DE2659507A1 - Cyclische 2-methyl-2,4-dialkoxy- 3-buten-1-al-acetale, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Description

BASF Aktiengesellschaft

Unser Zeichen: O, Z₅ Z* 'y^~ Rr/mh

6700 Ludwigs hafen, -Cl?. 19: ^

Cyclische 2->Methyl-2,4-dialkoxy-3--buten-l-al-acetalu, deren Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue 6-Ring-Acetale von 2~Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al, die als Zwischenprodukte für Carotinoidsynthesen von großer Bedeutung sind, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehy d- 1-mono acet alen.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

-CH = CH-O-R⁸
R^ -C O^ CH, (I),

in der

1 f\ -

R bis R für H, -CH, oder -C₂Hj., vorzugsweise H ode¹" -CH_x stehen; wobei vorzugsweise nur 1 bis 4 der Reste R bis R für-CH und die restlichen für H stehen:

7 8

R und R gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit

7 1 bis 10 C-Atomen bedeuten. R steht vorzugsweise für

-CH, oder -C₀H₁-, insbesondere für -CH,. während R 3 ^ 5 3

bevorzugt k oder 5 C-Atome enthält.

Die neuen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale sind von großer Bedeutung für die Herstellung von den physiologisch unbedenklichen Lebensmittelfarbstoffen auf Carotinoidbasis. Ihre Bedeutung liegt darin, daß sie einerseits auf einfache und technisch leicht zu realisierende Weise aus einem großtechnisch verfügbaren Zwischenprodukt einer technischen Vitamin-A-Synthese,

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dem 2-Hydroxy-2-methyl-3-butin-l-al-dimethylacetal hergestellt werden können und andererseits in einer technisch leicht realisierbaren V/eise in das entsprechende begehrte 2-Methyl-fumardialdehyd-monoacetal überführt werden können. Die bisher nur gemäß der DT-OS 22 64 607 in einer mehrstufigen Synthese aus dem weniger gut zugänglichen und daher teureren ^-Alkoxy-3-methylcrotonaldehyd herstellbaren 2-Methylfurmardialdehyd-1-monoacetale ihrerseits haben große Bedeutung, da es mit ihrer Hilfe möglich ist, successive Wittig-Reaktionen zu zahllosen Verbindungen mit biologischer und pharmakologiseher Bedeutung durchzuführen. Beispielsweise kann das gut zugängliche und technisch verfügbare Retinyltriphenylphosphoniumchlorid durch Wittig-Olefinierung mit 2-Methyl-fumardialdehyd-l-acetalen und anschließende Hydrolyse auf elegante Weise in das ß-Apo-C^-Carotinal überführt werden. Demgegenüber ist die Herstellung von ß-Apo-C^-Carotinal aus etwa vergleichbaren Bausteinen nach bekannten Verfahren wesentlich aufwendiger, So kann man es z.B. durch Verknüpfung eines ß-C^g-Aldehyds mit einem C^-Acetal nach folgendem Schema herstellen:

CH(OR)

Kond- mit Li]

oder Grignard-Reaktion

CH(OR)_

(zur Wasserabspaltung

Säurebehandlung und Hydrolyse der Acetal·

funktion)

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ο.Ζ» 32 35B

Partialhydrierung Isomerisierung

ß-Apo-C₂ .-carotinal

(vgl. Helvetica Chim, Acta _42_ (1959), Seite 849, letzter Absatz einschließlich Formelschema Seite 848, Mitte). Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich ist, werden für diese Synthese neben der auch in unserem Verfahren notwendigen C-C-Verknüpfung und der Hydrolyse der Acetalgruppierungen noch weitere Syntheseschritte, wie die Partialhydrierung und die Isomerisierung notwendig.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der cyclischen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-alacetale der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden 2-Methyl-2-alkoxy-3-butin-l-al-acetale der Formel II

3 "Ν

-O_n- 0-R¹ CH-C C

= CH

(ID,

in der

Λ C rr

R bis R und R die oben angegebene Bedeutung haben mit einer

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-Jr- ο.ζ. 32

Mischung aus dem entsprechenden Alkohol R -OH und einem Alkalialkoholat von R -OH auf Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C erhitzt .

