DE2658562C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminozuckerderivate,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Mittel gegen Diabetes,
Adipositas und Hyperlipämie.
Eine Reihe von Actinomyceten, vor allem die Actinoplanaceen,
bilden oligosaccharidartige Inhibitoren von α-Glucosidasen.
Die höhermolekularen Verbindungen sind hochpotente Inhibitoren
der α-Amylase, die niedermolekularen starke Saccharaseinhibitoren
mit einer überraschend hohen Hemmung der
Stärkeverdauung in vivo. Diese Inhibitoren können durch
die allgmeine Formel (I) beschrieben werden,
in der
P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P und q einen Wert von 1 bis 8 besitzt (DE-OS 23 47 782 und DE-OS 26 14 393).
P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P und q einen Wert von 1 bis 8 besitzt (DE-OS 23 47 782 und DE-OS 26 14 393).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden neue Aminozuckerderivate
der allgemeinen Formel (II)
hergestellt,
in der
m für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht,
X eine Gruppe -OR, -SH, -SR, -NHR oder NRR₁ bezeichnet, in der
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 1 bis 5 Hydroxy- oder Amino- oder C₁-C₄- Alkoxygruppen substituiert sein kann; für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Halogen oder Nitro; für einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest; einen gegebenenfalls durch C₁-C₁₀-Alkyl oder -Alkenyl, C₁- bis C₄-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Carbalkoxy, Carboxy, Nitro, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Benzoyl oder Benzylcarbonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₄-Alkyl- bzw. Dialkylaminosulfonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonylamino oder einen Glucosylrest, 1- bis 3fach substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil; einen Aralkylrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Purin und ferner für einen durch C₁-C₄- Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino, p-Hydroxyphenylethylcarbonyl-, C₁-C₄-Alkylaminosulfonyl-, C₁-C₄-Dialkylaminosulfonyl oder den Rest
m für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht,
X eine Gruppe -OR, -SH, -SR, -NHR oder NRR₁ bezeichnet, in der
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 1 bis 5 Hydroxy- oder Amino- oder C₁-C₄- Alkoxygruppen substituiert sein kann; für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Halogen oder Nitro; für einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest; einen gegebenenfalls durch C₁-C₁₀-Alkyl oder -Alkenyl, C₁- bis C₄-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Carbalkoxy, Carboxy, Nitro, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Benzoyl oder Benzylcarbonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₄-Alkyl- bzw. Dialkylaminosulfonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonylamino oder einen Glucosylrest, 1- bis 3fach substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil; einen Aralkylrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Purin und ferner für einen durch C₁-C₄- Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino, p-Hydroxyphenylethylcarbonyl-, C₁-C₄-Alkylaminosulfonyl-, C₁-C₄-Dialkylaminosulfonyl oder den Rest
substituierten Phenylrest steht, und
R¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet oder mit R einen Morpholin-
oder Piperidinring bildet.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (II)
hochwirksame Inhibitoren für Glykosidhydrolasen des Verdauungstraktes
sind.
Es sei erwähnt, daß für R in der Bedeutung als substituierter
Alkylrest auch die von Zuckerderivaten wie Polyalkoholen
oder Zuckersäuren abgeleiteten Reste besonderes
Interesse im Rahmen der vorliegenden Anmeldung
verdienen.
Besonders wertvolle Inhibitoren sind solche, bei denen
n = 1 oder 2 ist, unter diesen kommt
im Rahmen dieser Anmeldung den Aminozuckerderivaten
der Formeln (III), (IV) und (V) eine besondere Bedeutung
zu.
Für X ergeben sich die folgenden besonders bevorzugten
Bedeutungen:
X bedeutet eine -OR, -SH, -SR, -NH₂, -NHR oder -NRR₁-Gruppe,
in der
R einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 5 Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen substituiert sein kann;
einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 C₁-C₄-Alkyl-, OH-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁- C₄-Dialkylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Nitro-, Glucopyranyl-, Benzoyl-, p-Hydroxyphenylähtylcarbonyl-, C₁-C₄-Alkylaminosulfonyl-, C₁-C₄-Dialkylaminosulfonyl- Reste oder durch einen Rest
R einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 5 Hydroxy- oder C₁-C₄-Alkoxygruppen substituiert sein kann;
einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 C₁-C₄-Alkyl-, OH-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁- C₄-Dialkylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Nitro-, Glucopyranyl-, Benzoyl-, p-Hydroxyphenylähtylcarbonyl-, C₁-C₄-Alkylaminosulfonyl-, C₁-C₄-Dialkylaminosulfonyl- Reste oder durch einen Rest
substituierten Phenylrest; einen Benzylrest oder 2-
Benzthiazolyl-Rest; bezeichnet und
R₁ C₁-C₄-Alkyl bezeichnet oder zusammen mit R einen
Morpholin- oder Piperidinring bildet.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine höhere Hemmwirkung für α-Glucosidasen
als die nicht derivatisierten Grundkörper und stellen
somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man die erfindungsgemäßen
Verbindungen erhält, wenn man Acylhalogenderivate
der Formel (VI)
in der
m und n die oben genannte Bedeutung haben
Ac einen Rest
m und n die oben genannte Bedeutung haben
Ac einen Rest
bezeichnet, in dem
R′′ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und
R′ Wasserstoff oder den wie oben definierten Rest Ac bezeichnet, und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht
R′′ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und
R′ Wasserstoff oder den wie oben definierten Rest Ac bezeichnet, und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht
1. mit Verbindungen der Formel (VII)
H-X (VII)
in der
X die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall, vorzugsweise Na oder K, ersetzt ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt.
X die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall, vorzugsweise Na oder K, ersetzt ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt.
Bevorzugt werden die O-Acylhalogenverbindungen, d. h.
die Derivate der Formel (VI), bei denen R′ Wasserstoff
ist sowie die Derivate, bei denen R′′ einen C₁-C₆-Acyl-
oder Aroylrest, vorzugsweise jedoch Acetyl, bedeutet,
eingesetzt.
2. Eine weitere Darstellungsweise geht von den Orthoestern
der Formel (VIII) aus, die aus den Acylhalogenverbindungen
(VI) durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel
HOR₂, in der R₂ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder Phenyl, vorzugsweise jedoch Methyl oder t-Butyl,
bezeichnet, erhältlich sind:
In Formel (VIII) haben Ac, m, n, R₂ und R′′ die
oben angegebene Bedeutung. Die Orthoester (VIII)
werden anschließend nach der Methode von Kochetkov
[R.L. Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate
Chemistry, Vol. VI, S. 480, Academic Press,
New York u. London] mit Verbindungen der Formel (VII)
umgesetzt.
3. Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Zuckerderivate
kann man auch die Acylhalogenverbindungen (VI) zunächst
durch Reaktion mit H₂O, H₂S, NH₃ oder NH₂R₁,
wobei R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in
Verbindungen der Formel (IX) überführen.
in der m, n, Ac und R′ die oben angegebene Bedeutung
haben und
Y′-OH, -SH, -NH₂ oder -NHR₁ mit der oben angegebenen Bedeutung für R₁ bezeichnet und diese anschließend mit Verbindungen der Formel (X)
Y′-OH, -SH, -NH₂ oder -NHR₁ mit der oben angegebenen Bedeutung für R₁ bezeichnet und diese anschließend mit Verbindungen der Formel (X)
Z-R₃ (X)
in der R₃ die oben angegebene Bedeutung von R hat und zusätzlich
noch Aryl-N=N- bedeuten kann
und Z einen Säurerest, vorzugsweise den Rest einer starken Säure wie -Cl, -Br, -I, -HSO₄ oder -SO₃H bezeichnet. Dieses Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung der Thioäther.
und Z einen Säurerest, vorzugsweise den Rest einer starken Säure wie -Cl, -Br, -I, -HSO₄ oder -SO₃H bezeichnet. Dieses Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung der Thioäther.
Die bei den Verfahren 1-3 angefallenen Ester bzw.
Amide der Verbindungen der Formel (VI) werden anschließend
nach bekannten Verfahren, z. B. mit katalytischen Mengen
Natrium in Methanol [G. Zemplen, Ber. 56, 1705 (1923)]
bzw. durch Verseifung mit wäßrigen Alkalilaugen in die Verbindungen
(VI) überführt.
4. Es wurde weiterhin gefunden, daß man die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (II) erhält, wenn man die
Acylderivate, bevorzugt die O-Acylderivate der Formel (XI)
in der m, n, Ac und R′ die oben angegebene Bedeutung
besitzen, mit Verbindungen der Formel (VII) zur Reaktion
bringt und anschließend die Reste
nach bekannten
Verfahren entfernt.
5. Ferner wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (II) erhält, wenn man die Grundkörper
der Formel (I) selbst mit Verbindungen der Formel
(VII), gegebenenfalls unter Säurekatalyse, unter Wasserabspaltung
reagieren läßt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (I)
bei denen P=0 und q=1-7 sind, ist bekannt [DE-OS 23 47 782].
Die Ausgangsverbindungen der Formel (I), bei denen P
und q für eine Ziffer von 0-8 stehen und die Summe von
n + m einen Wert von 1 bis 8 annehmen kann, sind Gegenstand
der DE-OS 26 14 393. Die
Herstellung der zuletzt genannten Verbindungen erfolgt
durch Züchtung von Mikroorganismenstämmen der Ordnung
Actinomycetales, insbesondere der Familie Actinoplanaceae
in an sich bekannter Weise und durch anschließende Auftrennung
und Isolierung der einzelnen Verbindungen in
ebenfalls an sich bekannter Weise.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der
Formel (VI) sind bislang noch nicht bekannt, können
aber nach in der Zuckerchemie üblichen Verfahren hergestellt
werden. Beispielsweise läßt man zur Darstellung
von Verbindungen der Formel (VI) mit Y = Br, Ac
= Acetyl und R′ = H die O-Acetylverbindungen der
Formel (XI) mit HBr in Eisessig reagieren, bei Temperaturen
zwischen -10°C und Raumtemperatur, vorzugsweise
0°C. Die Reaktionszeit beträgt 15 Minuten bis
4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde. Man isoliert
die Reaktionsprodukte, indem man das Reaktionsgemisch
mit Chloroform verdünnt, die Essigsäure durch Waschen
mit Wasser entfernt, die Chloroformphase trocknet und
bei vermindertem Druck am Rotationsverdampfer zur
Trockne bringt. Das erhaltene Rohprodukt der Acetobromverbindung
kann ohne weitere Reinigung für die erwähnten
Umsetzungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind aus den Verbindungen
der Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren,
beispielsweise durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden
oder -anhydriden erhältlich. Bei der
O-Acetylierung hat sich die Umsetzung mit Acetanhydrid/Pyridin
während 12 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur
bewährt.
