deren Verwendung kann erforderlich sein, um eine gleichmäßige Konzentration herzustellen.
Die tatsächliche Konzentration der therapeutisch wirksamen Mittel wird so eingestellt, daß eine wirksame Menge zur Erzeugung der gewünschten pharmakologischen Wirksamkeit abgegeben wird, wenn eine spezifische Menge des topischen pharmazeutischen Präparates lokal aufgebracht wird. Die exakte Dosis hängt vom Zustand des Patienten oder des Tieres ab und kann durch den Fachmann leicht bestimmt werden.
Die topischen pharmazeutischen Präparate werden in Gläser, Flaschen, Tuben, Aerosoldosen oder Schachteln verpackt, so wie es am zweckmäßigsten für das jeweilige topische Präparat und am bequemsten für die Verwendung des Patienten ist.
Zu den antimikrobiellen (antibakteriellen oder antimykotischen) Mitteln, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen zusammen mit dem Steroid verwendet werden können, gehören Lincomycin, Clindamycin, Chlortetracyclin, Tetracyclin, Griseofulvin, Erythromycin, Neomycin, Polymyxin, Circulin, Gramicidin, Bacitracin, Nystatin, Candicidin, Nitrofurazon, Chlortjuinaldol, Iodchlorhydroxy<juin, Diiodhydroxyquin, Chloroxin, HaIo^uinol, Haloprogin, Hexachlorophen, Tolnaftat und ähnliche. Ferner können andere Wirkstoffe enthalten sein wie Keratolytica wie Resorcin, Schwefel, Salicylsäure, Retinsäure und dgl., juckreizlindernde Mittel
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wie Menthol, Harnstoff und ähnliche, Antihistaminica wie Chlorcyclisin, Tripelennamin, Methapyrilen, Diphenhydramin und dgl. und Lokalanästhetica wie Lidocain, Benzocain und dgl.. Die vorstehenden pharmazeutischen Wirkstoffe werden entweder in ihrer freien Form oder als pharmazeutisch verträgliches Salz einschließlich innere Salze, Ester, Estersalze usw. eingearbeitet. Beispiele für die vorstehenden Pharmazeutica in Salzform sind Neomycinsulfat, Polymyxin B-sulfat, Clindamycinhydrochlorid. Clindamycinphosphat ist ein Ester, der als inneres Salz vorliegt. Clindamycinpalmathydrochlorid ist ein Estersalz.
Zur Anwendung gelangen diese Formulierungen, die antimkrobielle Mittel, keratolytische Mittel und Antihistaminica enthalten, in der topisch wirksamen Menge, die vom Fachmann in der Herstellung von Cremes und Salben mit bakterizider und antimykotischer Wirkung leicht bestimmt werden kann. Die Menge entspricht im allgemeinen der zur Erzielung einer mittelwirksamen topischen Behandlung erforderlichen Menge.
Weitere Mengenbereiche werden nachstehend aufgeführt. Die nachstehenden Bestandteile und ihre Mengen pro Gramm der topischen Formulierung können in sämtlichen topischen Formulierungen, die in den Zubereitungsbeispielen erwähnt werden, eingesetzt werden.
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Bestandteil Topische Konzentration
Einheiten i.d. Menge/g der Einheiten 0,1 - Einheiten 0,5 - 5,0 mg mg
topischen Einheiten 10 - 1 - mg
mulierung For- topischen Formu Einheiten 1 - 5 - mg
Neomycinsulfat lierung 10 - 5 - mg
Polymyxin-B-sulfat 5000-10000 0,5 - 10 - 5 - 0,5 mg
Bacitracin 3OOO-5OOOO 10 - 30 mg
Nystatin 100 000 10 - 50 mg
Gramicidin 1 - 30 mg
Lincomycin 10 - 30 mg
Clindamycin 10 - 30 mg
Chlortetracyelin 10 - 30 mg
Tetracyclin 10 - 3 mg
Erythromycin 5 - 30 mg
Griseofulvin 5 - 30 mg
Nitrofurazon 5 - 30 mg
Chlorquinaldol 5 - 30 mg
Iodchlorhydroxyquin 10 - 10 mg
Halquinol 10 - 10 mg
Hexachlorophen 0,1 - 10 mg
Diiodhydroxyquin 10 - 30 mg
Haloprogin 50 mg
Tolnaftat 30 mg
Resorcin 1,0 mg
Schwefel 50 mg
Salicylsäure
Menthol 10 mg
Harnstoff 25
Circulin 5000-10000 20
Retinsäure 20
Candicin 20
Chlorcyclizin
Tripelennamin
Methapyrilen
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Nachstehend werden bevorzugte allgemeine Zubereitungen aufgeführt, wobei die prozentuale Menge sich auf das Steroid (I) bezieht.
