DE2726207A1 - Aminozuckerderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Aminozuckerderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2726207A1 DE19772726207 DE2726207A DE2726207A1 DE 2726207 A1 DE2726207 A1 DE 2726207A1 DE 19772726207 DE19772726207 DE 19772726207 DE 2726207 A DE2726207 A DE 2726207A DE 2726207 A1 DE2726207 A1 DE 2726207A1
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Description

  • Aminozuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
  • ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminozuckerderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Mittel gegen Diabetes, Adipositas und Hyperlipämie.
  • Eine Reihe von Actinomyceten, vor allem die Actinoplanaceen, bilden oligosaccharidartige Inhibitoren von -Glucosidasen.
  • Die höhermolekularen Verbindungen sind hochpotente Inhibitoren der Q-Amylase, die niedermolekularen starke Saccharaseinhibitoren mit einer überraschend hohen Hemmung der Stärkeverdauung in vivo. Diese Inhibitoren können durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden, in der P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P und q einen Wert von 1 bis 8 besitzt. (DT-OS 2 347 782 und Deutsche Patentanmeldung P 2 614 393.1).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden neue Aminozuckerderivate der allgemeinen Formel (II) hergestellt.
  • In der Formel (II) stehen n und m unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8, die Summe n + m besitzt Werte von 0 bis 8.
  • X bezeichnet eine Gruppe -OR,-SH,-SR,-NH2,-NHR oder NRR1, in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-oder heterocyclischen Rest, der substituiert sein kann, und R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, der substituiert sein kann, bezeichnen oder R und R1zusanunen unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind einen heterocyclischen Ring bilden.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (II) hochwirksame Inhibitoren für Glykosidhydrolasen des Verdauungstraktes sind.
  • R in der Bedeutung von Alkyl steht bevorzugt für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30, insbesondere 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Methyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl, Octyl-(2), Docecyl, Lauryl, Cetyl und Stearyl genannt.
  • Die Alkylreste können einen oder mehrere vorzugsweise 1 bis 5, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen.
  • Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy; Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, insbesondere Monomethylamino, Monoäthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio und Xthylthio; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Carboxy, Nitro, Cyan, die Aldehydfunktion und die Sulfonsäuregruppe.
  • Es sei erwähnt, daß für R in der Bedeutung als substituierter Alkylrest auch die von Zuckerderivaten wie Polyalkoholen oder Zuckersäuren abgeleiteten Reste besonderes Interesse im Rahmen der vorliegenden Anmeldung verdienen.
  • R in der Bedeutung von Alkenyl steht bevorzugt für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das weitere Substituenten wie Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro u.a. tragen können R in der Bedeutung von Cycloalkyl steht vorzugsweise für einen carbocyclischen Rest mit vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann, wobei als Substituenten die bei den offenkettigen Kohlenwasserstoffresten genannten Gruppen und Atome in Betracht kommen.
  • R in der Bedeutung von Aryl steht vorzugsweise für aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil, insbesondere Phenyl, die substituiert sein können.
  • Die Arylreste können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen.
  • Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Cyan substituiert sein können; gegebenenfalls substituierte Alkenylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Amino, Monoalkyl-und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest; Mercapto, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carboxy, Carbalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Die Sulfonsäuregruppe, Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl; Aminosulfonyl-, Alkylamino- und Dialkylaminosulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl- und Dimethylaminosulfonyl; Nitro, Cyan oder die Aldehydgruppe; Alkylcarbonylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Benzylcarbonyl und Phenyläthylcarbonyl, wobei die zuletzt genannten Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenyläthylreste ihrerseits wieder beispielsweise durch Chlor, Nitro oder Hydroxy substituiert sein können, sowie von Zuckern abgeleitete Reste.
  • R in der Bedeutung von Aralkyl steht für einen Aralkylrest mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl oder Phenyläthyl. Als Substituenten für den Arylteil des Aralkylrestes kommen vorzugsweise die im Vorhergehenden für die Arylreste genannten Substituenten in Betracht.
  • Bevorzugte heterocyclische Reste R sind von heteroparaffinischen,heteroaromatischen oder heteroolefinischen 5- oder 6-gliedrigen Ringen mit vorzugsweise 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen abgeleitet. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Diese Ringsysteme können weitere Substituenten wie beispielsweise Hydroxy-, Amino- oder C1-C4-Alkylgruppen tragen oder an sie können Benzolkerne oder weitere vorzugsweise 6-gliedrige heterocyclische Ringe der genannten Art anelliert sein.
  • Dabei erfolgt die Bindung des heterocyclischen Restes R über ein Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Systems oder des anellierten Benzolkerns. Besonders bevorzugte heterocyclische Reste leiten sich beispielsweise vom Furan, Pyran, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyridazin,Pyrazin, Triazin, Pyrrol, Pyridin, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin oder Purin ab. Unter heterocyclischen Resten werden auch solche verstanden, die über eine außerhalb des Ringes stehende -CH2 -Brücke gebunden sind wie beispielsweise der Furfurylrest.
  • R1 steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest, wobei die genannten Reste vorzugsweise durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, C1-C4-Monoalkyl- und C1-C4-Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyan, Hydroxy, Nitro, Mercapto, C1-C4-Thioalkyl, die Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe und im Falle, daß R1 Phenyl bedeutet auch durch C1 -C4-Alkyl substituiert sein können.
  • Wie oben ausgeführt, können R und R1 auch zusammen unter Einschluß des Stickstoffatomes an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.
  • Dieser Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein sowie 1 bis 3 weitere, vorzugsweise 1 Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom und als Heterogruppen vorzugsweise eine SO2- oder N-Alkyl-Gruppe enthalten, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Rohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Methyl, n.- und i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der 6-gliedrige heterocyclische Ring enthält vorzugsweise das Heteroatom oder die Heterogruppe in para-Stellung zum Stickstoffatom. Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,Hexamethylenimin, Morpholin und n-Methylpiperazin genannt.
  • Besonders wertvolle Inhibitoren sind solche, bei denen n n 1 oder 2 ist, unter diesen kommt im Rahmen dieser Anmeldung den Aminozuckerderivaten der Formeln (III), (IV) und (V) eine besondere Bedeutung zu.
  • Für X ergeben sich die folgenden besonders bevorzugten Bedeutungen: X bedeutet eine -OH, -SH, -NH2, -NHR oder -NRR1-Gruppe, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 5 Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen substituiert sein kann; einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 C C1-C4 -Alkyl-, OH-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Cl-C4-Dialkylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Nitro-, Glucopyranyl-, Benzoyl-, I>-Hydroxyphenylä thy Icarbonyl- , C1-C4-Alkylaminosulfonyl-, C1-C4-Dialkylaminosulfonyl-Reste oder durch einen Rest substituierten Phenylrest; einen Benzylrest oder 2-Benthiazolyl-Rest; bezeichnet und R1 C1-C4-Alkyl bezeichnet oder zusammen mit R einen Morpholin- oder Piperidinring bildet.
  • t'berrraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere Hemmwirkung für £-lucosiasen als die nicht derivatisierten Grundkörper und stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält, wenn man Acylhalogenderivate der Formel (VI) in der m' und n' unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe n'+m' Werte von 0 bis 8 besitzt, Ac einen Rest -C-R" bezeichnet, in dem o R" für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und R' Wasserstoff oder den wie oben definierten Rest Ac bezeichnet, und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht 1. mit Verbindungen der Formel (VII) H-X (VII) in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall, vorzugsweise Na oder K, ersetzt ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt.
  • Bevorzugt werden die O-Acylhalogenverbindungen, d.h.
  • die Derivate der Formel (VI), bei denen R' Wasserstoff ist sowie die Derivate, bei denen R" einen C1-C6-Acyl-oder Aroylrest, vorzugsweise jedoch Acetyl, bedeutet, eingesetzt.
  • 2. Eine weitere Darstellungsweise geht von den Orthoestern der Formel (VIII) aus, die aus den Acylhalogenverbindungen (VI) durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel HOR2, in der R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, vorzugsweise jedoch Methyl oder t-Butyl, bezeichnet, erhältlich sind: In Formel (VIII) haben Ac, m', n', R2 und R" die oben angegebene Bedeutung. Die Orthoester (VIII) werden anschließend nach der Methode von Kochetkov 9.L. Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 480, Academic Press, New York u. London2 mit Verbindungen der Formel (VII) umgesetzt.
  • 3. Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Zuckerderivate kann man auch die Acylhalogenverbindungen (VI) zunächst durch Reaktion mit H20, H2S, NH3, oder NH2R1, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel (IX) überführen.