Die als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren benötigten 2-Methyl-2-alkoxy-3-butin-l-al-acetale können auf einfache Weise durch Alkylieren und anschließendes säurekatalysiertes Umacetalisieren mit einem 1,3-Glykol aus dem 2-Methyl-2-hydroxy-3-butin-l-al-dimethylacetal hergestellt werden, welches seinerseits ein großtechnisch verfügbares Zwischenprodukt einer technischen Vitamin-Α-Synthese ist»

Als Alkohole der Formel R -OH kommen im allgemeinen Alkylalkohole mit 1 bis 10, vorzugsweise 4 oder 5 C-Atomen in Betracht; als Alkalialkoholate die Alkoholate von Na, K oder Li,

Die Alkohole verwendet man im allgemeinen in Mengen von 1 bis 10, vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Ausgangsverbindung; das Alkalialkoholat im allgemeinen in Mengen von 0,01 bis 2, vorzugsweise 0,5 bis 1 Mol pro Mol der Acetylenverbindung.

Die Umsetzung beginnt erst bei Temperaturen oberhalb von 100°C. Man erhitzt daher das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf Temperaturen von etwa 100 bis 200⁰C, Bei Verwendung der C.- bis C^-Alkohole ist dabei die Anwendung eines geschlossenen Reaktionsgefäßes notwendig. Mit besonderem Vorteil verwendet man daher n- oder iso-Butanol, das auch unter Normalbedingungen bei Temperaturen oberhalb 100 C siedet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf übliche Weise destillativ erfolgen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der neuen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale der Formel I zur Herstellung von 2-Methyl-fumard'ⁱ'aldehyd-l-mono-acetalen durch Hydrolyse in einem wäßrig-organischen Zweiphasensystem bei einem pH-Wert zwischen 4,5 und 6,8, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,0 und bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise zwischen 35 und 45°C.

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-^- ο.ζ. 52 353

Sollen die erfindungsgemäßen Acetale der allgemeinen Formel I zur Herstellung der entsprechenden 2-Methyl-fumardialdehyd-lmonoacetale verwendet werden, so ist es möglich und darüber hinaus besonders vorteilhaft, die bei der Umsetzung der Butinalacetale der Formel Il mit Alkohlen und Alkoholaten anfallende Reaktionslösung ohne vorherige Aufarbeitung direkt weiterzuverwenden. Bei Verwendung von C₁- bis C,-Alkoholen als Alkohol der Formel R -OH ist es hierbei jedoch erforderlich den überschüssigen Alkohol vor der Weiterverarbeitung ab zudestillieren, da sonst die zur erfindungsgemäßen Hydrolyse notwendige Bildung eines wäßrig-organischen Zweiphasensystems verhindert wird.

Die Verseifung der neuen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-alacetale der Formel I zu den entsprechenden 2-Methyl-fumardialdehyd-1-monoacetalen gelingt nur dann, wenn man sehr spezifische Bedingungen einhält. Arbeitet man nicht in einem Zweiphasensystem, sondern in homogener Lösung oder aber arbeitet man in einem Medium mit einem pH-Wert <4,5, oder aber arbeitet man bei Temperaturen oberhalb 100 C, so erhält man im wesentlichen Polymere und untrennbare Produktgemische, die sich von den sehr empfindlichen Fumardialdehyden ableiten. Auch wenn man anstelle der erfindungsgemäßen 6-Ring-Acetale der Formel I die entsprechenden Acetale mit einwertigen Alkohlen oder mit 1,2-Diolen einsetzt, erhält man nicht die gewünschten Methyl-fumardialdehydacetale, sondern im wesentlichen nur untrennbare Produktgemische.

Zur Herstellung eines wäßrig organischen Zweiphasensystems versetzt man die 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale oder eine Lösung derselben in einem mit Wasser nicht oder nur schlecht mischbaren Lösungsmittel in'Abwesenheit von löslichkeitsvermittelnden polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, C₁- bis C^-Alkoholen, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, mit einer wäßrigen sauren Lösung vom gewünschten pH-Wert. Das Verhältnis von wäßriger zu organischer Phase liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 : 10 und 1 : 1 Volumenteilen,

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O. Z. 32 35ο

Der pH-Wert der wäßrigen sauren Lösung soll zwischen 4,5 und 6,8, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,5 liegen. Man erhält eine solche wäßrig saure Lösung durch Lösen einer Säure in Wasser unter pH-Kontrolle (z.B. mittels eines der käuflichen pH-Indikatorpapiere) oder durch Ansäuern der wäßrigen Phase, nachdem die Acetale der Formel I oder deren Lösungen in mit Wasser schlecht mischbaren Lösungsmitteln mit Wasser versetzt worden sind.