(a) O,2iige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (hochwirksam) mit einer topisch wirksamen Menge Clindamycin,
(b) O,O25?ige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (mittlere Wirksamkeit) mit einer topisch wirksamen Menge Clindamycin,
(c) OjOOliige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (Erhaltungsdosis) mit einer topisch wirksamen Menge Clindamycin,
(d) O,2iige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (hochwirksam) mit einer topisch wirksamen Menge einer Kombination aus einem oder mehreren antibakteriellen Mitteln und einem oder mehreren antimykotischen Mitteln,
(e) O,O25*ige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (hochwirksam) mit einer topisch wirksamen Menge einer Kombination aus einem oder mehreren antibakteriellen Mitteln und einem oder mehreren antimykotischen Mitteln,
(f) OjOOlJige (Gew./Gew.) Creme oder Salbe (hochwirksam) mit einer topisch wirksamen Menge einer Kombination aus einem oder mehreren antibakteriellen Mitteln und einem oder mehreren antimykotischen Mitteln.
Das antibakterielle Mittel ist vorzugsweise Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester· Vorzugsweise liegt Clindamycin als Clindamycinhydrochlorid in einer therapeutisch wirksamen Menge von etwa 0,1 bis 5,0 Z, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 % und besonders bevorzugt 1,0 % vor.
Das antimykotische Mittel ist vorzugsweise, wenn es vorliegt, Chloroxin in einer therapeutisch wirksamen Menge von etwa
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1,0 bis 3,0 it, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 % und besonders bevorzugt nicht mehr als 1,5 %·
Spezifische Formulierungen lassen sich leicht anhand der nachstehenden Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen bestimmten.
Im allgemeinen sollten die topischen Applikationen der vorstehenden Formulierungen 2 bis k χ täglich angewandt werden. Die schwächere Formulierung läßt sich 1 bis 3 oder k χ täglich zur Erhaltung anwenden.
Nachstehende Beispiele dienen der Erläuterung der erfindungsgemäßen Zubereitungen.
Beispiel 1
Mit Wasser abwaschbare Creme
Folgende Bestandteile wurden formuliert:
Bestandteile % Gew./Gew.
l6ß-methylpregna-l,^-dien-3,20-dion-
17,21-diacetat (1) 0,05
Stearinsäure 10,0
Sorbxtanmonostearat 5,0
Sorbitanmonooleat 1,0
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 2,6
Zitronensäure 0,01
Sorbinsäure 0,2
Propylenglykol 15,0
Ne omy c ins u1fat 0,5
Halquinol 3>0
Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 100 Gewichtsteile
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Ein Gemisch aus Stearinsäure, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat und Polyoxyethylensorbitanmonostearat wurde auf 60 bis 65°C erhitzt und unter Rühren einer Lösung zugesetzt, die Zitronensäure und Sorbinsäure, gelöst in dem Wasser, bei 60 bis 65°C enthielt. Das Gemisch wurde bei 60 bis 650C gerührt und eine Lösung des Steroids (1) in Propylenglykol nach Kühlen auf 500C zugesetzt.
Die Steroidmenge kann auf 0,2 % Gew./Gew. erhöht werden, um eine höherwirksame Creme zu erzielen,oder sie kann auf 0,01 oder 0,001 % Gew./Gew. verringert werden, um eine geringerwirksame Erhaltungscreme zu erzielen.
Beispiel 2
Man verwendete die gleichen Bestandteile wie im BeispieI1J ersetzte jedoch das Neomycinsulfat und das Halquinol durch 100 000 Einheiten Nystatinsulfat und 10 mg Tolnaftat und erhielt eine mit Wasser abwaschbare Creme.