  • in der m', n', Ac und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Y'-OH,-SH,-NH2 oder -NHR1 mit der oben angegebenen Bedeutung für R1 bezeichnet und diese anschließend mit Verbindungen der Formel (X) Z-R3 (X) in der R3 die oben angegebene Bedeutung von R hat und zusätzlich noch Aryl-N=N- bedeuten kann und Z einen Säurerest, vorzugsweise den Rest einer starken Säure wie -Cl,-Br,-I,-HS04 oder -S03H bezeichnet.
  • Dieses Verfahren eignet sich besonders gut zur Herstellung der Thioäther.
  • Die bei den Verfahren 1 - 3 angefallenen Ester bzw.
  • Amide der Verbindungen der Formel (VI) werden anschließend nach bekannten Verfahren, z.B. mit katalytischen Mengen Natrium in Methanol L. Zemplen, Ber. 56, 1705 (1923L7 bzw. durch Verseifung mit wäßrigen Alkalilaugen in die Verbindungen (VI) Uberftihrt.
  • 4.Es wurde weiterhin gefunden, daß man die erfindungagemaßen Verbindungen der Formel (II) erhält, wenn man die Acylderivate, bevorzugt die O-Acylderivate der Formel (XI) in der m', n', Ac und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel (VII) zur Reaktion bringt und anschließend die Reste -C-R" nach bekannten Verfahren entfernt. 0 5.Ferner wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II) erhält, wenn man die Grundkörper der Formel (1) selbst mit Verbindungen der Formel (VII), gegebenenfalls unter Säurekatalyse, unter Wasserabspaltung reagieren läßt.
  • Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (I) bei denen P=O und q=1-7 sind, ist bekannt T-OS 2 347 7827.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (I), bei denen P und q für eine Ziffer von 0-8 stehen und die Summe von n+m einen Wert von 1 bis 8 annehmen kann, sind Gegenstand der Deutschen Patentanmeldung P 2614 393.1. Die Herstellung der zuletzt genannten Verbindungen erfolgt durch Züchtung von Mikroorganismenstämmen der Ordnung Actinomycetales, insbesondere der Familie Actinoplanaceae ln an sich bekannter Weise und durch anschließende Auftrennung und Isolierung der einzelnen Verbindungen in ebenfalls an sich bekannter Weise.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (VI) sind bislang noch nicht bekannt, können aber nach in der tuckerchemle üblichen Verfahren hergegtellt werden. Beispielsweise läßt man zur Darstellung von Verbindungen der Formel (VI) mit Y = Br, Ac = Acetyl und R' = H die O-Acetylverbindungen der Formel (XI) mit HBr in Eisessig reagieren, bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur, vorzugsweise OOC. Die Reaktionszeit beträgt 15 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde. Man isoliert die Reaktionsprodukte, indem man das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, die Essigsäure durch Waschen mit Wasser entfernt, die Chloroformphase trocknet und bei vermindertem Druck am Rotationsverdampfer zur Trockne bringt. Das erhaltene Rohprodukt der Acetobromverbindung kann ohne weitere Reinigung für die erwähnten Umsetzungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) sind aus den Verbindungen der Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden oder -anhydriden erhältlich. Bei der O-Acetylierung hat sich die Umsetzung mit Acetanhydrid/Pyridin während 12 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur bewährt.
  • Die Verbindung der Formel (XI) in der m' s 0 und n' - 0 sind und R' Wasserstoff oder Ac bedeutet und Ac iiir den Acetyl rest steht, ist z.B. durch Acetolyse des Aminozuckerderivates der Formel (XII) erhältlich. Dabei wird das Aminozuckerderivat (XII) mit Acetanhydrid/Eisessig (1:1) bei Anwesenheit katalytischer Mengen Schwefelsäure erhitzt, wobei Abbau der beiden Glucoseeinheiten und gleichzeitige Acylierung des verbleibenden Zuckerderivates eintritt.
  • Ebenfalls neu sind die Orthoester der Formel (VIII).
  • Sie können aber leicht aus den Verbindungen der Formel (VI) und Alkoholen der Formel (R2OH) hergestellt werden. Die Alkohole R20H werden vorzugsweise im Überschuß eingesetzt. Die Reaktion kann mit und ohne Verdünnungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man Nitromethan als Verdünnungsmittel. Als Säurebinder verwendet man vorzugsweise 2,6-Lutidin. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (IX), bei denen Y' die Mercaptogruppe bezeichnet, können nach einem an sich bekannten Verfahren o. Cerny, D. Zorchystalova, J.
  • Pacak, Collection Czechoslov. Chem. Communs 26, 2206 (1961L7 aus den Acetobromverbindungen der Formel (VI) durch Umsetzung mit Thioharnstoff in Aceton und anschließende Hydrolyse der Reaktionsprodukte in schwach alkalischem Medium (NaHC03/NaHS03 in H20/CHCl3) erhalten werden.
  • Die Alkohole, Polyalkohole, Zuckerderivate, Phenole, Mercaptane, Thiophenole und Amine der allgemeinen Formel (VII) sind bereits bekannt. Im folgenden werden einige Verbindungen der Formel (IV) als Beispiele im einzelnen genannt: Es sei ausdrUcklich betont, daß bei den genannten Verbindungen polyfunktionelle Verbindungen gegebenenfalls auch in Form geeigneter partiell geschützter Derivate in die Reaktion eingesetzt werden können. Die Schutzgruppen sind dabei gegebenenfalls so zu wählen, daß sie im Reaktionsprodukt wieder entfernt werden können, ohne dae dabei glykosidische Bindungen oder die Doppelbindung angegriffen werden.
  • An Beispielen für Verbindungen der Formel IV seien genannt Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, tert. -Butanol, n-Butanol, Allylalkohol, Cyclopentanol, n-Hexanol, n-Octylalkohol, Octanol-2, Laurylalkohol, Cetylalkohol, l-Dimethylamino-2-propanol, Benzylalkohol, Furfurylalkoholt Trichloräthanol, Aethylenglykol, Aethylenglykolmonomethyläther, Butandiol-1,4, D-Glucose, D-Sorbit, meso-Inos it, Phenol, p-Nit rophenol, m-Chlorphenol, 2,4-Dichlorphenol, 6-Chlor-3-hydroxy-toluol, 4-Hydroxy-l-tert. butyl-benzol, 3-Hydroxybenzoesäure 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Resorcin, Hydrochinon, Phloroglucin, p-Acetamidophenol,.
  • Diäthylstilbestrol, Phloretin, Phlorrhizin, 8-Hydroxychinolin, Methylmercaptan, Aethylnercaptan, n-Propylmercaptan, iso-Propylmercaptan, n-Hexylmercaptan, Cyclohexylmercaptan, Benzylme rc aptan, 1,3-Dimercaptopropan, Thiophenol, m-Thiokresol, p-Bromthi ophenol, ß-Thionaphtol, Thiohydrochinon, Methylamin, Dimethylamin, Aethylamin, Propylamin, Dipropylamin,.
  • Isopropylamin, tert.-Butylamin, N-Aethyl-N-propylamin, n-Hexylamin, Dodecylamin, Stearylamin, Allylamin, Aethylendiamin, Putrescin, 3-Amino-l-dimethylaminopropan, 2-Aminoäthanol, 2-Methylaminoäthanol, Bis-(2-hydroxy-äthyl)-amin, Aethyl-(3-amino-propyl)-äther, 4-Amino-2-butanol, Cyclohexylamin, Benzylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Anilin, N-Methylanilin, p-Toluidin, o-Chlo ranilin, m-Anisidin, p-Nitranilin, m-Aminophenol, 4-Chlor-3-nitro-anilin, p-Phenylendiamin, 3-Trifluormethylanilin, a-Naphthylamin, Benzidin, Furfurylamin, 3-Aminosulfolan, Benzimidazol, Hypoxanthin, Adenin, Uracil, Cytosin, 2-Desoxystreptanin.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel VII kann mit und ohne Verdümlungsmittel erfolgen.
  • Sie wird vorzugsweise unter den Bedingungen einer Königs-Knorr-Reaktion oder einer ihrer neueren Varianten durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten L5sungsmittel wie Benzol, Chloroform, Aether, Nitromethan oder aucn basische Lösungsmittel wie Pyridin oder Chinolin in Frage.
  • Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern, Lewis-Säuren und Trocknungsmitteln durchgeführt.
  • Vorzugsweise werden Silber- oder Quecksilbersalze und Drierit verwendet.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0°C und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei Normaldruck durchgefUhrt.
