DE2659251A1 - Herstellung von mikronisiertem progesteron und pharmazeutische mittel - Google Patents

Herstellung von mikronisiertem progesteron und pharmazeutische mittel

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DE2659251A1 DE19762659251 DE2659251A DE2659251A1 DE 2659251 A1 DE2659251 A1 DE 2659251A1 DE 19762659251 DE19762659251 DE 19762659251 DE 2659251 A DE2659251 A DE 2659251A DE 2659251 A1 DE2659251 A1 DE 2659251A1
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Description

BEETZ-LAM PRECHT- BEETZ 8OOO München 22 - Stelnsdorfstr. 10 TELEFON (O89) 22 72 01 - 2272 44 - 295910 Telex B22O48 -Telegramm Allpatent München
PATENTANWÄLTE Dipl.-Ing. R. BEETZ sen. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr.
DIpI.-Phys. U. HEIDRlCH auch Rechtsanwalt Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED
75-26.394P
28. 12. 1976
Jean Louis, Abel, BESINS, PARIS (Frankreich)
Herstellung von mikronisiertem Progesteron und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue, oral zu verabreichende Mittel mit Progesteron- bzw. empfängnisverhütender Wirkung.
Die Mittel sind dadurch gekennzeichnet, daß ihr Wirkstoff aus mikronisiertem Progesteron besteht, von dem mindestens 80 $ der Partikel eine Größe zwischen 1 und 15 /um besitzen.
Progesteron ist ein gut bekanntes natürliches Hormon, das derzeit bei Gelbkörperhormon-Mangelerscheinungen, ins-
75-(BIS-D->)-PSBk
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besondere Unfruchtbarkeit, verabreicht wird, wobei die Darreichung gegenwärtig lediglich durch Injektion und überdies in Form von Derivaten mit protrahierter Wirkung erfolgt.
Aufgrund des Abbaus im Verdauungstrakt, der rascher als die Resorption erfolgt, so daß auch Tagesdosen von 1 oder 2 g noch zu niedrig sind, um eine deutliche Progesteronwirkung zu erzielen, werden derartige Produkte nicht oral verabreicht.
Aufgrund dieser Gegebenheit wird bis heute das einzige Mittel zur Erzielung einer Progesteronwirkung auf oralem Weg in der Verwendung synthetischer Derivate gesehen wie beispielsweise von Medroxyprogesteron, Norethisteron, Methylestrenolon, Chlormadinonacetat, 6-Dehydroretroprogesteron oder etwa Lynestrenol.
Diese Derivate sind jedoch mit gravierenden Nachteilen behaftet.
In erster Linie sind ihre Wirkungen nicht völlig mit denen des Progesterons identisch. So besitzen manche dieser Derivate eine bemerkenswerte androgene Wirkung, was die Gefahr der Vermännlichung bei Langzeitanwendung sowie das Risiko einer Vermännlichung des Fötus bei Behandlung während einer Schwangerschaft mit sich bringt. Andere Derivate besitzen ebenfalls östrogene Wirkung bei Langzei tanwendung.
Im Gegensatz zu Progesteron besitzen einige Derivate keine antiöstrogene Wirkung, keine Antialdosteronwirkung oder Antiovulationswirkung.
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In zweiter Linie werfen diese Derivate Toleranzprobleme auf, die sich in Verdauungsstörungen, Migräneanfällen wie auch sogar der Gefahr von Venenthrombosen äußern.
Aufgrund dieser Nachteile wurden erfindungsgemäß ausgedehnte experimentelle Untersuchungen zur Auffindung einer Progesteronform durchgeführt, die sich auf oralem Weg wirksam verabreichen läßt und die gesamten Progesteronwirkungen ohne gleichzeitiges Auftreten von Nebenwirkungen aufweist; zugleich sollte ein technisch günstiges Verfahren zur Herstellung dieses Produkts sowie seiner Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen angegeben werden.
Die erfindungsgemäße, therapeutisch wirksame Darreichungsform des Progesterons beruht darauf, daß das Progesteron in Form mikronisierter Partikel unter 15 /um Teilchengröße vorliegt.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur therapeutisch wirksamen Darreichung von Progesteron zur Anwendung bei den üblichen Indikationen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mikronisiertes Progesteron enthalten, von dem mindestens 80 % der Partikel eine Teilchengröße zwischen 1 und 15 /um besitzen, wobei geeignete Hilfs- und Trägerstoffe bzw. Exzipientien verwendet werden, wofür, wie später erläutert wird, vorzugsweise ein öl oder ein öliges Produkt verwendet wird.
Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß bis zur angegebenen Teilchengröße mikronisiertes Pro-
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gesteron bei oraler Verabreichung rait einer Geschwindigkeit resorbiert wird, die erheblich über der Abbaugeschwindigkeit im Verdauungstrakt liegt, wobei die Progesteronwirkungen eintreten, ohne daß es zugleich zu irgendwelchen unerwünschten Nebenwirkungen kommt.
Bei den an Tieren wie auch bei Menschen durchgeführten Versuchen wurde die für die erfindungsgemäß angestrebte Wirksamkeit entscheidende Teilchengröße ermittelt. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Zur Bestimmung der Kornverteilung des Progesterons wurde ein automatischer Korbgrößenanalysator (Coulter Counter, Modell TA 2) herangezogen; dieses Gerät erlaubt eine Korngrößenbestimmung unabhängig von Materialeigenschaften wie Form, Dichte, Färbung o.dgl., wobei die Größenmessung eine direkte Funktion ihres Volumens und damit ihrer Masse ist.
Der Anwendungsbereich dieses Geräts erlaubt die Unterscheidung von Partikeln, deren Größe zwischen 0,4 /Um und mehreren 10 /Um liegt.
Die Analyse erstreckte sich auf mehrere 10·^ Partikel, was die Ermittlung einer reellen Kornverteilung ermöglicht.
Aufgrund der genannten Vorteile weisen die nach diesem Verfahren erhaltenen Analysenergebnisse eine Genauigkeit und Reproduzierbarkeit auf, die mit anderen, herkömmlichen Verfahren zur Korngrößenanalyse nicht erreicht werden können.
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Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die Progesteronpartikel für die beabsichtigte Anwendung eine Teilchengröße unter 15 /Um aufweisen müssen.
Der zur Ermittlung dieses Grenzwerts herangezogene Test bestand in der Messung des Progesterongehalts im Plasma nach einem radioimmunologischen Verfahren, bei dem Isotopen-Doppelmarkierung und Chromatographie (Seholler-Mauvais-Jarvis) herangezogen werden.
I. Tierversuche
Bei den pharmakologisehen Tierversuchen, bei denen die Substanz kastrierten Ratten oral verabreicht wurde, wurde die Plasmakonzentration an Progesteron nach Verabreichung verschiedener Progesterondosen unterschiedlicher Korngröße bzw. -verteilung ermittelt.
Die beiden hörangezogenen Dosen betrugen 5 mg/kg und 10 mg/kg.
Zu den Versuchen wurden die beiden Korngrößen von 5 ,um und 100 /Um herangezogen. Die Verabreichung erfolgte durch Stopfen der nüchternen Tiere mit der entsprechenden Menge Progesteron in Suspension in Carboxymethylcellulose.
Die Blutentnahme erfolgte 2 und 4h nach der Verabreichung.
Die Bestimmungen wurden radioimmunologisch mit einem Antiserum (bezogen vom Pasteur-Institut) vorgenommen.
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-S-
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle l zusammengefaßt:
Tabelle I
5 mg/kg 100 ,um 2 h 4 h
10 mg/kg 5 /um 22,5 + 1 15 + 2,5
100 ,um 31 + 6,5 34 ί 7,5
5 ^m 28,5 +3,5 16+ 5
32,5 + 5 24+4
Die pharmakologischen Versuche führten zu folgenden Ergebnissen:
1. Die gemessenen Plasmakonzentrationen hängen bei den verwendeten Dosen nicht von der verabreichten Dosis ab: die Ergebnisse sind mit den zwei untersuchten Dosen von 5 bzw. 10 mg/kg praktisch identisch;
2. bei der Dosis von 5 mg/kg sind die Plasmakonzentrationen bei einer Zerkleinerung des Progesterons auf 5 Aim Teilchengröße höher als bei einer Zerkleinerung auf 100 /Um. Bei dieser Dosis und nach einer Zeit von 4 h ist die Differenz signifikant;
5. bei den beiden verabreichten Dosen von 5 mg/kg und 10 mg/kg bleiben die Plasmakonzentrationen beim auf 5 /um zerkleinertem Progesteron nach 2 h und 4 h
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— Jf —
vergleichbar. Im Gegensatz dazu sind die Plasmakonzentrationen bei Progesteron einer Teilchengröße von 100 /Um nach 4 h signifikant geringer als nach 2 h.
II. Versuche beim Menschen
Bei den beim Menschen durchgeführten Versuchen wurde das erfindungsgemäß mikronisierte Progesteron oral beispielsweise in Form von Gelatinekapseln oder weichen Kapseln in Dosen von 100 - 200 mg verabreicht, um eine Progesteronwirkung bzw. Kontrazeptionswirkung zu erzielen.