Die Verbindung der Formel (XI) in der m = 0 und n = 0
sind und R′ Wasserstoff oder Ac bedeutet und Ac für den Acetylrest
steht, ist z. B. durch Acetolyse des Aminozuckerderivates
der Formel (XII)
erhältlich. Dabei wird das Aminozuckerderivat (XII) mit
Acetanhydrid/Eisessig (1:1) bei Anwesenheit katalytischer
Mengen Schwefelsäure erhitzt, wobei Abbau der
beiden Glucoseeinheiten und gleichzeitige Acylierung
des verbleibenden Zuckerderivates eintritt.
Ebenfalls neu sind die Orthoester der Formel (VIII).
Sie können aber leicht aus den Verbindungen der Formel
(VI) und Alkoholen der Formel (R₂OH) hergestellt werden.
Die Alkohole R₂OH werden vorzugsweise im Überschuß
eingesetzt. Die Reaktion kann mit und ohne Verdünnungsmittel
durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man
Nitromethan als Verdünnungsmittel. Als Säurebinder verwendet
man vorzugsweise 2,6-Lutidin. Die Reaktion wird
vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (IX), bei denen Y′ die
Mercaptogruppe bezeichnet, können nach einem an sich
bekannten Verfahren [M. Cerny, D. Zorchystalova, J.
Pacak, Collection Czechoslov. Chem. Communs 26, 2206
(1961)] aus den Acetobromverbindungen der Formel (VI)
durch Umsetzung mit Thioharnstoff in Aceton und anschließende
Hydrolyse der Reaktionsprodukte in schwach
alkalischem Medium (NaHCO₃/NaHSO₃ in H₂O/CHCl₃) erhalten
werden.
Die Alkohole, Polyalkohole, Zuckerderivate, Phenole,
Mercaptane, Thiophenole und Amine der allgemeinen
Formel (VII) sind bereits bekannt. In folgenden werden
einige Verbindungen der Formel (IV) als Beispiele im
einzelnen genannt:
Es sei ausdrücklich betont, daß bei den genannten Verbindungen polyfuntionelle Verbindungen gegebenenfalls auch in Form geeigneter partiell geschützter Derivate in die Reaktion eingesetzt werden können. Die Schutzgruppen sind dabei gegebenenfalls so zu wählen, daß sie im Reaktionsprodukt wieder entfernt werden können, ohne daß dabei glykosidische Bindungen oder die Doppelbindung angegriffen werden.
Es sei ausdrücklich betont, daß bei den genannten Verbindungen polyfuntionelle Verbindungen gegebenenfalls auch in Form geeigneter partiell geschützter Derivate in die Reaktion eingesetzt werden können. Die Schutzgruppen sind dabei gegebenenfalls so zu wählen, daß sie im Reaktionsprodukt wieder entfernt werden können, ohne daß dabei glykosidische Bindungen oder die Doppelbindung angegriffen werden.
An Beispielen für Verbindungen der Formel IV seien genannt:
Methanol,
Äthanol,
Propanol,
Isopropanol,
tert.-Butanol,
n-Butanol,
Allylalkohol,
Cyclopentanol,
n-Hexanol,
n-Octylalkohol,
Octanol-2,
Laurylalkohol,
Cetylalkohol,
1-Dimethylamino-2-propanol,
Benzylalkohol,
Furfurylalkohol,
Trichloräthanol,
Äthylenglykol,
Äthylenglykolmonomethyläther,
Butandiol-1,4,
D-Glucose,
D-Sorbit,
meso-Inosit,
Phenol,
p-Nitrophenol,
m-Chlorphenol,
2,4-Dichlorphenol,
6-Chlor-3-hydroxy-toluol,
4-Hydroxy-1-tert.butyl-benzol,
3-Hydroxybenzoesäure,
4-Hydroxybenzoesäure,
Salicylsäure,
Resorcin,
Hydrochinon,
Phoroglucin,
p-Acetamidophenol,
Diäthylstilböstrol,
Phloretin,
Phlorrhizin,
8-Hydroxychinolin,
Methylmercaptan,
Äthylmercaptan,
n-Propylmercaptan,
iso-Propylmercaptan,
n-Hexylmercaptan,
Cyclohexylmercaptan,
Benzylmercaptan,
1,3-Dimercaptopropan,
Thiophenol,
m-Thiokresol,
p-Bromthiophenol,
β-Thionaphtol,
Thiohydrochinon,
Methylamin,
Dimethylamin,
Äthylamin,
Propylamin,
Dipropylamin,
Isopropylamin,
tert.-Butylamin,
N-Äthyl-N-propylamin,
n-Hexylamin,
Dodecylamin,
Stearylamin,
Allylamin,
Äthylendiamin,
Putrescin,
3-Amino-1-dimethylaminopropan,
2-Aminoäthanol,
2-Methylaminoäthanol,
Bis-(2-hydroxy-äthyl)-amin,
Äthyl-(3-amino-propyl)-äther,
4-Amino-2-butanol,
Cyclohexylamin,
Benzylamin,
Pyrrolidin,
Piperidin,
Morpholin,
Piperazin,
Anilin,
N-Methylanilin,
p-Toluidin,
o-Chloranilin,
m-Anisidin,
p-Nitranilin,
m-Aminophenol,
4-Chlor-3-nitro-anilin,
p-Phenylendiamin,
3-Trifluormethylanilin,
α-Naphthylamin,
Benzidin,
Furfurylamin,
3-Aminosulfolan,
Benzimidazol,
Hypoxanthin,
Adenin,
Uracil,
Cytosin,
2-Disoxystreptamin
Methanol,
Äthanol,
Propanol,
Isopropanol,
tert.-Butanol,
n-Butanol,
Allylalkohol,
Cyclopentanol,
n-Hexanol,
n-Octylalkohol,
Octanol-2,
Laurylalkohol,
Cetylalkohol,
1-Dimethylamino-2-propanol,
Benzylalkohol,
Furfurylalkohol,
Trichloräthanol,
Äthylenglykol,
Äthylenglykolmonomethyläther,
Butandiol-1,4,
D-Glucose,
D-Sorbit,
meso-Inosit,
Phenol,
p-Nitrophenol,
m-Chlorphenol,
2,4-Dichlorphenol,
6-Chlor-3-hydroxy-toluol,
4-Hydroxy-1-tert.butyl-benzol,
3-Hydroxybenzoesäure,
4-Hydroxybenzoesäure,
Salicylsäure,
Resorcin,
Hydrochinon,
Phoroglucin,
p-Acetamidophenol,
Diäthylstilböstrol,
Phloretin,
Phlorrhizin,
8-Hydroxychinolin,
Methylmercaptan,
Äthylmercaptan,
n-Propylmercaptan,
iso-Propylmercaptan,
n-Hexylmercaptan,
Cyclohexylmercaptan,
Benzylmercaptan,
1,3-Dimercaptopropan,
Thiophenol,
m-Thiokresol,
p-Bromthiophenol,
β-Thionaphtol,
Thiohydrochinon,
Methylamin,
Dimethylamin,
Äthylamin,
Propylamin,
Dipropylamin,
Isopropylamin,
tert.-Butylamin,
N-Äthyl-N-propylamin,
n-Hexylamin,
Dodecylamin,
Stearylamin,
Allylamin,
Äthylendiamin,
Putrescin,
3-Amino-1-dimethylaminopropan,
2-Aminoäthanol,
2-Methylaminoäthanol,
Bis-(2-hydroxy-äthyl)-amin,
Äthyl-(3-amino-propyl)-äther,
4-Amino-2-butanol,
Cyclohexylamin,
Benzylamin,
Pyrrolidin,
Piperidin,
Morpholin,
Piperazin,
Anilin,
N-Methylanilin,
p-Toluidin,
o-Chloranilin,
m-Anisidin,
p-Nitranilin,
m-Aminophenol,
4-Chlor-3-nitro-anilin,
p-Phenylendiamin,
3-Trifluormethylanilin,
α-Naphthylamin,
Benzidin,
Furfurylamin,
3-Aminosulfolan,
Benzimidazol,
Hypoxanthin,
Adenin,
Uracil,
Cytosin,
2-Disoxystreptamin
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen
der Formel (VII) kann mit und ohne Verdünnungsmittel erfolgen.
Sie wird vorzugsweise unter den Bedingungen einer Königs-
Knorr-Reaktion oder einer ihrer neueren Varianten durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel
wie Benzol, Chloroform, Äther, Nitromethan oder auch
basische Lösungsmittel wie Pyridin oder Chinolin in Frage.
Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern,
Lewis-Säuren und Trocknungsmitteln durchgeführt.
Vorzugsweise werden Silber- oder Quecksilbersalze und
Drierit® verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen
0°C und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und vorzugsweise
bei Normaldruck durchgeführt.
In die Reaktion können äquimolare Mengen der Verbindungen (VI)
und (VII) und der Silber- oder Quecksilbersalze eingesetzt
werden, gegebenenfalls ist aber auch ein großer Überschuß
der Verbindungen (VII) für die Reaktion günstig. Die Reaktion
kann auch unter Verwendung von Metallsalzen der Verbindungen
(VII) beispielsweise der Alkalisalze von (VII), durchgeführt
werden. Es können gegebenenfalls auch silylierte Derivate
der Verbindungen (VII) verwendet werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls aber auch in protischen
Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser oder einem Wasser/
Acetongemisch erfolgen. Diese Variante ist besonders dann
geeignet, wenn es sich bei den Verbindungen der Formel (VII)
um Phenole handelt. Als Säurebinder verwendet man in diesem
Fall vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate.