  • In die Reaktion können äquimolare Mengen der Verbindungen VI und VII und der Silber- oder Quecksilbersalze eingesetzt werden, gegebenenfalls ist aber auch ein großer Überschuß der Verbindungen VII für die Reaktion günstig. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von Metallsalzen der Verbindungen VII beispielsweise der Alkalisalze von VII, durchgeführt werden. Es können gegebenenfalls auch silylierte Derivate der Verbindungen VII verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann gegebenenfalls aber auch in protischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser oder einem Wasser/ Acetongemisch erfolgen. Diese Variante ist besonders dann geeignet, wenn es sich bei den Verbindungen der Formel VII um Phenole handelt. Als Säurebinder verwendet man in diesem Fall vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate.
  • Wird die Darstellung der Verbindungen der Formel II nach dem 2. Verfahren durchgeführt, so verwendet man bei der Umsetzung der Orthoester VIII mit Verbindungen der Formel VII, vorzugsweise Nitromethan als Lösungsmittel und Quecksilber-(II)bromid als Katalysator, wenn R2 = Methyl ist. Ist R2 = tert.-Butyl, so wird als Lösungsmittel vorzugsweise Chlorbenzol und als Katalysator 2,6-Lutidiniumperchlorat angewandt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Normaldruck und Siedetemperatur durchgeführt, und durch Abdestillation flüchtiger Reaktionsprodukte wird eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung der gewünschten Reaktionsprodukte bewirkt.
  • Erfolgt die Darstellung von Verbindungen der Formel II nach Variante (3) über die Zwischenprodukte IX, so kann die Umsetzung der Verbindungen IX mit Verbindungen der Formel X beispielsweise in den folgenden Lösungsmitteln durchgeführt werden: Aceton, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkohol, Wasser, Chloroform, Benzol, Essigsäure oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Säurebinder werden bei dieser Reaktion vorzugsweise Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide verwendet. Die Reaktion kann mit äquimolaren Mengen der Verbindungen X, gegebenenfalls aber auch mit einem Überschuß an X durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen OOC und 1400C, vorzugsweise zwischen 200C und 800C und vorzugsweise bei Normaldruck.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der Formel VII kann mit und ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens ist die Umsetzung von XI mit Phenolen der Formel VII, gegebenenfalls mit einem Überschuß des Phenols, in der Schmelze. Die Reaktion wird durch Protonen oder Lewissäuren katalysiert. Bevorzugte Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure oder ZnCl2. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 60 und 200°C durchgeführt, bevorzugt zwischen 80 und 140°C.
  • Für die Umsetzung von Aminen der Formel VII, vorzugsweise von aromatischen Aminen, mit Verbindungen der Formel XI wird vorzugsweise mit niederen Alkoholen als Lösungsmittel unter Zusatz von Essigsäure, gegebenenfalls auch mit einem Überschuß des Amins gearbeitet.
  • Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei Normaldruck durchgefuhrt.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit Verbindungen der Formel vII kann mit und ohne VerdUnnungsmitteln erfolgen.
  • Eine bevorzugte Variante dieses Verfahrens ist die Umsetzung der Verbindungen I mit einem Ueberschuß von niederen, wasserfreien Alkoholen der Formel VII unter Katalyse durch Mineralsäuren oder Kationenaustauscher.
  • Die Reaktion wird bevorzugt bei der Siedetemperatur des Alkohols durchgeführt, kann gegebenenfalls aber auch bei niedrigerer Temperatur erfolgen.
  • Handelt es sich bei den Verbindungen der Formel VII um Amine, vorzugsweise um aromatische Amine, so wird die Umsetzung mit Verbindungen der Formel I vorzugsweise durch Erhitzen in wenig Wasser als Lösungsmittel oder in 50?,ger Essigsäure oder in Alkoholen als Lösungsmittel bei pH = 3-4 durchgeführt.
  • Die Reaktion kann auch durch Erhitzen der beiden Komponenten ohne Verdünnungsmittel erfolgen. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 25 und 200°C, vorzugsweise zwischen 60 und 1200C.
  • Die Verbindungen der Formel II iallen bei den meisten Verfahren zunächst als O-Acylderivate an. Die Abspaltung der Acylschutzgruppen erfolgt vorzugsweise durch Umesterung unter Basenkatalyse, z.B. mit katalytischen Mengen Na in Methanol oder mit Triäthylamin in Methanol, durch Verseifung mit Alkalihydroxiden in Alkohol/Wasser oder durch Umsetzung mit Aminen, z.B. mit Ammoniak in Methanol.
  • Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der neuen Aminozuckerderivate werden im folgenden veranschaulicht: Verwendet man als Ausgangsstoffe n-Butanol und die Verbindung der Formel VI, in der Y = Br, m' = O, n' = 2, Ac = Acetyl und R' = H ist, so kann der Reaktionsablauf nach Variante (1) wie folgt formuliert werden thodifizierte Koenigs-Knorr-Synthese nach R.H. Whistler, J. N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 474, Academic Press, New York und London.
    . Hg(CN) ,Drier
    CH OAc CH CH OAc CH2 CH<OAo OAc Ao t/Ni
    2 3 2 thazol
    AcO NOOBr O HOCH2 Das )a + ~~~~~~~~~
    H -HBr
    OAc OACOAc OACOAc OAc0Ac OAc
    CH2 OAc CH3 Ch2 OA" CH~OAc
    AcO tv N t> O t tO -CH2 O-CH-CH2-CH2-CHs -CH2 OOXa3
    AcO OAc OAc OAcoÁc OAcoAc O 3OoCcH3
    CH2OH CH3 CH2O CH2OH
    H° Lc;iz -CH2 ° X -C H3
    HO OH OH OH OH OH OH OH
    Mit Phenol als Reaktionspartner der Formel VII bevorzugt man eine Ausführungsform der Variante (1), in der mit AgO und Drierit als Hilfsstoffen und Chinolin als Lösungsmittel gearbeitet wird, oder eine Ausführungsform, in der Aceton/ H20 als Reaktionsmadium und KOH als Säurebinder verwendet werden.
  • Mit 1,2- 5,6-Di-o-isopropyliden-α-D-glucopyranose als Alkoholkomponente der Formel VII und bei Arbeiten nach Verfahrensvariante (2) wird die Reaktion beispielsweise wie folgt formuliert zkochetkov-Methode nach R.L.Whistler, J.N. BeMiller, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. VI, S. 480, Academic Press, New York und London7.
    CH2OAcH3 CMaOAc CH2OAe
    AcO HN o)Ü 2MeOfl
    Br H >--C \ 8 2,6-Lutidin
    OAc Ac OAc OAc OAc OACOAe OA
    CH2OAc CH3 CH2OAe CH2OAc HH3CH2
    Ac m Nl H.cY1'
    OAc OACOAc OAc OAeoAc OAe \ o tCHß t g CH,
    YyH
    CH]
    H6Bra H,C, CH
    H3
    H6Br,C\HL'1 HH2
    HgBr CHa OAc C CH O\ 0
    -------E) ACOHtk\
    N1tronethan >\ H / CH
    OAc OACoAC OAc°ACOACOÃC Oc
    HC CHHHa
    CHSOH CB CEOH CEO SHO
    NaOCH3/MeOH CH S LOCHS
    HONH NOCH
    HO OH OH OH H OH H0
    Nach Verfahrensvariante (3) läßt sich die Darstellung einer Verbindung der Formel (II), in der -x beispielsweise aus einer Verbindung der Formel (VI), in der beispielsweise Y = Br, m' = O, n' = 2, Ac = Acetyl und R' = H ist, durch folgendes Formelschema beschreiben ¢erny-Methode nach M. Cerny, J. Pacak, Collection Czechoslov.
  • Chem. Communs 24, 2566 (1959) und M. Cerny, J. Vrkoe, H.
  • Stanek, ibid. 24, 64 (1959)].