Die Art der zu verwendenden Säure ist ohne Belang, Es können anorganische Säuren, organische Säuren oder Salze starker Säuren mit schwach-basischen Substanzen verwendet werden. Genannt seien beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Titansäure, hypophosphorige Säure und Metaborsäure; als organische Säuren: aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, MonoChloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Acrylsäure, Oxalsäure, Weinsäure und Maleinsäure; alicyclische Carbonsäuren, wie Hexahydrobenzoesäure und Naphthensäure; aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, o-, m- und p-Toluylsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Trimellitsäure, oo- und ß-Naphthoesäure, Anissäure, ChIorbenζoesäure, Nitrobenzoesäure, Cyanbenzoesäure und Brombenzoesäure; aliphatische, alicyclische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Phosphin- oder Phosphonsäure, wie Methylphosphinsäure, Äthylphosphinsäure, Phenylphosphinsäure, Methylphosphonsäure, Äthylphosphonsäure und Benzylphosphonsäure; als Salze einer starken Säure mit einer schwach basischen Substanz Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Zinkchlorid, Ammonium-p-toluolsulfonat und Triäthylammonium-p-toluolsulfonat.

Mit besonderem Vorteil verwendet man eine etwa 10 bis 37 %±ge wäßrige NH^-C1-Lösung.

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- sr- ο.ζ. 32 35?

a ■

Die er findungs gemäßen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale haben eine große Bedeutung für die Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-1-monoacetalen und damit für zahlreiche Carotinoidsynthesen, wie die Synthese von ß-Apo-C^-Carotinal,

Beispiel 1

(JcH-C-CH=CH-O-C₄H₉ ^CH

^NaOC4^H9 ^CH3

36,8 g (0,2 Mol) 2-Methyl-2-methoxy-3-butin-l-al-butylen-1,3-acetal werden in 74 g n-Butanol gelöst, zu der Lösung 19,4 g (0,2 Mol) Natrium-n-butanolat addiert und das Reaktionsgemisch anschließend 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktions gemisches wird gaschromatographisch festgestellt, daß sich 94 % der AusgangsVerbindung in trans-2-Methyl-2-methoxy-4-n-butyloxy-3-buten-l-al-butylen-l,3-acetal umgesetzt haben»

Die isolierte Verbindung hat einen Siedepunkt von 85°C bei einem Druck von 0,01 mm Hg,

b) Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-(butylen-l,3)-acetal.

Die nach a) erhaltene Reaktionslösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit einer 20 %igen Essigsäurelösung auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Das so erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter intensivem Rühren auf 55°C erwärmt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter NaHCO,-Lösung gewaschen. Das so erhaltene Gemisch · aus Butanol und dem erhaltenen 2-Methyl-fumardialdehyd-l-(butylen-1,3)-acetal kann direkt in einer Wittig-Reaktion umgesetzt werden.

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- sr- ο.ζ. 32 358

Bei der Destillation erhält man 29,8 g 2-Methyl-fumardialdehyd-l-(butylen-l,3)-acetal. Das entspricht einer Ausbeute von 87,6 %_t bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-2-methoxy-3-b utin-1-al-b utylen-1,3-acetal,

Beispiel 2

a) Eine Mischung aus 39,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-2-methoxy-3-butin-l-al-(2',2'-dimethyl-propylen-1,3)-acetal (neopentylglykolacetal), 44,5 g n-Butylalkohol und 17,2 g Natriumbutanolat wird für 7 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Anschließend wird die Lösung abgekühlt und mit 12 g Eisessig neutralisiert. Eine gaschromatographische Analyse ergibt eine Ausbeute an 2-Methyl-2-methoxy-4-n-butyloxy-3-buten-l-al-neopentylacetal von 94 % der Theorie bei einem Umsatz von 99 %. Der Siedepunkt bei einem Druck von 0,01 mm Hg beträgt 125°C.

b) Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-neopentylglykolacetal.