Wird die Darstellung der Verbindungen der Formel (II) nach dem
2. Verfahren durchgeführt, so verwendet man bei der Umsetzung
der Orthoester (VIII) mit Verbindungen der Formel (VII),
vorzugsweise Nitromethan als Lösungsmittel und Quecksilber-
(II)bromid als Katalysator, wenn R₂ = Methyl ist. Ist R₂
=tert.-Butyl, so wird als Lösungsmittel vorzugsweise Chlorbenzol
und als Katalysator 2,6-Lutidiniumperchlorat angewandt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Normaldruck und
Siedetemperatur durchgeführt, und durch Abdestillation
flüchtiger Reaktionsprodukte wird eine Verschiebung des
Gleichgewichts in Richtung der gewünschten Reaktionsprodukte
bewirkt.
Erfolgt die Darstellung von Verbindungen der Formel (II) nach
Variante (3) über die Zwischenprodukte (IX), so kann die Umsetzung
der Verbindungen (IX) mit Verbindungen der Formel (X)
beispielsweise in den folgenden Lösungsmitteln durchgeführt
werden: Aceton, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Alkohol, Wasser, Chloroform, Benzol, Essigsäure oder Gemische
dieser Lösungsmittel. Als Säurebinder werden bei dieser
Reaktion vorzugsweise Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide
verwendet. Die Reaktion kann mit äquimolaren Mengen der
Verbindungen (X), gegebenenfalls aber auch mit einem Überschuß
an (X) durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt
bei Temperaturen zwischen 0°C und 140°C, vorzugsweise zwischen
20°C und 80°C und vorzugsweise bei Normaldruck.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (XI) mit Verbindungen
der Formel (VII) kann mit und ohne Verdünnungsmittel
erfolgen. Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens ist
die Umsetzung von (XI) mit Phenolen der Formel (VII), gegebenenfalls
mit einem Überschuß des Phenols, in der Schmelze.
Die Reaktion wird durch Protonen oder Lewissäuren katalysiert.
Bevorzugte Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure
oder ZnCl₂. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen
60 und 200°C durchgeführt, bevorzugt zwischen 80 und
140°C.
Für die Umsetzung von Aminen der Formel (VII), vorzugsweise
von aromatischen Aminen, mit Verbindungen der Formel (XI)
wird vorzugsweise mit niederen Alkoholen als Lösungsmittel
unter Zusatz von Essigsäure, gegebenenfalls auch mit
einem Überschuß des Amins gearbeitet.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei Normaldruck
durchgeführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) mit Verbindungen
der Formel (VII) kann mit und ohne Verdünnungsmitteln erfolgen.
Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens ist die Umsetzung
der Verbindungen (I) mit einem Überschuß von niederen,
wasserfreien Alkoholen der Formel (VII) unter Katalyse durch
Mineralsäuren oder Kationenaustauscher.
Die Reaktion wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des
Alkohols durchgeführt, kann gegebenenfalls aber auch bei
niedrigerer Temperatur erfolgen.
Handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (VII) um Amine,
vorzugsweise um aromatische Amine, so wird die Umsetzung mit
Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise durch Erhitzen in wenig
Wasser als Lösungsmittel oder in 50%iger Essigsäure oder in
Alkoholen als Lösungsmittel bei pH = 3-4 durchgeführt.
Die Reaktion kann auch durch Erhitzen der beiden Komponenten
ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Man arbeitet bei Temperaturen
zwischen 25 und 200°C, vorzugsweise zwischen 60 und 120°C.
Die Verbindungen der Formel (II) fallen bei den meisten Verfahren
zunächst als O-Acylderivate an. Die Abspaltung der
Acylschutzgruppen erfolgt vorzugsweise durch Umesterung unter
Basenkatalyse, z. B. mit katalytischen Mengen Na in Methanol
oder mit Triäthylamin in Methanol, durch Verseifung mit
Alkalihydroxiden in Alkohol/Wasser oder durch Umsetzung mit
Aminen, z. B. mit Ammoniak in Methanol.
Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der neuen
Aminozuckerderivate werden im folgenden veranschaulicht:
Verwendet man als Ausgangsstoffe n-Butanol und die Verbindung der Formel VI, in der Y = Br, m = 0, n = 2, Ac = Acetyl und R′ = H ist, so kann der Reaktionsablauf nach Variante (1) wie folgt formuliert werden [Modifizierte Koenigs-Knorr- Synthese nach R.H. Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 474, Academic Press, New York und London].
Verwendet man als Ausgangsstoffe n-Butanol und die Verbindung der Formel VI, in der Y = Br, m = 0, n = 2, Ac = Acetyl und R′ = H ist, so kann der Reaktionsablauf nach Variante (1) wie folgt formuliert werden [Modifizierte Koenigs-Knorr- Synthese nach R.H. Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 474, Academic Press, New York und London].
Mit Phenol als Reaktionspartner der Formel (VII) bevorzugt man
eine Ausführungsform der Variante (1), in der mit AgO und
Drierit® als Hilfsstoffen und Chinolin als Lösungsmittel gearbeitet
wird, oder eine Ausführungsform, in der Aceton/
H₂O als Reaktionsmedium und KOH als Säurebinder verwendet
werden.
Mit 1,2-, 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-glucopyranose
als Alkoholkomponente der Formel (VII) und bei Arbeiten nach
Verfahrensvariante (2) wird die Reaktion beispielsweise
wie folgt formuliert [kochetkov-Methode nach R.L. Whistler,
J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol, VI,
S. 480, Academic Press, New York und London].
Nach Verfahrensvariante (3) läßt sich die Darstellung einer
Verbindung der Formel (II), in der -x beispielsweise
aus einer Verbindung der Formel (VI), in der
beispielsweise Y = Br, m = 0, n = 2, Ac = Acetyl und
R′ = H ist, durch folgendes Formelschema beschreiben [Cerny-
Methode nach M. Cerny, J. Pacak, Collection Czechoslov.
Chem. Communs 24, 2566 (1959) und M. Cerny, J. Vrkoe, H.
Stanek, ibid. 24, 64 (1959)].
Für die Darstellung von Verbindungen der Formel (II), in
denen X Aryl, beispielsweise
ist, läßt sich die Verfahrensvariante
(3) dahingehend modifizieren, daß man in
der dritten Reaktionsstufe die S-H-Verbindung mit einem
Aryldiazoniumsalz, beispielsweise mit Phenyldiazoniumchlorid
reagieren läßt, wobei unter HCl-Abspaltung und N₂-
Entwicklung das O-acylierte Derivat der Formel (II) entsteht
[Cerny-Methode nach M. Cerny, D. Zachystalova, J.
Pacak, Collection Czechoslov. Chem. Communs 26, 2206,
(1961)].
Setzt man zur Darstellung von Verbindungen der Formel (II)
als Ausgangsstoffe O-Acylderivate der Formel XI beispielsweise
die Verbindung mit m = 0, n = 2, Ac = Acetyl und
R′ = H, und p-Toluidin in die Reaktion ein, so läßt sich
der Reaktionsablauf wie folgt beschreiben:
Mit Phenol als Ausgangsstoff der Formel (VII) wird folgende
Ausführungsform der Reaktion bevorzugt [Helferich-Methode
nach B. Helferich und E. Schmitz-Hillebrecht, Ber. 66,
378 (1933)].
Setzt man zur Darstellung von Verbindungen der Formel (II) als
Ausgangsstoffe die in der DE-OS 23 47 782 beschriebenen Verbindungen
der Formel (I), beispielsweise die Verbindung, in
der m = 0 und n = 1 ist, und beispielsweise MeOH in die
Reaktion ein, so ergibt sich folgende Reaktionsgleichung
[Fischer-Methode nach E. Fischer, Ber. 28, 1151 (1895)].
Wählt man als Ausgangsstoff der Formel (I) die Verbindung, in der
m = 1 und n = 2 ist, und als Ausgangsstoff der Formel (VII) p-
Toluidin, so ergibt sich folgendes Reaktionsschema:
Die Reaktion wird zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Eine Reinigung der rohen Wirkstoffe der Formel (II) erfolgt
gegebenenfalls durch Säulenchromatographie. Bevorzugt wird
eine Chromatographie an Cellulose mit einem Butanol/Äthanol/
Wassergemisch als Fließmittel.