    CH OAc CHß OAc CH2 OAc
    0 0 O N-C-NHa Aceton>
    ACOH\ Q Br +
    OAc H OAc0Ac OACoAc OACOAc O\C
    CH2 OAc CH3 CH2 OAc CH OAo H NaHCO/NaHSOß
    0 0
    AC0Oc0ANc0\c FS-CX NaHCOJ /NaHSOJBr
    o OAcoÁc OACOAc O/cHcl3
    CH,OAeC < CI!,OAc CI!. OAc Aceton/Ha 0
    3";1 0 oÄÜSH + BrCH2 K2C03
    A SA 2 A < K2CO,
    COAc
    CH2 OAc CH3 CH,OAc CH,OAc NaOCH,/MeOH
    5 HO C OS-CHa 0
    OSc OAc O h OAc Ac OACO'Ac OAc -CH,COOCHt
    Für die Darstellung von Verbindungen der Formel (II), in denen X Aryl, beispielsweise ist, inert sich die Verfahrensvariante (3) dahingehend modifizieren, daß man in der dritten Reaktionsstufe die S-H-Verbindung mit einem Aryldiazoniumsalz, beispielsweise mit Phenyldiazoniumchlorid reagieren läßt1 wobei unter HCl-Abspaltung und N2 Entwicklung das O-acylierte Derivat der Formel (II) entsteht. Serny-Methode nach M. Cerny, D. Zachystalova, J.
  • Pacak, Collection Czechoslov. Chem. Communs 26, 2206, (1961)7.
  • Setzt man zur Darstellung von Verbindungen der Formel (II) als Ausgangsstoffe O-Acylderivate der Formel XI beispielsweise die Verbindung mit m' = O, n' = 2, Ac = Acetyl und R' = H, und p-Toluidin in die Reaktion ein, so läßt sich der Reaktionsablauf wie folgt beschreiben:
    CHaOAc CH3 CHaOAc CHaOAc Alkohols
    Ac OfNHYLt0O o ~Dr-o + O /~7\ issigsEure
    ACOY rN < °J t °J / OAC + HN Nf tCHß b
    OAc OAcoAc OAc0Ac OAC6Ac OAc
    CHaOAc CH3 CHaOAO CH'OAc NaOCH3/MeOH
    CH < e CH t CH r e CHy Ae NaOCK3/HeOH
    AeO ,-N-' OON'H»
    H
    OAe OAeoAc OA¢OAc OACOAc OAe
    Mit Phenol als Ausgangsstoff der Formel (VII) wird folgende Ausführungsform der Reaktion bevorzugt Bielferich-Methode nach B. Helferich und E.Schmitz-Hillebrecht, Ber. 66, 378 (1933)].
    CHOAc CH3 CHaOAc t Õ Schmelze/ZnCl2
    AcO " H,OAc uO-( ~~~~~~~~~~~~~~~~~~
    aC,oro
    OAc OAcoAc OAc OACOAc OAc
    CHaOAc OH CHaOAC CH2OAc
    > - O 00Ä O a NaOCH3 cH, OH
    ACOcO!AHcOOAc >°~( -OH3 OOOCH3
    OAc OA
    CH,OH CH3 CH2OH OH CH,OH
    HODNH0O½$%O%$)O
    HO OH ofl OH oH OH OH OH
    Setzt man zur Darstellung von Verbindungen der Formel (II) als Ausgangsstoffe die in der DT-OS 2 347 782 beschriebenen Verbindungen der Formel (I), beispielsweise die Verbindung, in der 1 - 0 und n = 1 ist, und beispielsweise MeOH in die Reaktion ein, so ergibt sich folgende Reaktionsgleichung 9 ischer-Methode nach E. Fischer, Ber. 28, 1151 (1895.
  • Wählt man als Ausgangsstoff der Formel I die Verbindung, in der m = 1 und n = 2 ist, und als Ausgangsstoff der Formel VII p-Toluidin, so ergibt sich folgendes Reaktionsschema Die Reaktion wird zwischen OOC und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
  • Eine Reinigung der rohen Wirkstoffe der Formel II erfolgt gegebenenfalls durch Säulenchromatographie. Bevorzugt wird eine Chromatographie an Cellulose mit einem Butanol/Aethanol/ Wassergemisch als Fließ ittel.
  • Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt
    #C# 4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxy-
    methylcyclohex-2-en-lylamino]-α-D-glucopyranosyl
    Phenyl- 4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethylcyclohex-2-en-lylamino]ß-D-glucopyranosid Phenyl- 4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethylcyclohex-2-en-lylamino]ß-D-thioglucopyranosid Methyl- 4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethylcyclohex-2-en-lylamino]-α-D-glucopyranosid.
  • Aethyl-O-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid Methy-O-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid BenzylO-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid Phenyl-O-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Nitrophenyl-O-{C}-(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid N-p-Tolyl-O-{C}-(1#4)-D-glucopyranosylamin Phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Carboxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid m-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid m-Carboxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid m-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Nitrophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-tert.-Butylphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Methyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Aethyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-α-D-glucopyranosid n-Butyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Benzyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid n-Octyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid n-Hexadecyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid m-Dimethylaminophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Dimethylaminosulfonylphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid p-Benzoylphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid o-Aminophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid Benzyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid n-Butyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid Carboxymethyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid N-Phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylamin N-p-Tolyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylamin N-Methyl-N-phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylamin N-p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylamin N-Propyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosylamin O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylmorpholin O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylpiperidin p-Aminophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid m-Aminophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Naringenindihydrochalcon-4'-[O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid] Naringenindihydrochalcon-2'-ß-D-glucopyranosid-4'-[O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid] Diäthylsrillöstrol-4'-[O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid] D-Sorbit-4-[O-{C}-(1#4)-α-glucopyranosid] O-{C}-(1#4)-O-ß-D-Glop(1#4)-D-glucopyranose O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-O-ß-D-GHlop(1#6)-D-glucopyranose p-Nitrophenyl-O-{4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1#4)-cyclohex-2-en-1-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Phenyl-O-{4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1#4)-cyclohex-2-en-1-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid N-p-Tolyl-O-{4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-(1#4)-cyclohex-2-en-1-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylamin p-Nitrophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid Phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid p-Nitrophenyl-O-{4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-(O-α-D-Glop(1#4)-O-α-D-glucopyranosyl)-(1#4)-cyclohex-2-en-1-ylamino7-«-D-glucopyranosyl-(liE4)-0-«-D-Glop(1#4)-ß-D-thiodlucopyranosid p-Nitrophenyl-O-{4,6-dideoxy-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-(O-α-D-Glop(1#4)-O-α-D-(1#4)-O-α-D-glucopyranosyl)-(1#4)-cyclohex-2-en-lylamino]-α-O-glucopyranosyl}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-ß-D-glucopyranosid O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-D-glucopyranosylamin O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glop(1#4)-1-thio-D-glucopyranose Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Glykosidhydrolasen und eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Inhibition dieser Enzyme wünschenswert erscheint.
  • Es ist bekannt, daß bei Tieren und Menschen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln und Getränken (z.B. Getreide-, Kartoffelstärke, Obst, Fruchtsaft, Bier, Schokolade) Hyperglykämien auftreten, die infolge eines raschen Abbaus der Kohlenhydrate durch Glycosidhydrolasen (z.B. Speichel- und Pankreasamylasen, Maltasen, Saccharasen) nach folgendem Schema
    Amylase Maltase
    Stärke bzw. Glycogen Maltose Glucose
    Saccharase
    Saccharose -----------+ Glucose + Fructose
    bewirkt werden. Diese Hyperglykämien sind bei Diabetikern besonders stark und anhaltend ausgeprägt. Bei Adipösen bewirkt die alimentäre Hyperglykämie oftmals eine besonders starke Sekretion von Insulin, das seinerseits zu vermehrtem Fettaufbau und vermindertem Fettabbau führt. Im Anschluß an derartige Hyperglykämien tritt bei stoffwechselgesunden und adipösen Personen infolge der Insulinsekretion häufig eine Hypoglykämie auf. Bekannt ist, daß sowohl Hypoglykämien als auch im Magen verweilender Speisebrei die Produktion von Magensaft fördern, der seinerseits die Entstehung einer Gastritis, eines Ulcus ventriculi oder duodeni auslöst oder begünstigt.
  • Ferner ist bekannt, daß in der Mundhöhle Kohlenhydrate, besonders Saccharose, durch Mikroorganismen gespalten werden und dadurch die Kariesbildung gefördert wird.
  • Malabsorption von Kohlenhydraten, z.B. infolge intestinalen Saccharasemangels, bewirkt eine Diarrhoe. Geeignete Dosen eines Glucosidase-Inhibitors bewirken eine künstliche Malabsorption und sind deshalb geeignet, einer Obstipation entgegen zu wirken.
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren eignen sich deshalb als Theropeutica für folgende Indikationen: Adipositas, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose, Diabetes, Prädiabetes, Hypoglykämie, Gastritis, Obstipation, Karies.
  • Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren fUr Clycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen,zu kombinieren, sei es, daß es sich um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt.
  • Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen wie z. B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin und andere.
  • Die Verbindungen können ohne Verditnnung, z. B. als Pulver oder in einer Celatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen können eine größere oder kleinere Menge des Inhibitors enthalten, z. B. 0,1 , bis 99,5 %, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige VerdUnnungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutisch-verträgliches Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d. h. physikalisch-diskrete, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewUnschten Hemmwirkung entsprechen. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehr Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer Applikation gemäß eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die gewünschte Hemmwirkung zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich einmal, zweimal, dreimal oder viermal am Tage verabreicht wird.
  • Andere therapeutische Mittel können auch eingenommen werden. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 30 bis etwa 3 x 105 AIE/kg und zwischen etwa 1 bis etwa 1 x 104 SIE/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen, während in anderen Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
  • Orale Applikation kann unter Verwendung fester und flüssiger Dosierungseinheiten durchgeführt werden, wie z. B. Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen und dergleichen.
  • Pulver wird durch Zerkleinerung der Substanz in einer geeigneten Größe und Vermischen mit einem ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich ein meßbares Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zwecke Verwendung findet und auch hier benutzt werden kann, ist es wUnschenswert ein nicht metabolisierbares Kohlenhydrat, wie z. B.
  • ein Cellulosederivat zu benutzen.
  • Süßmittel, Geschmackazusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel und Färbemittel können auch mitverwendet werden.
  • Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvermischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor dem Füllvorgang mit Cleitmitteln, wie z. B. Kieselgel, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man ebenfalls mit einem Desintegrator oder Lösungsvermittler, wie z. B.
  • Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat versetzen, um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors zu verbessern.
  • Die Anfertigung der Tabletten erfolgt zum Beispiel durch Herstellung einer Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und Hinzufügung eines Cleitmittels und Desintegrators. Aus dieser Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man vor durch Mischung der Substanz, welche in geeigneter Weise zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine andere Trägersubstanz wie oben beschreiben. Gegebenenfalls fügt man ein Bindemittel hinzu: z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidone, einen Lösungsverzägerer, wie z. B. Paraffin, einen Resorptionsbeschleuniger, wie z. B. ein quarternäres Salz und/oder ein Adsorptionsmittel, wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden zusammen mit einem Bindemittel, wie z. B. Syrup, Stärkepaste, Akazienschleim, oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymerenmaterialien. Danach preßt man das Produkt durch ein grobes Sieb. Als Alternative hierzu kann man die Pulvermischung durch eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich ergebenden ungleichmäßig geformten Stücke bis auf Korngröße zerkleinern. Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen stecken bleiben, kann man sie mit einem Gleitmittel versetzen, wie z. B. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann in Tablettenform gepreßt. Die Wirkstoffe können auch mit freifließenden inerten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in Tablettenform gebracht werden unter Auslassung der Granulat-oder ZerstUckelungsschritte. Man kann das Produkt mit einer klaren oder opaken Schutzhülle versehen, z. B. einem Überzug aus Schellack, einem Ueberzug aus Zucker oder Polymersubstanzen und einer polierten Hülle aus Wachs. Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
  • Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z. B. Lösungen, Syrup und Elixire, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so daß eine bestimmte Menge Präparat eine bestimmte Menge Wirkstoff enthält. Syrup kann so hergestellt werden, daß der Wirkstoff in einer wäßrigen Lösung, welche geeignete Ceschmacksstoffe enthält, gelöst wird; Elixire werden unter Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten. Suspensionen kann man durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyäthylensorbitester, Konservierungsmittel, geschmacksverbessernde Zusätze wie z. B. Pfefferminzöl oder Saccharin und dergl. können auch zugegeben werden.
  • Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden.
  • Überdies kann die Dosierung so abgesichert sein, daß der Wirkstoff verzögert abgegeben wird, z. B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Polymerensubstanzen, Wachse oder dergl.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel herstellen; beispielsweise Zucker, Brot, Kartoffelprodukte, Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Konfektartikel, und Konserven, wie z.B. Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine therapeutisch-wirksame Menge mindestens eines der erfindungsgemäßen Inhibitoren gegeben wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Inhibitoren weisen weiterhin die Eigenschaft auf, in Tieren das Verhältnis des Anteils an unerwünschtem Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches (mageres Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem Maße zu beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren, z. B. in der Schweinemast, aber auch von erheblicher Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutztieren und Ziertieren. Die Verwendung der Inhibitoren kann weiterhin zu einer erheblichen Rationalisierung der Fütterung der Tiere führen, sowohl zeitlich, mengenmäßig wie auch qualitätsmäßig. Da sie eine gewisse Verzögerung der Verdauung bewirken, wird die Verweildauer der Nährstoffe im Verdauungstrakt verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene ad libitum-Fütterung ermöglicht wird. Weiterhin ergibt sich bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Inhibitoren in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem Futterprotein.
  • Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiß verwendet werden.
  • Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bei Tierarten, die überhaupt oder in bestimmten Lebens abschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung neigen.
  • Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes und/oder zur Einsparung von Futtereiweiß eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z. B.
  • Nerze, Chinchilla, andere Ziertiere, z. B. Meerschweinchen und Hamster, Labor- und Zootiere, z. B. Ratten, Mäuse, Affen usw. Geflügel, z. B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel und Kaltblüter, wie Fische, z. B. Karpfen und Reptilien, z. B. Schlangen.
  • Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Futter. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff sowie die passende Dauer der Verabreichung stehen in engem Zusammenhang mit dem fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den Tieren nach den Ublichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Allgemeinzustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich, in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen,oral erfolgen. Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
  • Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form verabreicht werden, wobei die formulierte Form sowohl als Premix, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlossen it auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das Trinkwasser.
  • Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen mit anderen Nähr- und Wirkstoffen, z.B. Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Energieträgern (z. B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/ oder Geschmackstoffen oder anderen Futterzusatzstoffen, wie z. B. Wachstumsförderern in geeigneter Form verabreicht werden. Die Wirkstoffe können den Tieren vor, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
  • Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder Trinkwassers zugegeben werden.
  • Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit eßbaren, nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form eines Premix oder ,eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder dem Trinkwasser beigefügt werden.
  • Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 5,0 %, insbesondere 0,02 bis 2,0 % (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration des Wirkstoffs im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und /oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
  • Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernänrung notwendige Gleichgewicht aus Energie- und Eiweißstoffen, einschlieB-lich Vitaminen und Mineralstoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, z. B. olkuchenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukten, aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und anderen Futterpflanzen, aus tierischen Stoffen, z. B. Fleisch- und Fischprodukten, Knochenmehl, Fetten, Vitaminen, z. B. A, D, E, K und B-Komplex, sowie speziellen Proteinquellen, z. B. Hefen, sowie bestimmten Aminosäuren und Mineralstoffen und Spurenelementen, wie z. B. Phosphor und Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Jod usw.
  • Premixe können vorzugsweise etwa 0,1 bis 50 %, insbesondere 0,5 bis 5,0 96 (Gewicht) der Wirkstoffe der Formel neben beliebigen eßbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z. B.
  • kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
  • Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0 %, insbesondere 0,02 bis 2,0 % (Gewicht) der Wirkstoffe der Formel II neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters, z. B. Getreideschrote oder -nebenprodukte, Ölkuchenschrote, tierisches Eiweiß, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine.
  • Sie können nach den Ublichen Mischmethoden hergestellt werden.
  • Vorzugsweise in Premixen und Mischfuttermitteln können die Wirkstoffe gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende geeignete Mittel, z. B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine,vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines fertigen Mischfutters, für Geflügel, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält: 200 g Weizen, 340 g Mais, 360,3 g Sotaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g codiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3,2 g Wirkstoff-Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter..
  • Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus: 6000 I.E. Vitamin A, 1000 I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridin, 20 mcg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg Mn SO4 x H20, 140 mg Zn SO4 x 7H20, 100 mg Fe S04 x 7H20 und 20 mg Cu SO4 x 5H20.
  • Der Wirkstoff-Premix enthält z.B. den Wirkstoff aus Beispiel 1, 8 in der gewünschten Menge, z. B. 1600 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 3,2 g Premix entstehen.
  • Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemischfutters, das einen Wirkstoff der Formel (II) enthält: 630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Cerste-, 150 g Hafer - und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 58,8 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung, z. B. wie beim Kükenfutter) 30 g Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
  • Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
  • α-Amylase-Inhibitionstest in vitro Der α-Amylase-Inhibitionstest in vitro ermbglichst die Besetzung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Probe durcn den Vergleich der Aktivität kommerziell erhältlicher α-Amylase aus Schweinepankreas in Gegenwart bzwc in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) der Inhibitors. Als Substrat dient dabei lösliche Stärke; die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der kolorimetrischen Bestimmung reduzierender Gruppen mittels Dinitrosalicylsäure.