Die Ergebnisse dieser Versuche, d.h. die Plasmagehalte bei verschiedenen Dosen an mikronisiertem Progesteron bei galenischer Anwendung nach den beschriebenen Verfahren, sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt:
Tabelle II
100 /im 200 mg 2 h 6 h 24 h
200 mg 16 7 0,6
du /Um
' 100 mg		 27 ΊΛ 5,5
10 /um 200 mg 14 8 4
5 /um 200 mg 78 17 2,5
nach 3 Monaten Auf
bewahrung		 62 7 1,6
200 mg 17 5,5 5
ι KJ /Urn in us.
' 100 mg		 25,5 9,2 6,8
8,8 5,4 8,6
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- ti -
Aus den Ergebnissen der Tabelle II geht klar hervor, daß auch hierbei die bei Tabelle I diskutierten Beobachtungen gelten.
Die Art der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit mikronisiertem Progesteron ist jedoch erfindungsgemäß nicht ohne Einfluß.
Das Verfahren der Mikronisierung von Progesteron bedingt eine gewisse Anzahl von Forderungen:
Zur Erzielung einer gegebenen und jeweils konstanten Korngröße bzw. -verteilung muß von einer speziellen kristallinen Form des Progesterons ausgegangen werden, die durch Umkristallisieren erhalten wird, unabhängig von den physikalischen Eigenschaften des als Ausgangsmaterial einge-33tzten Progesterons.
Hierzu wird das Progesteron zunächst bei 60 0C zu 1 Teil in 2 Volumteilen Aceton gelöst. Man filtriert und kristallisiert das Progesteron durch fortschreitendes Abkühlen unter Rühren um.
Der Temperaturverlauf bei der Abkühlung muß genau eingehalten werden, um eine regelmäßige und konstante Kristallform zu erzielen. Die Endtemperatur ist 5 0C. Die Ausbeute dieser Kristallisation beträgt etwa 90 %. Die erhaltenen Kristalle werden im Vakuum bis zum vollständigen Verschwinden des Acetons getrocknet.
In einem zweiten Arbeitsgang wird die eigentliche Mikronisierung in einem hochtourigen Brecher oder einer
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hochtourigen Mühle durchgeführt, die 1 Teil Erdnußöl (Codex bzw. DAB) auf 1 Teil Progesteron enthalten. Die Zerkleinerungsdauer hängt vom Passungsvermögen und der Art der verwendeten Geräte ab. Die Geräte müssen mit steigenden Zerkleinerungszeiten geeicht werden, um eine gegebene Korngröße bzw. -verteilung zu erzielen. Die Zerkleinerungsdauer kann dabei von 0,5 bis etwa 3 h variieren.
Die Zerkleinerungsvorrichtung muß mit einem Kühlsystem versehen sein, um eine Temperatur zwischen 25 und 30 0C aufrechterhalten zu können. Sämtliche mit dem Progesteron in Berührung kommenden Teile müssen ferner aus nichtrostendem Stahl bestehen. Es ist vorteilhaft, den Zerkleinerungsvorgang unter Stickstoff durchzuführen.
In zweiter Linie muß das auf diese Weise mikronisierte Progesteron seinerseits in eine geeignete galenische Form gebracht werden.
Hierzu ist feststellen, daß Tabletten, Dragees, Pillen α.dgl. hierzu nicht herangezogen werden können, da alle diese oralen trockenen Darreichungsformen in irgendeinem Stadium ihrer Formgebung einer mehr oder weniger starken Kompression unterliegen und andererseits bekannt ist, daß eine derartige Kompression die Kornverteilung der Ausgangs-Partikel verändert. Selbst wenn von einem Ausgangspulver mit festgelegter Partikelgröße ausgegangen wird, führt die Zerkleinerungswirkung auch bei leichter Kompression zu Partikeln sehr abweichender Größe und damit auch sehr unterschiedlicher biologischer Resorbierbarkeit.
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28S9251
Das erfindungsgemäß mikronisierte Progesteron muß
daher in Form von Gelatinekapseln verabreicht werden,
wobei beim Füllen der Gelatinekapseln die Nachteile
verringert oder sogar vermieden werden können, die mit
der Kompressions des Produkts verbunden sind.