Als neue Wirkstoffe seine im einzelnen genannt:
{C ≡ 4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxy- methylcyclohex-2-en-l-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}
Äthyl-O-{C}-(1→4)-β-D-glucopyranosid
Methyl-O-{C}-(1→4)-α-D-glucopyranosid
Benzyl-O-{C}-(1→4)-β-D-glucopyranosid
Phenyl-O-{C}-(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Nitrophenyl-O-{C}-(1→4)-b-D-thioglucopyranosid
N-p-Tolyl-O-{C}-(1→4)-D-glucopyranosylamin
Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Carboxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Carboxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Nitrophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-tert.-Butylphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Methyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Äthyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-α-D-glucopyranosid
m-Butyl-O-{C}-(1→4)-O-a-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Benzyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
n-Octyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
n-Hexadecyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Dimethylaminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Dimethylaminosulfonylphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Benzoylphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
o-Aminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
Benzyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
n-Butyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-b-D-thioglucopyranosid
Carboxymethyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
N-Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-p-Tolyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-Methyl-N-phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-Propyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylmorpholin
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylpiperidin
m-Aminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Aminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Naringenindihydrochalcon-4'-[O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid]
Naringenindihydrochalcon-2'-β-D-glucopyranosid-4'-[O-{C}-(1→4)- O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid]
Diäthylstilböstrol-4'-[O-{C}-(1→4)-O-a-D-Glcp(1→4)-β-D- glucopyranosid]
D-Sorbit-4-[O-{C}-(1→4)-O-α-D-glucopyranosid]
O-{C}-(1→4)-O-β-D-Glcp(1→6)-D-glucopyranose
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-O-β-D-Glcp(1→6)-D-glucopyranose
p-Nitrophenyl-O-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi- 3-hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-cyclohex-2-en- 1-ylamino]-α-D-glycopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Phenyl-O{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3- hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-cyclohex-2-en-1- ylamino]-α-D-glycopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D- thioglucopyranosid
N-p-Tolyl-O-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3- hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-cyclohex-2-en- 1-ylamino]-α-D-glycopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D- glucopyranosylamin
p-Nitrophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)- β-D-glucopyranosid
Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-1-thio-D-glucopyranose
{C ≡ 4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxy- methylcyclohex-2-en-l-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}
Äthyl-O-{C}-(1→4)-β-D-glucopyranosid
Methyl-O-{C}-(1→4)-α-D-glucopyranosid
Benzyl-O-{C}-(1→4)-β-D-glucopyranosid
Phenyl-O-{C}-(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Nitrophenyl-O-{C}-(1→4)-b-D-thioglucopyranosid
N-p-Tolyl-O-{C}-(1→4)-D-glucopyranosylamin
Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Carboxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Carboxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Nitrophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-tert.-Butylphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Methyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Äthyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-α-D-glucopyranosid
m-Butyl-O-{C}-(1→4)-O-a-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Benzyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
n-Octyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
n-Hexadecyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Dimethylaminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Dimethylaminosulfonylphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
p-Benzoylphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
o-Aminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
Benzyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
n-Butyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-b-D-thioglucopyranosid
Carboxymethyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
N-Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-p-Tolyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-Methyl-N-phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
N-Propyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylmorpholin
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylpiperidin
m-Aminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
m-Aminophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Naringenindihydrochalcon-4'-[O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid]
Naringenindihydrochalcon-2'-β-D-glucopyranosid-4'-[O-{C}-(1→4)- O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid]
Diäthylstilböstrol-4'-[O-{C}-(1→4)-O-a-D-Glcp(1→4)-β-D- glucopyranosid]
D-Sorbit-4-[O-{C}-(1→4)-O-α-D-glucopyranosid]
O-{C}-(1→4)-O-β-D-Glcp(1→6)-D-glucopyranose
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-O-β-D-Glcp(1→6)-D-glucopyranose
p-Nitrophenyl-O-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi- 3-hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-cyclohex-2-en- 1-ylamino]-α-D-glycopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-glucopyranosid
Phenyl-O{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3- hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-cyclohex-2-en-1- ylamino]-α-D-glycopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D- thioglucopyranosid
N-p-Tolyl-O-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3- hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-cyclohex-2-en- 1-ylamino]-α-D-glycopyranosyl}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D- glucopyranosylamin
p-Nitrophenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)- β-D-glucopyranosid
Phenyl-O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-β-D-thioglucopyranosid
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranosylamin
O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp(1→4)-1-thio-D-glucopyranose
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Glykosidhydrolasen
und eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen eine Inhibition dieser Enzyme wünschenswert
erscheint.
Es ist bekannt, daß bei Tieren und Menschen nach Aufnahme
von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln und Getränken
(z. B. Getreide-, Kartoffelstärke, Obst, Fruchtsaft, Bier,
Schokolade) Hyperglykämien auftreten, die infolge eines
raschen Abbaus der Kohlenhydrate durch Glycosidhydrolasen
(z. B. Speichel- und Pankreasamylasen, Maltasen, Saccharasen)
nach folgendem Schema
bewirkt werden. Diese Hyperglykämien sind bei Diabetikern
besonders stark und anhaltend ausgeprägt. Bei Adipösen bewirkt
die alimentäre Hyperglykämie oftmals eine besonders
starke Sekretion von Insulin, das seinerseits zu vermehrtem
Fettaufbau und vermindertem Fettabbau führt. Im Anschluß
an derartige Hyperglykämien tritt bei stoffwechselgesunden
und adipösen Personen infolge der Insulinsekretion häufig
eine Hypoglykämie auf. Bekannt ist, daß sowohl Hypoglykämien
als auch im Magen verweilender Speisebrei die Produktion von
Magensaft fördern, der seinerseits die Entstehung einer
Gastritis, eines Ulcus ventriculi oder duodeni auslöst oder
begünstigt.
Ferner ist bekannt, daß in der Mundhöhle Kohlenhydrate, besonders
Saccharose, durch Mikroorganismen gespalten werden
und dadurch die Kariesbildung gefördert wird.
Malabsorption von Kohlenhydraten, z. B. infolge intestinalen
Saccharasemangels, bewirkt eine Diarrhoe. Geeignete
Dosen eines Glucosidase-Inhibitors bewirken eine künstliche
Malabsorption und sind deshalb geeignet, einer Obstipation
entgegen zu wirken.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren eignen sich deshalb als
Therapeutica für folgende Indikationen:
Adipositas, Hyperlipoproteinämie, Ätherosklerose, Diabetes, Prädiabetes, Hypoglykämie, Gastritis, Obstipation, Karies.
Adipositas, Hyperlipoproteinämie, Ätherosklerose, Diabetes, Prädiabetes, Hypoglykämie, Gastritis, Obstipation, Karies.
Zur Verbreitung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen,
Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig
in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren, sei es, daß es sich
um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren untereinander
oder um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren
mit bereits bekannten handelt.
Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der
erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica
(β-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder
blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden
Wirkstoffen wie z. B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin
und andere.
Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z. B. als Pulver oder
in einer Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff
in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert
werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können eine größere oder kleinere
Menge des Inhibitors enthalten, z. B. 0,1% bis 99,5%,
in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen,
inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine
oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel,
Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutisch-verträgliches
Formulierungshilfsmittel enthalten
kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise
in Form von Dosierungseinheiten vor, d. h. physikalisch-diskrete,
eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden
Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen
der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten
Hemmwirkung entsprechen. Die Dosierungseinheiten
können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldose enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise
eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer
Applikation gemäß eines vorher bestimmten Dosierungsschemas
einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die gewünschte Hemmwirkung
zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein
Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich einmal,
zweimal, dreimal oder viermal am Tage verabreicht wird.
Andere therapeutische Mittel können auch eingenommen werden.
Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in
jedem Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung
gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung
des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten,
der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung
gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 30 bis
etwa 3 × 10⁵ AIE/kg und zwischen etwa 1 bis etwa 1 × 10⁴
SIE/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen
wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung
mit einer geringeren Dosis erreichen, während in anderen
Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
Orale Applikation kann unter Verwendung fester und flüssiger
Dosierungseinheiten durchgeführt werden, wie z. B. Pulver,
Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen und Lösungen.
Pulver wird durch Zerkleinerung der Substanz in einer geeigneten
Größe und Vermischen mit einem ebenfalls zerkleinerten
pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich
ein eßbares Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose
oder Glucose normalerweise zu diesem Zwecke Verwendung
findet und auch hier benutzt werden kann, ist es wünschenswert
ein nicht metabolisierbares Kohlenhydrat, wie z. B.
ein Cellulosederivat zu benutzen.
Süßmittel, Geschmackszusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel
und Färbemittel können auch mitverwendet werden.
Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen
Pulvermischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen
hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor
dem Füllvorgang mit Gleitmitteln, wie z. B. Kieselgel,
Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol
versetzten. Die Mischung kann man ebenfalls
mit einem Desintegrator oder Lösungsmittler, wie z. B.
Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat versetzen,
um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors
zu verbessern.
Die Anfertigung der Tabletten erfolgt zum Beispiel durch Herstellung
einer Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und
Hinzufügung eines Gleitmittels und Desintegrators. Aus dieser
Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man
vor durch Mischung der Substanz, welche in geeigneter Weise
zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine
andere Trägersubstanz wie oben beschrieben. Gegebenenfalls
fügt man ein Bindemittel hinzu: z. B. Carboxymethylcellulose,
Alginate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidone, einen
Lösungsverzögerer, wie z. B. Paraffin, einen Resorptionsbeschleuniger,
wie z. B. ein quarternäres Salz und/oder ein
Adsorptionsmittel, wie z. B. Benzonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat.
Die Pulvermischung kann granuliert werden zusammen
mit einem Bindemittel, wie z. B. Syrup, Stärkepaste,
Akazienschleim, oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymerenmaterialien.
Danach preßt man das Produkt durch ein grobes
Sieb. Als Alternative hierzu kann man die Pulvermischung durch
eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich ergebenden
ungleichmäßig geformten Stücke bis auf Korngröße zerkleinern.
Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden
Düsen stecken bleiben, kann man sie mit einem Gleitmittel
versetzen, wie z. B. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum
oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann
in Tablettenform gepreßt. Die Wirkstoffe können auch mit freifließenden
interten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in
Tablettenform gebracht werden unter Auslassung der Granulat-
oder Zerstückelungsschritte. Man kann das Produkt mit einer
klaren oder opaken Schutzhülle versehen, z. B. einem Überzug
aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymersubstanzen
und einer polierten Hülle aus Wachs. Farbstoffe
können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den
verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z. B. Lösungen,
Syrup und Elixire, lassen sich in Dosierungseinheiten
herstellen, so daß eine bestimmte Menge Präparat eine bestimmte
Menge Wirkstoff enthält. Syrup kann so hergestellt werden,
daß der Wirkstoff in einer wäßrigen Lösung, welche geeignete
Geschmacksstoffe enthält, gelöst wird; Elixire werden unter
Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten.
Suspensionen kann man durch Dispergieren der Verbindung in
einem nicht toxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler
und Emulgiermittel, wie z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole
und Polyoxyäthylensorbitester, Konservierungsmittel,
geschmacksverbessernde Zusätze wie z. B. Pfefferminzöl oder
Saccharin können auch zugegeben werden.
Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden.
Überdies kann die Dosierung so abgesichert sein, daß der Wirkstoff
verzögert abgegeben wird, z. B. durch Einhalten des
Wirkstoffes in Polymerensubstanzen oder Wachse.
Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen
lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel
herstellen; beispielsweise Zucker, Brot, Kartoffelprodukte,
Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Konfektartikel,
und Konserven, wie z. B. Marmelade, wobei zu diesen
Produkten eine therapeutisch-wirksame Menge mindestens eines
der erfindungsgemäßen Inhibitoren gegeben wurde.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren weisen weiterhin die Eigenschaft
auf, in Tieren das Verhältnis des Anteils an unerwünschtem
Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches
(mageres Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem
Maß zu beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung für
die Aufzucht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren,
z. B. in der Schweinemast, aber auch von erheblicher Bedeutung
für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutztieren
und Ziertieren. Die Verwendung der Inhibitoren kann weiterhin
zu einer erheblichen Rationalisierung der Fütterung der
Tiere führen, sowohl zeitlich, mengenmäßig wie auch qualitätsmäßig.
Da sie eine gewisse Verzögerung der Verdauung
bewirken, wird die Verweildauer der Nährstoffe im Verdauungstrakt
verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene
ad libitum-Fütterung ermöglicht wird. Weiterhin ergibt
sich bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Inhibitoren
in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem
Futterprotein.
Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen
Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des
Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiß verwendet
werden.
Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig
von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll
erweisen sich die Wirkstoffe bei Tierarten, die überhaupt
oder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung
neigen.
Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes
und/oder zur Einsparung von Futtereiweiß eingesetzt
werden können, seinen beispielsweise folgende Nutz- und
Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde,
Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z. B.
Nerze, Chinchilla, andere Ziertiere, z. B. Meerschweinchen
und Hamster, Labor- und Zootiere, z. B. Ratten, Mäuse, Affen
usw. Geflügel, z. B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben,
Papageien und Kanarienvögel und Kaltblüter, wie Fische,
z. B. Karpfen und Reptilien, z. B. Schlangen.
Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des
gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen
Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden.
Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere
10 bis 100 mg/kg Futter. Die Dauer der Verabreichung
kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren
Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff sowie die passende
Dauer der Verabreichung stehen in engem Zusammenhang mit
dem Fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem
Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art
der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht
zu ermitteln.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den Tieren nach den
üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt
insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Allgemeinzustand
der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder
mehrmals täglich, in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen,
oral erfolgen. Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den
meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im
Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere,
vorzuziehen.
Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter
Form verabreicht werden, wobei die formulierte Form sowohl als
Premix, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen
beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration
in Form eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines
alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlossen
ist auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das
Trinkwasser.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form
auch zusammen mit anderen Nähr- und Wirkstoffen, z. B. Mineralsalzen,
Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Energieträgern
(z. B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/
oder Geschmackstoffen oder anderen Futterzusatzstoffen,
wie z. B. Wachstumsförderern in geeigneter Form verabreicht
werden. Die Wirkstoffe können den Tieren vor, während oder
nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem
Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe
der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder
Trinkwassers zugegeben werden.
Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches
Mischen als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter
Form oder in formulierter Form in Mischung mit eßbaren,
nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form
eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder
dem Trinkwasser beigefügt werden.
Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa
0,001 bis 5,0%, insbesondere 0,02 bis 2,0% (Gewicht) enthalten.
Die optimale Höhe der Konzentration des Wirkstoffs
im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von
der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere
und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne
Belang. Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder
speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise
das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige
Gleichgewicht aus Energie- und Eiweißstoffen, einschließlich
Vitaminen und Mineralstoffen enthalten. Das Futter kann
sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen,
z. B. Ölkuchenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukten,
aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und anderen Futterpflanzen,
aus tierischen Stoffen, z. B. Fleisch- und Fischprodukten,
Knochenmehl, Fetten, Vitaminen, z. B. A, D, E, K
und B-Komplex, sowie speziellen Proteinquellen, z. B. Hefen,
sowie bestimmten Aminosäuren und Mineralstoffen und Spurenelementen,
wie z. B. Phosphor und Eisen, Zink, Mangan, Kupfer,
Kobalt, Jod.
Premixe können vorzugsweise etwa 0,1 bis 50%, insbesondere
0,5 bis 5,0% (Gewicht) der Wirkstoffe der Formel (II) neben
beliebigen eßbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z. B.
kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen
Mischmethoden hergestellt.
Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0%, insbesondere
0,02 bis 2,0% (Gewicht) der Wirkstoffe der Formel (II)
neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters,
z. B. Getreideschrote oder -nebenprodukte, Ölkuchenschrote,
tierisches Eiweiß, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine.
Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
Vorzugsweise in Premixen und Mischfuttermitteln können die
Wirkstoffe gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende
geeignete Mittel, z. B. mit nichttoxischen Wachsen
oder Gelatine, vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt
werden.
Beispiel für die Zusammensetzung eines fertigen Mischfutters,
für Geflügel, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:
200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoff- Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoff- Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus:
6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D₃, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K₃, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B₁₂, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg MnSO₄ × H₂O, 140 mg ZnSO₄ × 7 H₂O, 100 mg FeSO₄ × 7 H₂O und 20 mg CuSO₄ × 5 H₂O.
6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D₃, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K₃, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B₁₂, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg MnSO₄ × H₂O, 140 mg ZnSO₄ × 7 H₂O, 100 mg FeSO₄ × 7 H₂O und 20 mg CuSO₄ × 5 H₂O.
Der Wirkstoff-Premix enthält z. B den Wirkstoff aus Beispiel
1, 8 in der gewünschten Menge, z. B. 1600 mg und zusätzlich
1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß
3,2 g Premix entstehen.
Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemischfutters,
das einen Wirkstoff der Formel (II) enthält:
630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 58,8 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z. B. wie bei Kükenfutter) 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 58,8 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z. B. wie bei Kükenfutter) 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht
und Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch
in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht
und Mast anderer Tiere verwendet werden.
Der α-Amylase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung
der enzyminhibitorischen Aktivität einer Probe
durch den Vergleich der Aktivität kommerziell erhältlicher
α-Amylase aus Schweinepankreas in Gegenwart bzw. in Abwesenheit
(sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat dient
dabei lösliche Stärke; die Enzymaktivitätsabstimmung basiert
auf der kolorimetrischen Bestimmung reduzierenden Gruppen
mittels Dinitrosalicylsäure.
Eine Amylase-Inhibitor-Einheit (AIE) ist definiert als diejenige
inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten
Testansatz eine vorgegebene amylolytische Aktivität um eine
Einheit (Amylase-Einheit=AE) reduziert; die Amylase-Einheit
ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche
unter vorgegebenen Bedingungen ein µmol glucosidische Bindungen
pro min spaltet und damit zur Bildung von einem µmol reduzierender
Gruppen führt.
10 µl einer Probelösung, die so verdünnt ist, daß sie in besagtem
Aliquot 0,05-0,15 AIE enthält, werden mit 200 µl einer
Lösung von α-Amylase aus Schweinepankreas (Kristallsuspension)
in 20 mM Natriumglycerophosphat-Puffer, pH 6,9;
1 mM an CaCl₂, versetzt und für 10 min bei 37°C vorinkubiert.
Die Amylase-Lösung ist auf eine Aktivität von 2,0-2,5 AE/ml
einzustellen. Anschließend wird die amylolytische Reaktion
durch Zugabe von 200 µl einer 5%igen Lösung von Stärke
in Natriumglycerophosphat-Puffer, pH 6,9; 1 mM an
CaCL₂, gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 5 min bei
37°C durch die Zugabe von 0,5 ml Dinitrosalicylsäure-Reagenz
(S.P. COLOWICK + N.O. KAPLAN, ed.: Meth-Enzymol. 1 (1955)149)
abgestoppt. Zur Farbentwicklung wird 5 min auf 100°C erhitzt
worauf man mit 2,5 ml H₂O verdünnt und bei 540 nm gegen einen
Reagenzienblank (ohne Enzym) photometriert.
Zur Berechnung der Enzymaktivitäten in Gegenwart bzw. Abwesenheit
des Inhibitors werden Standards mit 1 und 2 µmol Maltose
in 400 µl Natriumglycerophosphat-Puffer angesetzt; aus der Extinktionsdifferenz
der beiden Standards ergibt sich die Extinktion
für 1 µmol redizierende Gruppen. Dieser Wert geht in
bekannter Weise in die Berechnung der Enzymaktivitäten (in
Amylase-Einheiten) ein. Aus der Aktivitätsdifferenz von
ungehemmtem und gehemmtem Ansatz ergibt sich unter Berücksichtigung
der eingesetzten Menge an Inhibitor dessen spezifische
Hemmaktivität, ausgedrückt in Amylase-Inhibitor-Einheiten
pro Gramm (AIE/g).
Der Saccharase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung
der enzyminhibitorischen Aktivität einer Probe
durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intestinalen
Disaccharidasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit
(sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat,
welches die Spezifität des Inhibitorstestes bestimmt, dient
dabei eine praktisch Glucose-freie (<100 ppm) Saccharose;
die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der kolorimetischen
Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucoseoxydase, Peroxydase
und 2,2-Azido-di-[3-äthyl-benzthiazolin-sulfonat (6)]
(=ABTS) als Chromogen.
Eine Saccharase-Inhibitor-Einheit (SIE) ist definiert als diejenige
inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten
Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine
Einheit (Saccharase-Einheit = SE) reduziert; die Saccharase-
Einheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche
unter vorgegebenen Bedingungen ein µmol Saccharose pro min
spaltet und damit zur Freisetzung von je 1 µmol Glucose, welche
im Test bestimmt wird, und Fructose, welche im Test nicht
erfaßt wird, führt.
Der intestinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweinedünndarm-Mucosa
durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66%
Äthanol bei -20°C, Aufnehmen des Präcipitates in 100 mM
Phosphat-Puffer, pH 7,0 und anschließende Dialyse gegen denselben
Puffer gewonnen.
10 µl einer Probelösung, die so verdünnt ist, daß die Extinktion
des Testansatzes mindestens 100%, jedoch nicht mehr
als 25% unter der des 100%-Wertes liegt, werden mit 100 µl
einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasen-Komplexes
in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 versetzt und für 10 min
bei 37°C vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasen-
Komplexes
ist auf eine Aktivität von 0,05 SE/ml einzustellen.