  • Eine Amylase-Inhibitor-Einheit (AIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten testansatz eine vorgegebene amylolytische Aktivität um eine Einheit (Amylase-Einheit=AE) reduziert; die Amylase-Einheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedingungen ein µmol glucosidische Bindungen pro min spaltet und damit zur Bildung von einem µmol reduzierenier Gruppen führt.
  • 10,u1 einer Probelösung, die so verdünnt lot, daß sie in besegtem Aliquot 0,05-0,15 AIE enthält, werden mit 200 µl einer Lösung von α-Amylase aus Schweinepankreas (Kristallsuspension "BOEHRINGER" ) in 20 mM ;.atriumglycerophosphat-Puffer, pH 6,9; i mM an CaCl2, versetzt und für 10 min bei 3700 vorsniubtert.
  • Die Amylase-Lösung ist auf eine Aktivität von 2,0-2,5 AE/ml einzustellen. Anschließend wird die amylolytische Reaktion durch Zugabe von 200 µl einer 5%igen Lösung von Stärke ("MERCK 1257") in Natriumglycerophosphat-Puffer, pH 6,9; 1 mM an CaCl2, gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 5 min bei 370C durch die Zugabe von 0,5 ml Dinitrosalicylsäure-Reagenz (S.P. COLOWICK + N.O. KAPLAN, ed.: Meth. Enzymol. 1 (1955)149) abgestoppt. Zur Farbentwicklung wird 5 min auf 100°C erhitzt, worauf an mit 2,5 ml H20 verdünnt und bei 540 nn zeigen einen Reagenzienblank (ohne Enzym) photometriert.
  • Zur Berechung der Enzymaktivitäten in Gegenwart bzw. Abwesenheit des Inhibitors werden Standards mit 1 und 2 µmol Maltose in 400 µl Natriumglycerophosphat-Puffer angesetzt; aus der Extinktionsdifferenz der beiden Standards ergibt sich die Extinktion für 1 µmol reduzierende Gruppen. Dieser Wert geht in bekannter ;eiso in die Berechnung der Enzymaktivitäten ( in Amylase-Einheiten ) ein. Aus der Akti.vitbtsdifferenz von ungehemmtem und gehemmtem Ansatz ergibt sich unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor dessen spezifische Hemmaktivität, ausgedrückt in Amylase-Inhibitor-Einheiten pro der ( AIE/g ).
  • Saccharase-Inhibitionstest in vitro er Saccharase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bçstimmung der enzyminhibitorrischen Aktivität einer Probe durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierton intestinalen Disaccharidasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat, welchs die Spezifität des Inhibitionstestes bestimmt, dient dabei eine praktisch Glucose-frete ( < 100 ppm ) Saccharose; die Enzymaktivitatsbestimmung basiert auf der koloriznetriichen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucoseoxydase, Peroxydase und 2,2-Azino-di-[3-äthyl-benzthiazolin-sulfonat(6)] (=ABTS) als Chromogen.
  • Eine Saccharase-Inhibitor-Einheit (SIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit (Saccharase-Einheit = SE) reduziert; die Saccharase-Einheit ist dabei als dienenige Enzymaktivität definiert, welche unter vorgegebenen Bedingungen ein umol Saccharose pro min spaltet und damit zur Freisetzung von je 1 µmol Glucose, welche im Test bestimmt wird, und Fructose, welche im Test nicht erfaßt wird, führt.
  • Der intestinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweinedünndarm-Mucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66 % Äthanol bei -200C, Aufnehmen des Präcipitates in 100 mM Phosphat-Puffer, pH 7,0 und abschließende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
  • 10 µl einer Probelösung, die so verdünnt ist, daß die Ex-@inktion cs Testansatzes mindestens 10%, jedoch nicht mehr als 25% unter der des 100%-Wertes liegt, werden mit 100 µl einer Verdünnung des intestinalen Disaccharidasen-Komplexes n 0,1 M Maleinat-Puffer, pH 6,25 versetzt und für 10 min bei 37°C vorinkubiert. Die Verdünnung des Disaccharidasen-Komplexes ist auf eine Aktivität von 0,05 SE/ml etnzustellen.
  • Anschließend wird die saccharolytische Reaktion durch Zugabe von 100 µl einer 0,4 M Lösung von Saccharose ("SERVA 35579" in 0,1 M Naleinat-Puffer, pH 6,25 gestartet und nach einer Inkubationsdauer von 20 min bei 37°C durch die Zugabe von 1 ml GOD/POD/ABTS-Reagenz (50 mg GOD Reinheitsgrad II "BOEH-RINGER" + 30 mg POD Reinheitsgrad II "BOEHRINGER" + 2 g ABTS "BOEHRINGER" in 1000 ml 0,5 M tris-Puffer, pH 7,0 ) abgestoppt. Zur Farbentwicklung wird 30 min bei 37°C inkubiert, worauf man mit 2 ml Tris-Puffer verdünnt und bei 420 nm gegen einen Reagenzienblank ( mit Enzym, jedoch ohne Saccharose ) photometriert.
  • Die Benehnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, daß schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung vardderender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem @influß auf das Testergebnts sind. tan umgent diese Schwierigkeiten, indem can in jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen läßt; als Standard dient die Verbindung der Formel I (Seite 2) mit .=C und n"2, welche eine spezifische Hemmaktivität von 68.000 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 5 und 10 ng 1: Test zu einer Hemmung von oben spezifizierter Größeordnun. führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen be 420 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmtem Ansatz lößt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Mange an Inhibiter in bekannter Weise dessen spezifische Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-Inhibitor-Einheiten pro Gramm (SIE/g).
  • Hemmung der Glykoseabsorption in vitro Methode: Die Hemmung der Glukoseabsorption durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer modifizierten Versuchsanordnung nach Crane und Mandelstam iochim. Biophys. Acta 45 (1960) 460-47i7 nachgewiesen.
  • Der obere Teil des Dünndarms von nüchternen männlichen Wistar-Ratten wird umgestülpt und in ca. 3 mm breite Ringe geschnitten. 10 dieser Ringe (~150 mg Feuchtgewicht) werden 2 Minuten bei 37°C in 5 ml Krebs-Ringer-Bicarbonat-Puffer (pH 7,4) mit D-Glukose- 14C (U) (10 mg/ml, 0,2 µCl/ml) unter Zusatz der Wirkstoffe inkubiert. Die gewaschenen und abgetupften Darmringe werden gewogen, in 5 ml Digestin (Merck)/ Isopropanol (1:1) gelöst und die in das Gewebe aufgenommene Radioaktivität im Flüssigkeitsszintillationszähler bestimmt.
  • Alle Werte werden mit der als D-Mannitol-1-14C in das Gewebe aufgenommenen Radioaktivität korrigiert.
  • Ergebnisse: Hemmungen der Glukoseabsorption in vitro durch einige ausgewählte Verbindungen (10 mg/ml): Tabelle 1 Nummer der Verbindung in den Herstellungsbeispielen Beispiel 1, 8 + Beispiel 1, 7 + Beispiel 1, 9 ++ Beispiel 1, 5 ++ Beispiel 4, 18 ++ *) Hemmung 25-50 % des Kontrollwerts + Hemmung > 50 % des Kontrollwerts ++ Di in vivo-Wirksamkeit der Verbindung wurden an einigen Beispielen in der nachfolgend beschriebenen Versuchsanordnung geprüft.
  • Die orale Applikation von Stärke bzw. Saccharose bewirkt einen Anstieg des Blutzuckers bei Mensch und Tier unter der Voraussetzung, daß die Kohlenhydrate im Dünndarm enzymatisch zu Monosacchariden abgebaut werden. Die Hemmung ihrer enzymatischen Hydrolyse durch Glucosidaseinhibitoren bewirkt einen verminderten Blutzuckeranstieg.
  • Um die Wirkung von Glucosidaseinhibitoren nachzuweisen, erhalten 6 nüchterne Ratten 1 g gekochte Stärke oder 2,5 g Saccharose/kg als wäßrige Suspension bzw. als wäßrige Lösung p.os (Stärke- bzw. Saccharose-Kontrolle). Eine gleiche Anzahl von Ratten erhält den Glucosidaseinhibitor in der angegebenen Dosis zusammen mit der gleichen Menge des betreffenden Kohlenhydrats. Weiteren sechs Ratten wird ein gleiches Volumen physiologischer Kochsalzlösung oral appliziert (Kontrolle).