Zu der unter a) erhaltenen Lösung werden 40 ml Wasser addiert, das Reaktionsgemisch mit 1 n-HpSO^ auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und unter Rühren eine Stunde auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen trennt man die gebildete organische Phase ab und wäscht mit verdünnter NaHCO,-Lösung nach. Gaschromatographisch wird eine Ausbeute an 2-Methyl-fumardialdehyd-lneopentylglykol-acetal von 93 % der Theorie, bezogen auf eingesetzes 2-Methyl-2-methoxy-3-butin-l-al-neopentylglykolacetal ermittelt. Bei der Destillation erhält man 33,2 g (entsprechend 92 % der Theorie) des Acetals mit 3 % Z-Anteil. Der Siedepunkt bei einem Druck von 0,01 mm Hg beträgt 69⁰C.

Beispiel 3

Herstellung von ß-Apo-12'-carotinal

62,8 g (0,1 Mol) Retinyl-triphenylphosphonium-hydrogensulfat und 18,4 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen 2-Methyl-

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- *Γ- 0.Z. 32 358

265950?

furaardialdehyd-(2' , 2'-dimethyl-l' ,3^?-propylen)-acetals werden unter Inertgas bei -15°C in 200 ml Dimethylformamid gelöst und dann tropfenweise mit 40 g einer 30 /Sigen Lösung von Natriummethyl at in Methanol versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, setzt 25 ml n-Heptan und 300 ml V/asser zu und trennt die Phasen. Die Heptanphase wird zweimal mit je 150 ml 60 % wäßrigem Methanol gewaschen und dann eingeengt. Der Rückstand, 41 g dunkelrotes Ölj wird in einer Mischung von 170 ml Methanol und 30 ml 20 % wäßriger Schwefelsäure bei 50°C 0,5 Stunden gerührt. Man setzt 100 ml Wasser zu, extrahiert zweimal mit je 100 ml n-Heptan, engt die Heptanlösung ein und wiederholt die Behandlung mit wäßrig-schwefelsaurem Methanol. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird erneut zweimal mit je 100 ml n-Heptan extrahiert. Aus der Heptanlösung kristallisieren nach Impfen bei -5 C innerhalb von ca. 20 Stunden 22,8 g ß-Apo-12'-carotinal, Die Mutterlauge wird 5 Stunden auf 105⁰C erhitzt, auf etwa das halbe Volumen eingeengt und erneut nach Impfen zwei Tage bei ca. -5°C aufbewahrt. Dabei scheiden sich weitere 7,0 g kristallines ß-Apo-12'-carotinal ab, so daß die Gesamtausbeute 85 % beträgt. Schmp, 89 - 9I⁰C (unter Stickstoff). - UV: E*J_m = 2190 (Petroläther), X_max = 414 nm.

- 10 809828/0082

Claims (3)

1. ^2659S07

   \1.\ Cyclische 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale der allgemeinen Formel I

   R² R¹

   R³ /C Ov 0-R'

   ^C CH-C—CH = CH - 0 - R⁸ (I),

   R CO CH₃

   in der

   1 fi

   R bis R für H, -CH, oder -C_OH_C stehen;

   7 8

   R- und R gleich oder verschieden sind und eine Alkyl-

   gruppe mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten»
2. 2. Verwendung der 2-Methyl«2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Methylfumardialdehyd-4-mono-acetalen durch Hydrolyse in einem wäßrig-organischen Zweiphasensystem bei einem pH-Wert zwischen 4,5 und 6,8 und bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 35 und 45⁰C₀
3. 3. Verfahren zur Herstellung der cyclischen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 2-Methyl-2-alkoxy-3-butin-l-al-acetale der Formel II

   - 11 -

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   ORIGINAL INSPECTED

   Ο,Ζ,

   265950?

   3 \ ^y 7

   ^ .C O. 0-R'

   C CH-C —C = CH (II),

   X/ CH-

   ι/V

   in der

   Λ ft 1

   R bis R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Mischung aus dem entsprechenden Alkohol

   Q D

   R -OH und einem Alkalialkoholat von R -OH auf Temperaturen zwischen 100⁰C und 200⁰C erhitzt,,

   BASF Aktiengesellschaft

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