Dennoch wird das Produkt bei den untersuchten feinen Mikronisierungsgraden unter 20 /um sehr hygroskopisch und elektrostatisch aufladbar, ist also sehr schwierig zu handhaben. Zudem wurde eine zeitabhängige Veränderung der Kornverteilung in Richtung auf eine Erhöhung der mittleren Korngröße beobachtet, was zu einer signifikanten Verringerung des Plasmagehalts nach der Resorption führt, wie aus der
nachstehenden Tabelle III hervorgeht:
Tabelle III
Korngröße Dosis nach 3 Monaten
Aufbewahrung		 2 h 4 h
5 /im frisches
Produkt		 200 mg 62 7
17 3,5
Diese Probleme würden keine Rolle spielen, wenn
die zu verabreichende Menge an mikronisiertem Progesteron nur einen kleinen Prozentsatz des Gesamtgewichts der Gelatinekapsel ausmachen würde. Aufgrund der zur Erzielung der erforderlichen Plasmakonzentrationen und der entsprechend angestrebten therapeutischen Wirkung erforderlichen Dosis in der Größenordnung von 100 - 200 mg müßte jedoch
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-M-
der größte Teil des Inhalts der Gelatinekapsel aus dem Wirkstoff bestehen.
Aus diesem Grund wurde erfindungsgemäß die weiche Kapsel als andere galenische Form entwickelt, die eine orale Verabreichung eines flüssigen oder halbpastosen Produkts in Abwesenheit von Wasser ermöglicht.
Im Hinblick auf die Herstellung einer derartigen weichen Kapsel besteht das Exzipiens aus einem öl oder einem analogen öligen Produkt, das ein Füllen der Kapsel durch Gießen ermöglicht. Das im Hinblick darauf erfindungsgemäß entwickelte "Verfahren besteht darin, daß das Progesteron direkt in öliger bzw. ölphase mikronisiert wird, wodurch unmittelbar das in die Kapseln einzubringende fertige Produkt vorliegt, ohne daß dabei das Risiko einer Änderung der Kornverteilung im Verlauf der verschiedenen Handhabungs- und Aufbewahrungs- oder Konservierungsschritte auftritt. Die Mikronisierung selbst ist zudem in öliger Phase leichter durchführbar als in trockener oder wäßriger Phase: dabei werden eine überhitzung des Wirkstoffs, die stets unerwünscht ist, sowie die Notwendigkeit einer Kühlung und/oder Schmierung im Verlauf der Mikronisierung vermieden.
Ein mikronisiertes Progesteron ist als chemisches Produkt bereits auf dem Markt (Hersteller Schering); dieses Produkt wird jedoch als solches ohne irgendeine Angabe einer galenischen Form, ohne Angabe irgendeines Verwendungszwecks sowie besonders auch ohne Angabe irgendwelcher Eigenschaften oder besonderer Anwendungsmöglichkeiten gehandelt.
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- ie -
Die Erfindung gibt damit erstmalig die wirksame orale Verabreichung von Progesteron als Arzneimittel an, das alle dem Progesteron eigenen Wirkungen aufweist und zugleich nebenwirkungsfrei ist. Hierbei handelt es sich einerseits um die antikonzeptive Wirkung der Progesterone sowie andererseits um eine echte Substitutionswirkung in allen Fällen lutealer Insuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind beispielsweise auf folgenden Indikationsgebieten vorteilhaft einsetzbar:
Luteale Insuffizienz;
Symptome: prämenstruelles Syndrom
prämenstruelle Angstzustände
Dysmenorrhö e
funktioneile Mennorrhagien
Amenorrhöe
gutartige Mastodynie oder Mastophatie
Seborrhöe, Akne, seborrhoische Alopezie
Endometriosen Drohender Abort Empfängni sverhütung
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können neben dem Wirkstoff im Rahmen der Erfindung geeignete Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
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Claims (7)

Ansprüche
1.' Verfahren zur Herstellung von mikronisiertem Progesteron, dadurch gekennzeichnet,
daß Progesteron langsam und unter Rühren in Aceton umkristallisiert und darauf in einer zweiten Stufe in einer hochtourigen Mühle oder einer anderen Peinzerkleinerungsvorrichtung unter Kühlung und unter Stickntoff zerkleinert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zerkleinerung unmittelbar in einem als Träger zur Füllung von Kapseln geeigneten öl oder öligen Produkt vorgenommen wird.
"5. Pharmazeutische Darre! chungs formen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ggf. nach Anspruch 1 oder 2 hergestelltes mikronisiertes Progesteron als Wirkstoff enthalten.
4. Pharmazeutische Mittel zur oralen Progesteronverabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie, ggf. neben . üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, mikronisiertes Progesteron als Wirkstoff enthalten, von dem mindesten 80 % der Partikel eine Teilchengröße zwischen 1 und 15 Aim aufweisen.
5. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen öligen Träger aufweisen.
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6. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Weichkapseln vorliegen.
7. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 4-6, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kapsel 100 bis 200 mg mikronisiertes Progesteron als Wirkstoff enthält.
DE19762659251 1976-11-30 1976-12-28 Herstellung von mikronisiertem progesteron und pharmazeutische mittel Granted DE2659251A1 (de)

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