  • Die postprandiale Blutzuckerveränderung wird zu den angegebenen Zeiten nach Applikation des betreffenden Kohlenhydrats + Glucosidaseinhibitor im Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus nach der Methode von W.S. Hoffman LJ.biol.Chem.
  • 120, 51 (1937)7im Auto-Analyzer gemessen.
  • Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hochwirksame Inhibitoren der Stärke- und Saccharoseverdauung sind, die in niedrigen Dosen bereits hohe Wirksamkeit und eine langanhaltende Wirkungsdauer aufweisen.
  • Tabelle II enthält die Ergebnisse des Stärkebelastungstests, Tabelle III die des Saccharose-Belastungstest. Tabelle II BZ mg/dl # S.D.
  • Dosis / kg p. os. 15 30 45 60 min.
  • Nüchtern-Kontrolle 82 # 12 72 # 10 102 # 6,7 88 # 7,4 Stärke- " 146 # 19 144 # 8,9 120 # 7,9 118 # 6,9 " + 10 mg 2 102 # 10 73 # 9,1 100 # 6,5 108 # 9,3 " + 10 mg 20 87 # 12 83 # 13 99 # 17 1 11 # 5,6 " + 10 mg 13 70 # 8,3 40 # 6,8 89 # 9,0 100 # 4,6 Nüchtern-Kontrolle 60 # 4,2 62 # 3,4 Stärke- " 131 # 7,2 113 # 9,2 " + 0,78 mg 6 110 # 6,1 105 # 10 " + 0,65 mg 8 112 # 9,9 109 # 12 " + 0,92 mg 3 89 # 8,0 97 # 13 " + 0,86 mg 1 93 # 6,4 84 # 12 " + 1,56 mg 4 99 # 8,1 97 # 10 " + 0,92 mg 7 121 # 7,7 112 # 4,3 P<0,05 P<0,01 P<0,001 gegen entspr. Stärke-Kontr.
  • Tabelle III BZ mg/dl # S.D.
  • Dosis / kg p. os. 15 30 45 60 min.
  • Nüchtern-Kontrolle 61 # 13 65 # 3,9 66 # 6,9 76 # 3,7 Sacch.-" 113 # 6,5 116 # 9,2 104 # 12 123 # 8,1 " + 10 mg 2 79 # 4,1 86 # 10 74 # 7,2 71 # 15 " + 10 mg 20 83 + 20 85 # 8,3 73 # 8,5 69 # 9,3 " + 10 mg 13 79 + 6,8 80 # 5,4 65 + 16 86 # 2,0 " + 10 mg 15 80 # 6,1 83 # 9,4 87 # 4,8 94 # 13 Nüchtern-Kontrolle 60 # 4,6 64 # 3,7 73 # 7,1 66 # 4,2 Sacch.- " 128 # 8,0 133 # 8,7 134 # 6,1 119 # 10 " + 0,78 mg 6 96 # 15 100 # 3,4 106 # 18 17 # 6,5 " + 0,65 mg 8 112 # 3,1 114 # 6,3 119 # 9,4 112 # 4,3 " + 0,92 mg 3 97 # 10 108 # 4,2 112 # 15 111 + 11 " + 0,86 mg 1 103 # 6,4 110 # 10 108 # 13 107 # 11 " + 0,56 mg 4 95 # 7,0 112 # 5,5 104 # 6,7 115 # 7,0 " + 0,92 mg 7 110 # 3,4 118 # 14 112 # 10 117 # 9,0 Nüchtern-Kontrolle 71 # 3,7 70 # 5,3 77 # 5,5 78 # 7,3 Sacch.-" 134 # 13 116 # 20 125 # 8,6 112 # 15 " + 3,0 mg 2 85 # 4,8 83 # 7,9 88 # 3,4 92 # 9,4 " + 1,54 mg 22 80 # 3,7 79 # 5,2 86 # 4,5 86 # 11 P 0,05 P 0,01 P 0,001 gegen entspr. Saccharose-Kontr.
  • Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen Man füllt eine Säule vom Durcnmesser 1,5 cm mit 30 g (Feuchtgewicht) Dowe 50 W x 4, (H+) 200 - 400 mesh in 0,001 n HCl.
  • Anschließend pumpt man 500 ml ischdesorbat (400 000 SIE/L, pH 2,5, 60 % Aceton), erhalten nach Beispiel 10, Tabelle laufende Nr. 7 der DT-OS 2 347 782, in ca. 1 Stunde durch die Säule und wäscht anschließend mit 500 ml 0,001 n HCl nach. Unter diesen Bedingungen wird nur spurenweise Aktivität eluiert. Daran anschließend wurde mit 0,0125 n HCl desorbiert, wobei die Leitfähigkeit oder der Brechungsindex des Säuleneluats registriert wurde. Außerdem wurde der SIE-Gehalt des Eluats getestet. Die aktiven Fraktionen 74 - 100 wurden vereinigt und durch Zugabe von Amberlite IRA 410 OH neutralisiert, dann eingeengt auf 5 ml, mit 5 ml Methanol digeriert und durch Eintropfen in 200 ml Aceton gefällt. Nach Waschen mit Aceton und Äther wurde im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute 1 g der Verbindung mit P + q = 2 mit 65.000 SIE/g.
  • Aus dem Durchlauf und den aktiven Vorfraktionen werden die Verbindungen mit p + q - 3 bis 8 Glucoseeinheiten gewonnen.
  • Dieses Verfahren der sauren Desorption ermöglicht also im Gegensatz zur alkalischen Desorption eine Fraktionierung der einzelnen Aminozuckerderivate dieser Reihe.
  • Zur Trennung der isomeren Verbindungen mit drei Glucoseeinheiten wurden 10 g einer in Wasser gelösten Isomerenmischung auf eine mit DowexX 50 W x 4 (H +) gefüllte Säule mit Wasser gewaschen, bis das Eluat neutral war, und dann mit 0,025 n Salzsäure eluiert. Fraktionen von jeweils 3 ml wurden aufgefangen und dünnschichtchromatographisch geprüft. Dünnschichtchromatographie wurde auf silanisierten Kieselgelplatten (MERCK, Deutschland) mit 100 : 60 : 40 : 2 Xthylacetat + Methanol + Wasser + 25 % Ammoniak mit dreifacher Entwicklung durchgeführt. Die Verbindung mit p = 0 und q = 3 läuft eine größere Distanz vom Ausgangsprodukt als die Verbindung mit p = 1 und q = 2. Die 6 g Isomeres mit p = 1 und q = 2 enthaltenden Fraktionen 215 bis 272 und die 600 mg Isomeres mit p = 0 und q = 3 enthaltenden Fraktionen 288 bis 294 wurden vereinigt, mit Amberlite IRA-410 (OH-) neutralisiert und eingeengt.
  • Die in vitro Saccharose-Hemmaktivität des durch dieses Verfahren isolierten Isomeren mit p = 0 und q = 3 ist 19.000 SIEZg.
  • Die Herstellung weiterer Ausgangsverbindungen wird in den Beispielen 8, 23; 8,24; 8,25; 9,26; 9,27 und 9,28 beschrieben.
  • Herstelungsbeispiele der erfindungsgemäßen Aminozuckerderivate Beisoiel 1 p-Nitrophenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid
    #C#4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-#
    cyclohex-2-en-lylamino]-α-D-glucopyranosyl
    Zu 40 ml absolutem Chinolin gibt man bei OOC 5 g Drierit, 1,2 g p-Nitrophenol (8,6 m Mol) und l B Silberoxid (4,3 m Mol) und rührt die Mischung 30 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß.
  • Dann gibt man 10 g Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und läßt die Mischung unter kräftigem Rühren langsam auf Raumtemperatur kommen.
  • Ilwn rührt weitere 12 h bei Raumtemperatur, versetzt das Reaktionsgemisch mit 300 ml Chloroform und trennt den unlöslichen RUckstand ab. Die Chloroforalösung wird unter Eiskühlung zuerst mit 5%iger Salzsäure, dann mit Sodalösung und schließlich mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Den Rückstand gibt man zu einer Lösung von 400 mg Natrium in 100 ml absolutem Methanol, man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur.
  • Anschließend verdünnt man mit 100 ml Wasser, neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher (H+-Form), trennt den Austauscher ab und bringt die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in wenig Dimethylformamid/ Wasser auf und gibt ihn auf eine mit Cellulose (Avice,Merck) gefüllte Säule (Länge: 70 cm; #: 2,6 cm).