Anschließend wird die saccharolytische Reaktion durch Zugabe
von 100 µl einer 0,4 M Lösung von Saccharose
in 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 gestartet und nach einer
Inkubationsdauer von 20 min bei 37°C durch die Zugabe von
1 ml GOD/POD/ABTS-Reagenz (50 mg GOD Reinheitsgrad II
+30 mg POD Reinheitsgrad II +2 g ABTS
in 1000 ml 0,5 M Tris-Puffer, pH 7,0) abgestoppt.
Zur Farbenentwicklung wird 30 min bei 37°C inkubiert,
worauf man mit 2 ml Tris-Puffer verdünnt und bei 420 nm gegen
einen Reagenzienblank (mit Enzym, jedoch ohne Saccharose)
photometriert.
Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch
erschwert, daß schon geringfügige Änderungen im Testsystem,
beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung
variierender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem
Einfluß auf das Testergebnis sind. Man umgeht diese Schwierigkeiten,
indem man in jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen
läßt; als Standard dient die Verbindung der Formel (I)
mit m=0 und n=2, welche eine spezifische Hemmaktivität von
68 000 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 5 und
10 ng im Test zu einer Hemmung von oben spezifizierter Größenordnung
führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen
bei 420 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmten Ansatz
läßt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100%-Wert und durch
die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der
eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische
Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-
Inhibitor-Einheiten pro Gramm (SIE/g).
Die Hemmung der Glukoseabsorption durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden in einer modifizierten Versuchsanordnung
nach Crane und Mandelstam [Biochem. Biophys. Acta 45 (1960)
460-476] nachgewiesen.
Der obere Teil des Dünndarms von nüchternen männlichen Wistar-
Ratten wird umgestülpt und in ca. 3 mm breite Ringe geschnitten.
10 dieser Ringe (∼150 mg Feuchtgewicht) werden
2 Minuten bei 37°C in 5 ml Krebs-Ringer-Bicarbonat-Puffer
(pH 7,4) mit D-Glukose-¹⁴C (U) (10 mg/ml, 0,2 µCi/ml) unter
Zusatz der Wirkstoffe inkubiert. Die gewaschenen und abgetupften
Darmringe werden gewogen, in 5 ml Digestin®/
Isopropanol (1 : 1) gelöst und die in das Gewebe aufgenommene
Radioaktivität im Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt.
Alle Werte werden mit der als D-Mannitol-1-¹⁴C in das Gewebe
aufgenommenen Radioaktivität korrigiert.
Hemmungen der Glukoseabsorption in vitro durch einige ausgewählte
Verbindungen (10 mg/ml):
in den HerstellungsbeispielenHemmung*) Beispiel 1, 8+ Beispiel 1, 7+ Beispiel 1, 9++ Beispiel 1, 5++ Beispiel 4, 18++
in den HerstellungsbeispielenHemmung*) Beispiel 1, 8+ Beispiel 1, 7+ Beispiel 1, 9++ Beispiel 1, 5++ Beispiel 4, 18++
*) Hemmung 25-50% des Kontrollwerts +.
Hemmung <50% des Kontrollwerts ++.
Hemmung <50% des Kontrollwerts ++.
Die in vivo-Wirksamkeit der Verbindung wurden an einigen
Beispielen in der nachfolgend beschriebenen Versuchsanordnung
geprüft.
Die orale Applikation von Stärke bzw. Saccharose bewirkt
einen Anstieg des Blutzuckers bei Mensch und Tier unter
der Voraussetzung, daß die Kohlenhydrate im Dünndarm
enzymatisch zu Monosacchariden abgebaut werden. Die Hemmung
ihrer enzymatischen Hydrolyse durch Glucosidaseinhibitoren
bewirkt einen verminderten Blutzuckeranstieg.
Um die Wirkung von Glucosidaseinhibitoren nachzuweisen, erhalten
6 nüchterne Ratten 1 g gekochte Stärke oder 2,5 g
Saccharose/kg als wäßrige Suspension bzw. als wäßrige Lösung
p.os (Stärke- bzw. Saccharose-Kontrolle). Eine gleiche Anzahl
von Ratten erhält den Glucosidaseinhibitor in der angegebenen
Dosis zusammen mit der gleichen Menge des betreffenden Kohlenhydrats.
Weiteren sechs Ratten wird ein gleiches Volumen
physiologischer Kochsalzlösung oral appliziert (Kontrolle).
Die postprandiale Blutzuckerveränderung wird zu den angegebenen
Zeiten nach Applikation des betreffenden Kohlenhydrats
± Glucosidaseinhibitor im Blut aus dem retroorbitalen
Venenplexus nach der Methode von W.S. Hoffman [J. biol. Chem.
120, 51 (1937)] im Auto-Analyzer gemessen.
Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hochwirksame
Inhibitoren der Stärke- und Saccharoseverdauung
sind, die in niedrigen Dosen bereits hohe Wirksamkeit und
eine langanhaltende Wirkungsdauer aufweisen.
Tabelle II enthält die Ergebnisse des Stärkebelastungstests,
Tabelle III die des Saccharose-Belastungstest.
Man füllt eine Säule vom Durchmesser 1,5 cm mit 30 g (Feuchtgewicht)
Dowex® 50 W × 4, (H⁺) 200-400 mesh in 0,001 n HCl.
Anschließend pumpt man 500 ml Mischdesorbat (400 000 SIE/L,
pH 2,5, 60% Aceton), erhalten nach Beispiel 10, Tabelle
laufende Nr. 7 der DE-OS 23 47 782, in ca. 1 Stunde durch
die Säule und wäscht anschließend mit 500 ml 0,001 n HCl
nach. Unter diesen Bedingungen wird nur spurenweise
Aktivität eluiert. Daran anschließend wurde mit 0,0125 n
HCl desorbiert, wobei die Leitfähigkeit oder der Brechungsindex
des Säuleneluats registriert wurde. Außerdem wurde
der SIE-Gehalt des Eluats getestet. Die aktiven Fraktionen
74-100 wurden vereinigt und durch Zugabe von Amberlite®
IRA 410 OH- neutralisiert, dann eingeengt auf 5 ml, mit
5 ml Methanol digeriert und durch Eintropfen in 200 ml
Aceton gefällt. Nach Waschen mit Aceton und Äther wurde
im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1 g der Verbindung mit P + q = 2 mit 65 000 SIE/g.
Aus dem Durchlauf und den aktiven Vorfraktionen werden die
Verbindungen mit p + q = 3 bis 8 Glucoseeinheiten gewonnen.
Dieses Verfahren der sauren Desorption ermöglicht also im
Gegensatz zur alkalischen Desorption eine Fraktionierung
der einzelnen Aminozuckerderivate dieser Reihe.
Zur Trennung der isomeren Verbindungen mit drei Glucoseeinheiten
wurden 10 g einer in Wasser gelösten Isomerenmischung
auf eine mit Dowex® 50 W × 4 (H⁺) gefüllte Säule
mit Wasser gewaschen, bis das Eluat neutral war, und dann
mit 0,025 n Salzsäure eluiert. Fraktionen von jeweils 3 ml
wurden aufgefangen und dünnschichtchromatographisch geprüft.
Dünnschichtchromatographie wurde auf silanisierten
Kieselgelplatten mit 100 : 60 : 40 : 2
Äthylacetat + Methanol + Wasser + 25% Ammoniak mit dreifacher
Entwicklung durchgeführt. Die Verbindung mit p = 0
und q = 3 läuft eine größere Distanz vom Ausgangsprodukt
als die Verbindung mit p = 1 und q = 2. Die 6 g Isomeres
mit p = 1 und q = 2 enthaltenden Fraktionen 215 bis 272 und
die 600 mg Isomeres mit p = 0 und q = 3 enthaltenden Fraktionen
288 bis 294 wurden vereinigt, mit Amberlite® IRA-410
(OH-) neutralisiert und eingeengt.
Die in vitro Saccharose-Hemmaktivität des durch dieses Verfahren
isolierten Isomeren mit p = 0 und q = 3 ist 19 000 SIE/g.
Die Herstellung weiterer Ausgangsverbindungen wird in den Beispielen
8, 23; 8, 24; 8, 25; 9, 26; 9, 27 und 9, 28 beschrieben.
(C≡4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-
cyclohex-2-en-lylamino]-
a
-D-glucopyranosyl)
Zu 40 ml absolutem Chinolin gibt man bei 0°C 5 g Drierit®, 1,2 g
p-Nitrophenol (8,6 m Mol) und 1 g Silberoxid (4,3 m Mol) und
rührt die Mischung 30 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß.
Dann gibt man 10 g Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und
läßt die Mischung unter kräftigem Rühren langsam auf Raumtemperatur
kommen.
Man rührt weitere 12 h bei Raumtemperatur, versetzt das Reaktionsgemisch
mit 300 ml Chloroform und trennt den unlöslichen Rückstand
ab. Die Chloroformlösung wird unter Eiskühlung zuerst
mit 5%iger Salzsäure, dann mit Sodalösung und schließlich mit
Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Den Rückstand
gibt man zu einer Lösung von 400 mg Natrium in 100 ml absolutem
Methanol, man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur.
Anschließend verdünnt man mit 100 ml Wasser, neutralisiert mit
schwach saurem Ionenaustauscher (H⁺-Form), trennt den Austauscher
ab und bringt die Lösung am Rotationsverdampfer zur
Trockne. Man nimmt den Rückstand in wenig Dimethylformamid/
Wasser auf und gibt ihn auf eine mit Cellulose
gefüllte Säule (Länge: 70 cm; ⌀: 2,6 cm).
Man eluiert mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, und
prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch.
Man erhält 3 g an nicht kristalliner Verbindung 1 mit dem
Drehwert α D = 88,8° (H₂O; c = 1%).
Zur weiteren Charakterisierung wird eine kleine Menge der
Verbindung in Acetanhdrid/Pyridin bei Raumtemperatur
acetyliert und von dem erhaltenen Dodekaacetat der Verbindung
1 ein Massenspektrum aufgenommen.