Beispiel 3 Topische Creme
Teil I
6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxyl6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0,05 g
Clindamycin-hydrochlorid 1,00 g Chloroxin 1,00 g Propylenglykol 15,00 g
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Teil II
Stearinsäure 9,16 g
Sorbitanmonostearat 4,76 g
Sorbitanmonooleat 0,92 g
Polysorbat 60 2,56 g
Teil III
Natrium EDTA 0,10 g
gereinigtes Wasser USP q.s.a.d. 100,00 g
In getrennten Behältern wurden Teil I auf 55°C, Teil II auf 65°C und Teil III auf 650C erhitzt und jeder Teil gut vermischt. Teil III wurde unter Rühren mit Teil II versetzt und gut vermischt,und anschließend wurde Teil I zugesetzt. Es wurde auf 50 C gekühlt und homogenisiert.
Beispiel 4 Topische Creme
Man verfuhr nach Beispiel 3, ließ jedoch das Chloroxin weg, wobei man eine topische Creme erhielt, die das entzündungshemmende Steroid und das antibakterielle Mittel Clindamycin enthielt.
Beispiel 5 Topische Salbe
jgj^yy methylpregna-l,i»-dien-3,20-dion-17,21-
diacetat 0,05 g
Clindamycin 1,00 g
Chloroxin 1,00 g
Propylenglykol 7,00 g
Glycerylmonostearat mit Emulgator 5>00 g
Weißes Petrolat q.s.a.d. 100,00 g
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Das Propylenglykol wurde auf 55°C erhitzt. 6a,9a-Difluor-llß,17a·, 21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat, Clindamycin und Chloroxin wurden zugesetzt und gut vermischt. Danach wurden die restlichen Bestandteile zugesetzt und bis zum Schmelzen vermischt. Danach wurde die Wärmequelle entfernt und
O und
langsam gemischt bis das Gemisch auf 45 C abgekühlt war/ctann homogenisiert.
Beispiel 6
Topische Salbe
Man verfuhr nach Beispiel 5, ließ jedoch das Chloroxin weg und erhielt eine topischeo Salbe, die das entzündungshemmende Steroid und das antibakterielle Mittel Clindamycin enthielt.
Für: The Upjohn Company
Kalamazop, M^ch., V.St.A,
Ί /Ä
Dr.H.J;Wolff Rechtsanwalt
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Claims (13)

  1. Patentansprüche:
    (Ϊ) Pharmazeutische Zubereitung zur topischen oder lokalen Anwendung zur Behandlung der Haut oder Schleimhaut, enthaltend etwa 0,001 Gew.-J bis etwa 1,0 Gew.-Jf 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,i4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
    und einen pharmazeutischen Träger gemäß Patent
    (Patentanmeldung P 23 08 731.2-42), dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine topisch wirksame Menge eines antibakteriellen Mittels und eine topisch wirksame Menge eines Antimykoticums enthält.
  2. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Antimykoticum Chloroxin ist.
  3. 3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß das antibakterielle Mittel Neomycinsulfat und das Antimykoticum Chloroxin ist.
  4. 4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Mittel Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester und das Antimykoticum Chloroxin ist.
  5. 5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,1ldien-3,20-dion-17,21-diacetat in einer Menge von 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-X, das Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-Z und das Chloroxin in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Gew.-* vorliegen.
  6. 6. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,1i-
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    dien-3,20-dion-17,21-diacetat in einer Menge von 0,05 Gew.-Ϊ, das Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester in einer Menge von 1 Gew.-i? und das Chloroxin in einer Menge von 1,5 Gew.-$ vorliegen.
  7. 7· Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Creme ist.
  8. 8. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Salbe ist.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung zur topischen oder lokalen Anwendung zur Behandlung der Haut oder Schleimhaut, enthaltend 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,1tdien-3,20-dion-17,21-diacetat und einen pharmazeutischen Träger gemäß Patent (Patentanmeldung
    P 23 08 731.2-42), dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine antibakteriell wirksame Menge Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester enthält.
  10. 10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie das 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,1ldien-3,20-dion-17,21-diacetat in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-2 und das Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-* enthält.
  11. 11. Zubereitung nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, daß sie das 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methylpregna-l,1»- dien-3,20-dion-17,21-diacetat in einer Menge von 0,05 Gew.-Ji und das Clindamycin oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester in einer Menge von 1 Gew.-Z enthält.
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  12. 12. Zubereitiing nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Creme ist.
  13. 13. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Salbe ist.
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