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht: 1270 (C₅₅H₇₂N₂O₃₂).
Auf analogem Wege wurden hergestellt:
Massenspektrum der acetylierten Verbindung, H¹- und C¹³-NMR
Spektren wurden gemessen.
(Als Ausgangsprodukt wurde O-Acetylresorcin eingesetzt.)
α D = 100,2° (H₂O; c = 1%).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1283 (C₅₇H₇₃NO₃₂).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1283 (C₅₇H₇₃NO₃₂).
5 wurde dargestellt durch Verseifen von 4 mit 10%iger Natronlauge
bei Raumtemperatur.
α D = 91,7° (H₂O; c = 1%).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1283 (C₅₇H₇₃NO₃₂).
7 wurde hergestellt durch Verseifen von 6 mit 10%iger Natronlauge
bei Raumtemperatur.
α D = 85,9° (H₂O; c = 1%).
(Als Ausgangsprodukt wurde O-Benzoylhydrochinon eingesetzt.)
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1283 (C₅₇H₇₃NO₃₂).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1283 (C₅₇H₇₃NO₃₂).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1281 (C₅₉H₇₉ NO₃₀).
Die Verbindung wurde nach Acetylierung massenspektrometrisch
charakterisiert.
(Als Ausgangsprodukt wurde Phlorrhizin eingesetzt.)
C₄₆H₆₅NO₂₇ (1064,0):
Ber.:C 51,9 H 6,2 N 1,3 O 40,6 Gef.:C 51,6 H 7,1 N 0,8 O 38,5
Ber.:C 51,9 H 6,2 N 1,3 O 40,6 Gef.:C 51,6 H 7,1 N 0,8 O 38,5
Das Produkt wurde durch ein C¹³-NMR-Spektrum und ein Massenspektrum
der acetylierten Verbindung charakterisiert.
Zu einer Lösung von 3,2 g (34 m Mol) Phenol und 1,08 (19,3 m Mol)
KOH in 14 ml H₂O gab man bei Raumtemperatur 8,8 g (7,3 m Mol)
der Verbindung 26 aus Beispiel 9 in 22 ml Aceton. Man rührte
über Nacht und verdünnte anschließend mit 50 ml Benzol. Man
trennte die organische Phase ab und engte sie am Rotationsverdampfer
ein. Den Rückstand nahm man in 200 ml Benzol auf und
schüttelte die Benzollösung zunächst mit 20 ml Wasser, dann mit
40 ml 2 n NaOH und schließlich 3mal mit je 80 ml Wasser aus.
Die Benzolphase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt.
Rückstand: 6,4 g.
Der Rückstand wurde über Nacht in einer Lösung von 50 mg Na in
50 ml MeOH gerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit
Amberlite® IRC 50 (H⁺-Form) neutralisiert. Nach Filtration wurde
die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht.
Rückstand: 3,2 g.
Der Rückstand wurde auf eine mit Cellulose gefüllte
Säule (50 cm lang, ⌀: 2,4 cm) aufgetragen.
Als Elutionsmittel wurde mit Wasser gesättigtes Butanol verwendet.
Die Tropfgeschwindigkeit betrug 15 Tropfen/min.; es
wurden Fraktionen von je 400 Tropfen gesammelt. Die Fraktionen
36-57 lieferten 1,5 g an nicht kristallinem 2.
Auf analogem Wege wurde hergestellt:
Auf analogem Wege wurde hergestellt:
Das Produkt wurde durch ein Protonenresonanzspektrum bei 220
MHz, ein ¹³C-NMR-Spektrum und ein Massenspektrum der acetylierten
Verbindung charakterisiert.
1,3 g gelbes Quecksilber-II-oxid, 0,1 g Quecksilber-II-bromid
und 2,0 g Drierit® werden in 20 ml absolutem Methanol und
20 ml reinem Chloroform eine halbe Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend gibt man 3,0 g der Verbindung 26 aus
Beispiel 9 hinzu und rührt über Nacht. Man saugt den unlöslichen
Rückstand ab und bringt das Filtrat am Rotationsverdampfer
zur Trockne. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen,
die Lösung wird erneut durch Filtration geklärt
und dann wieder eingeengt.
Der Rückstand wird über Nacht mit 75 ml einer 0,1%igen Lösung
von Natriummethanolat in Methanol bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend verdünnt man mit Wasser auf 400 ml und
neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher (H⁺-Form).
Man entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und
trägt den Rückstand auf eine mit Cellulose
gefüllte Säule (Länge: 70 cm; ⌀: 2,4 cm) auf. Eluiert wird
mit Butanol/Äthanol/Wasser 3 : 1 : 1.
Es werden Fraktionen von ca 8 ml aufgefangen und die einzelnen
Fraktionen dünnschichtchromatographisch geprüft. Die
Fraktionen 60-92 enthalten 500 mg der Verbindung 14.
Nach Acetylierung mit Acetanhydrid/Pyridin wurde von der Verbindung
ein Massenspektrum gemessen. Massenspektrometrisch
ermitteltes Molgewicht: 1163 (C₅OH₆₉NO₃O).
Auf analogem Wege wurde hergestellt:
Auf analogem Wege wurde hergestellt:
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 889 (C₃₉H₅₅NO₂₂).
Aus einem Gemisch von 40 ml Nitromethan und 40 ml Benzol werden
20 ml Flüssigkeit unter Feuchtigkeitsausschluß abdestilliert.
Nach dem Abkühlen gibt man 1 ml n-Butanol und 1 g Drierit®
hinzu und rührt 30 Minuten bei 40°C. Dann gibt man 0,5 g
Quecksilber-II-cyanid und 2,4 g der Verbindung 26 aus Beispiel
9 hinzu und erwärmt weitere 24 Stunden auf 40 bis 50°C.
Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol,
wäscht die Benzollösung zunächst mit Wasser, dann mit einer
Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser.
Nach dem Trocknen wird die Lösung am Rotationsverdampfer zur
Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit 50 ml einer 0,1%igen
Lösung von Natriummethanolat in Methanol über Nacht bei
Raumtemperatur entacetyliert. Man verdünnt mit Wasser und
neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher. Die Lösung
wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand auf
eine mit Cellulose gefüllte Säule aufgetragen.
Es wird mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, eluiert.
Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch
geprüft. Man erhält 500 mg an nicht kristalliner Verbindung 16.
Massenspektrumetrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1205 (C₅₃H₇₅NO₃₀).
Auf analogem Wege wurden hergestellt:
Auf analogem Wege wurden hergestellt:
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1239 (C₅₆H₇₃NO₃₀).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 951 (C₄₄H₅₇NO₂₂).
1 g O-{C}-(1→4)-α-D-Glcp(1→4)-D-glucopyranose wurde in 100 ml
absolutem Methanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure
10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit
100 ml Wasser verdünnt und die Lösung wurde mit NaCO₃ neutralisiert.
Es wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Wasser
gelöst und auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher gefüllte
Säule (Dowex® 50 WX4, H⁺-Form) aufgetragen. Es wurde
zunächst mit Wasser und dann mit 0,025 n HCl eluiert. Die
einzelnen Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch
überprüft. Die Fraktionen 44-60 lieferten 360 mg 21.
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 875 (C₃₈H₅₃NO₂₂).
Die α-Konfiguration des Glykosids wird durch ein Protonenresonanzspektrum
bei 100 MHz bewiesen.
1 g O-{C}-(1→4)-D-glucopyranose wurden in 100 ml 1% methanolischer
Salzsäure 24 h auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung
am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, dann wurde die
Lösung mit basischen Ionenaustauscher (OH⊖-Form) neutralisiert.
Die wäßrige Lösung wurde auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher
gefüllte Säule (Dowex® 50 WX4, H⁺-Form) aufgetragen.
Es wurde weiter verfahren wie unter Beispiel 5 beschrieben.
Ausbeute: 500 mg 21.
1 g O-{C}-(1→4)-O-a-D-Glcp-(1→4)-D-glucopyranose wurde in 50 ml
destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1%iger
Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Dann gab man 100 mg NaBH
hinzu und ließ 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Man neutralisierte mit schwach saurem Ionenaustauscher und trug
die wäßrige Lösung auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher
(Dowex® WX4, H⁺-Form) gefüllte Säule auf. Man eluierte zunächst
mit Wasser und dann mit 0,05 n Salzsäure. Es wurden 370 mg
22 erhalten.
α D = 96,8° (H₂O; c = 1%)
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1235 (C₅₃H₇₃NO₃₂).
3,8 g O-{C}-(1→4)-O-α-D-Glcp-(1→4)-D-glucopyranose wurden
48 Stunden in 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt,
der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, die
Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt und
mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurden 6,2 g an nicht kristallinem 23 erhalten.
Das massenspektrometrisch ermittelte Molgewicht der Verbindung
ist 1191 (C₅₁H₆₉NO₃₁).
Analog wurden hergestellt:
Analog wurden hergestellt:
5 g 23 wurden in 15 ml Eisessig gelöst. Man gab zu der eisgekühlten
Lösung 10 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff
in Eisessig. Dann wurde die Mischung 1 Stunde unter
Eisbad-Kühlung gerührt. Man verdünnte anschließend mit
Chloroform und schüttelte die Chloroformlösung so lange mit
Eiswasser aus, bis das Waschwasser neutral war.
Die Chloroformlösung wurde mit Na₂SO₄, getrocknet, filtriert
und eingedampft. Ausbeute: 4,6 g 26.
Das nicht kristalline Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung
zur Glykosiddarstellung verwendet.
Auf analogem Wege wurden hergestellt:
Auf analogem Wege wurden hergestellt:
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1268 (C₃₇H₇₆N₂O₃₀).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1332 (C₅₇H₇₆N₂O₃₂S).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1329 (C₆₂H₇₅NO₃₁).
In eine eiskalte Lösung von 0,264 g (2 m Mol) Natriumthiophenolat
in 10 ml absolutem Dimethylformamid gibt man 2,424 g Verbindung
26 aus Beispiel 9 und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur
unter Feuchtigkeitsausschluß. Es wird im Vakuum zur Trockne
eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform/Wasser aufgenommen,
getrennt, die Chloroformphase 2x mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wird 1 Stunde im Eisbad mit einer Lösung von 100 mg
Natrium in 25 ml absolutem Methanol verrührt, die erhaltene
Suspension wird mit absolutem Eisessig neutral gestellt und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Man nimmt den Rückstand in
wenig Dimethylformamid/Wasser/Butanol auf und gibt ihn auf eine
mit Cellulose gefüllte Säule (Länge: 65 cm;
⌀: 3 cm). Man eluiert mit Butanol, das mit Wasser gesättigt
ist, und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch.
Man erhält 670 mg nicht kristalliner Verbindung 32
mit dem Drehwert α D = 106,7° (H₂O; C = 1%).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1241 (C₅₅H₇₁NO₂₉S).
Analog wurden hergestellt:
Analog wurden hergestellt:
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1298 (C₅₇H₇₄N₂O₃₀S).
Das Massenspektrum der acetylierten Verbindung wurde gemessen.
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1255 (C₅₆H₇₃NO₂₉S).
Zu einer Lösung von 1 g Verbindung (I) (m = 0, n = 2) in 2 ml
0,001 n Schwefelsäure wird eine Lösung von 1 g p-Toluidin in
4,8 ml absolutem Äthanol gegeben. Es wird 3 Tage bei Raumtemperatur
gerührt, mit 400 mg Bariumcarbonat versetzt, filtriert
und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Eindampfrückstand
wird im Exsikkator getrocknet, mit Äther verrieben, abgesaugt
und mit Äther gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt (1,1 g)
wird in wenig Methanol gelöst und auf eine mit Cellulose
gefüllte Säule (Länge: 70 cm; ⌀: 2,6 cm) gegeben.
Man eluiert mit einem Methanol/Äthanol-Gemisch 4:1
und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch.
Man erhält 330 mg an nicht kristalliner Verbindung mit dem
Drehwert a D = 109,1° (H₂O; C = 1%).
Das massenspektrometrisch ermittelte Molgewicht der Acetylverbindung
beträgt 1238 (C₅₆H₇₄N₂O₂₉).
Analog wurden hergestellt:
Analog wurden hergestellt:
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1224 (C₅₅H₇₂N₂O₂₉).
Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten
Verbindung: 1218 (C₅₃H₇₄N₂O₃₀).
Die Verwertung der Erfindung kann durch gesetzliche
Bestimmungen, insbesondere durch das Futtermittelgesetz
beschränkt sein.
Claims (3)
1. Aminozuckerderivate der allgemeinen Formel (II)
in der
m für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht,
X eine Gruppe -OR, -SH, -SR, -NHR oder NRR₁ bezeichnet, in der
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 1 bis 5 Hydroxy- oder Amino- oder C₁-C₄- Alkoxygruppen substituiert sein kann; für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Halogen oder Nitro; für einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest; einen gegebenenfalls durch C₁-C₁₀-Alkyl oder -Alkenyl, C₁- bis C₄-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Carbalkoxy, Carboxy, Nitro, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Benzoyl oder Benzylcarbonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₄-Alkyl- bzw. Dialkylaminosulfonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonylamino oder einen Glucosylrest, 1- bis 3fach substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil; einen Aralkylrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Purin und ferner für einen durch C₁-C₄- Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino, p-Hydroxyphenylethylcarbonyl-, C₁-C₄-Alkylaminosulfonyl-, C₁-C₄-Dialkylaminosulfonyl oder den Rest substituierten Phenylrest steht, undR¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet oder mit R einen Morpholin- oder Piperidinring bildet.
m für 0 oder 1 steht,
n für 1 oder 2 steht,
X eine Gruppe -OR, -SH, -SR, -NHR oder NRR₁ bezeichnet, in der
R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 1 bis 5 Hydroxy- oder Amino- oder C₁-C₄- Alkoxygruppen substituiert sein kann; für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Mercapto, C₁-C₄-Alkylthio, Halogen oder Nitro; für einen 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest; einen gegebenenfalls durch C₁-C₁₀-Alkyl oder -Alkenyl, C₁- bis C₄-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C₁-C₄-Carbalkoxy, Carboxy, Nitro, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, Benzoyl oder Benzylcarbonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Aminosulfonyl, C₁-C₄-Alkyl- bzw. Dialkylaminosulfonyl, C₁-C₄-Alkylcarbonylamino oder einen Glucosylrest, 1- bis 3fach substituierten Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil; einen Aralkylrest mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Heterocyclus aus der Gruppe bestehend aus Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin und Purin und ferner für einen durch C₁-C₄- Alkylamino-, C₁-C₄-Dialkylamino, p-Hydroxyphenylethylcarbonyl-, C₁-C₄-Alkylaminosulfonyl-, C₁-C₄-Dialkylaminosulfonyl oder den Rest substituierten Phenylrest steht, undR¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet oder mit R einen Morpholin- oder Piperidinring bildet.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminozuckerderivaten der allgemeinen
Formel (II)
in der
m, n, X, R und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in der
n und m die obengenannte Bedeutung haben,Ac einen Rest bezeichnet, in dem
R′′ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und
R′ Wasserstoff oder den oben definierten Rest Ac bezeichnet, und
Y für Halogen steht,mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)H-X (VII)in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall ersetzt ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt; oder daß manb) Orthoester der allgemeinen Formel (VIII) in der
Ac, n, m, R′ und R′′ die oben angegebene Bedeutung besitzen und
R² Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt; oder daß manc) Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der
n, m, Ac und R′ die oben angegebene Bedeutung haben und
Y′ -OH, -SH, -NH₂ oder -NHR₁ mit der oben angegebenen Bedeutung für R₁ bezeichnet,mit Verbindungen der allgmeinen Formel (X) umsetztZ-R₃ (X)in derR₃ die oben angegebene Bedeutung von R hat und zusätzlich noch Phenyl-N=N- bezeichnen kann und Z -Cl, Br, -I, -HSO₄ oder -SO₃H bezeichnet; oder daß mand) Verbindungen der allgemeinen Formel XI in der
n, m, Ac und R′ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt;
oder daß mane) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
n und m die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt;
und anschließend bei den Reaktionsprodukten der Verfahren a)-d) die Ac-Schutzgruppen nach an sich bekannten Verfahren entfernt und die Aminozuckerderivate der allgemeinen Formel (II) isoliert.
m, n, X, R und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in der
n und m die obengenannte Bedeutung haben,Ac einen Rest bezeichnet, in dem
R′′ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und
R′ Wasserstoff oder den oben definierten Rest Ac bezeichnet, und
Y für Halogen steht,mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)H-X (VII)in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall ersetzt ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt; oder daß manb) Orthoester der allgemeinen Formel (VIII) in der
Ac, n, m, R′ und R′′ die oben angegebene Bedeutung besitzen und
R² Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt; oder daß manc) Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der
n, m, Ac und R′ die oben angegebene Bedeutung haben und
Y′ -OH, -SH, -NH₂ oder -NHR₁ mit der oben angegebenen Bedeutung für R₁ bezeichnet,mit Verbindungen der allgmeinen Formel (X) umsetztZ-R₃ (X)in derR₃ die oben angegebene Bedeutung von R hat und zusätzlich noch Phenyl-N=N- bezeichnen kann und Z -Cl, Br, -I, -HSO₄ oder -SO₃H bezeichnet; oder daß mand) Verbindungen der allgemeinen Formel XI in der
n, m, Ac und R′ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt;
oder daß mane) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
n und m die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt;
und anschließend bei den Reaktionsprodukten der Verfahren a)-d) die Ac-Schutzgruppen nach an sich bekannten Verfahren entfernt und die Aminozuckerderivate der allgemeinen Formel (II) isoliert.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch
1 bei der Bekämpfung von Diabetes, Adipositas
und Hyperlipämie in der Humanmedizin und zur Verhinderung
eines unerwünschten Fettansatzes und zur
Erzielung eines erhöhten Fleischansatzes bei Tieren
sowie zur besseren Futterausnutzung.
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762658562 DE2658562A1 (de) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Aminozuckerderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US05/861,043 US4175123A (en) | 1976-12-23 | 1977-12-15 | Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
GB52673/77A GB1556345A (en) | 1976-12-23 | 1977-12-19 | Amino-sugar derivatives processes for their preparation and their use as medicaments |
NL7714142A NL7714142A (nl) | 1976-12-23 | 1977-12-20 | Werkwijze ter bereiding van aminosuikerderiva- ten, alsmede de toepassing ervan als genees- middel. |
CH1570277A CH641813A5 (de) | 1976-12-23 | 1977-12-20 | Verfahren zur herstellung von neuen aminozuckerderivaten. |
AT918577A AT357568B (de) | 1976-12-23 | 1977-12-21 | Verfahren zur herstellung von neuen, alfa- -glucosidasen inhibierenden aminozucker- derivaten |
CA293,546A CA1096375A (en) | 1976-12-23 | 1977-12-21 | Amino-sugar derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
JP52153705A JPS5938959B2 (ja) | 1976-12-23 | 1977-12-22 | アミノ↓−糖誘導体 |
ES465340A ES465340A1 (es) | 1976-12-23 | 1977-12-22 | Procedimiento para la obtencion de derivados de amino-azu- car. |
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BE183719A BE862163A (fr) | 1976-12-23 | 1977-12-22 | Nouveaux derives de sucres amines, leur procede de preparation et medicament les contenant |
SE7714660A SE449104B (sv) | 1976-12-23 | 1977-12-22 | Sett att framstella aminosockerderivat |
AT338979A AT357569B (de) | 1976-12-23 | 1979-05-07 | Verfahren zur herstellung von neuen amino- zuckerderivaten |
HK237/82A HK23782A (en) | 1976-12-23 | 1982-06-03 | Amino-sugar derivatives,process for their preparation and their use as medicaments |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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- 1977-12-22 BE BE183719A patent/BE862163A/xx not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-15 JP JP57180053A patent/JPS5877818A/ja active Granted
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BE862163A (fr) | 1978-06-22 |
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JPS5877818A (ja) | 1983-05-11 |
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