  • Man eluiert mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch.
  • Man erhält 3 g an nicht kristalliner Verbindung 1 mit dem Drehwert αD = 88,8° (H20; c = 1%).
  • Zur weiteren Charakterisierung wird eine kleine Menge der Verbindung in Acetanhydrid/Pyridin bei Raumtemperatur acetyliert und von dem erhaltenen Dodekaacetat der Verbindung 1 ein Massenspektrum aufgenommen.
  • Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht : 1270 (c55H72N2032).
  • Auf analogem Wege wurden hergestellt: 2 Phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-0-D-glucopyranosid Massenspektrum der acetylierten Verbindung, H1 - und C13 -NMR Spektren wurden gemessen.
  • 3 m-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-0-D-glucopyranosid (Als Ausgangsprodukt wurde O-Acetylresorcin eingesetzt) aD= lOO,2° (H20; c = 1%) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1283 (C57H73NO32) 4 m-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-0-D-glucopyranosid =71,0° (H2O; c = 1%) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1283 (C57H73NO32) 5 m-Carboxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid wurde dargestellt durch Verseifen von 4 mit 1O%iger Natronlauge bei Raumtemperatur.
  • =91,7° (H2O; c = 1%) 6 p-Carbomethoxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-0-D-glucopyranosid Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1283 (C57H73NO32) 7 p-Carboxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-gluco pyranosid 7 wurde dargestellt durch Verseifen von 6 mit 10%iger Natronlauge bei Raumtemperatur.
  • «D= 85,9e (HaO; c = l%) 8 p-Hydroxyphenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid (Als Ausgangsprodukt wurde O-Benzoylhydrochinon eingesetzt) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1283 (C57H73NO32) 9 p-tert.-Butylphenyl-0-CC3 -(1#4)-O-α-D-Glep(1#4) -ß-D-glucopyranosid Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1281 (C59H79NO30) 10 Diäthylstilbostrol-4'-[O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid7 Die Verbindung wurde nach Acetylierung massenspektrometrisch charakterisiert.
  • 11 Naringenindihydrochalcon-2'-ß-glucopyranosid-4'-[O-{C}-(1#4)-
    O-a-D-Clcp(1 4)-ß-D-glucopyranosis » OH
    CHaOH OH C OH2 OH CH OH OOHH
    0 OO
    HO/NHOOQCOHa -CHs zu OH
    H OH OH OH OH OH OH OH OH
    (Als Ausgangsprodukt wurde Phlorrhizin eingesetzt) C46H65NO27 (1064,0) Ber.: C 51,9 H 6,2 N 1,3 0 40,6 Gef.: C 51,6 H 7,1 N 0,8 0 38,5 12 p-Nitrophenyl-O-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxi-3-hydroximethyl-4-0-a-D-glucopyranosyl 4)-cyclohex-2-en-1-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß D-glucopyranosid Das Produkt wurde durch ein Cl3-NMR-Spektrum und ein Massenspektrum der acetylierten Verbindung charakterisiert.
    4Formypenylo£c) - (i-+ 4)-0--D-Glcp (1 ~ 4)-ß-D-
    glucopyranosid
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1253 (C56H71N031)
    14 4-(ß-Cyanoäthenyl)-phenyl-O- t C} -(1 > ~ 4) -0- i-D-Glcp
    (1 - 4)-B-D-glucopyranosid
    Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1276 (C58H72N2O30)
    15 4-Cyclohexyl-phenyl-0- #0# - (1# 4)-0-α-D-Glcp (1#4)-
    ß-D-gluc opyranosid
    16 3-(ß-Cyanoäthenyl)-phenyl-O- C }- (1 ~ 4)-0- i -D-
    Glcp (1 > 4)-ß-D-glucopyranosid
    Analog Herstellungsbeispiel 1 3-Dimethylamino-phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid =73,22° (H2O; C = 1) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1268 (C37H76N2O30).
  • 4-Dimethylaminosulfonyl-phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep)1#4)-ß-D-glucopyranosid αD = 85,4° (H2O;C = 1) Mass.nspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1332 (C37H76N2O32S).
  • 4-Benzol-phenyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid = = 75,460 (H20; C = 1) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1329 (C62H75NO31).
  • Beispiel 2 PhenylO-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid Zu einer Lösung von 3,2 g (34 m Mol) Phenol und 1,08 (19,3 m Mol) KOH in 14 ml H2O gab man bei Raumtemperatur 8,8 g (7,3 m Mol) der Verbindung 26 aus Beispiel 9 in 22 ml Aceton. Man rührte über Nacht und verdünnte anschließend mit 50 ml Benzol. Man trennte die organische Phase ab und engte sie am Rotationsverdampfer ein. Den Rückstand nahm man in 200 ml Benzol auf und schüttelte die Benzollösung zunächst mit 20 ml Wasser, dann mit 40 ml 2 n NaOH und schließlich 3 mal mit je 80 ml Wasser aus.
  • Die Benzolphase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt.
  • Rückstand : 6,4 g.
  • Der Rückstand wurde über Nacht in einer Lösung von 50 mg Na in 50 ml MeOH gerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Amberlite IRC 50 (H+-Form) neutralisiert. Nach Filtration wurde die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht.
  • Rückstand : 3,2 g.
  • Der Rückstand wurde auf eine mit Cellulose (Merck:"Avicel") gefüllte Säule (50 cm lang, :2,4 cm)aufgetragen.
  • Als Elutionsmittel s.E.de mit Wasser gesättigtes Butanol verwendet. Die Tropfgeschwindigkeit betrug 15 Tropfen/min.; es wurden Fraktionen von je 400 Tropfen gesammelt. Die Fraktionen 36-57 lieferten 1,5 g an nicht kristallinem 2 Auf analogem Wege wurde hergestellt PhenylO-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid Das Produkt wurde durch ein Protonenresonanzspektrum bei 220 MHz, ein ¹³C-NMR-Spektrum und ein Massenspektrum der acetylierten Verbindung charakterisiert.
  • Beisoiel 3 Methyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid 1,3 g gelbes Quecksilber-II-oxid, 0,1 g Quecksilber-II-bromid und 2,0 g Drierit werden in 20 ml absolutem Methanol und 20 ml reinem Chloroform eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 3,0 g der Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und rührt über Nacht. Man saugt den unlöslichen Rückstand ab und bringt das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockne. Der riiclstnnd wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung wird erneut durch Filtration geklärt und dann wieder eingeengt.
  • Der Rückstand wird über Nacht mit 75 ml einer 0,1%igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser auf 400 ml und neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher (H+-Form).
  • Man entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und trägt den Rückstand auf eine mit Ccllulose ("Avicel",Merck) gefüllte Süule (Länge: 70 cm; # : 2,4 cm) auf.Eluiert wird mit Butanol/Aethanol/Wasser 3 : 1 : 1.
  • Es werden Fraktionen von ca. 8 ml aufgefangen und die einzelnen Fraktionen ciünnschichtchromat ographisch geprüft. Die Fraktionen 60-92 enthalten 500 mg der Verbindung 14.
  • Nach Acetylierung mit Acetanhydrid/Pyridin wurde von der Verbindung ein Massenspektrum gemessen. Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht : 1163 (C5 0H; gNOsO) Auf analogem Wege wurde hergestellt Aethyl-O-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 889 (C39H55NO22) Beispiel 4 n-Butyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid Aus einem Gemisch von 40 ml Nitromethan und 40 ml Benzol wuden 20 ml Flüssigkeit unter Feuchtigkeitsausschluß abdestilliert.
  • Nach dem Abkühlen gibt man 1 ml n-Butanol und 1 g Drierit hinzu und rührt 30 Minuten bei 400C. Dann gibt man 0,5 g Quecksilber-II-cyanid und 2,4 g der Verbindung 26 aus Beispiel 9 hinzu und erwärmt weitere 24 Stunden auf 40 bis 5000.
  • Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die Benzollösung zunächst mit Wasser, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser.
  • Nach dem Trocknen wird die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit 50 ml einer obigen Lösung von Natriummethanolat in Methanol über Nacht bei Raumtemperatur entacetyliert. Man verdünnt mit Wasser und neutralisiert mit schwaxch saurem Ionenaustauscher. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand auf eine mit Cellulose gefüllte Spule aufgetragen.
  • Es wird mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, eluiert.
  • Die einzelnen Fraktionen worden dünnschichtchromatographisch geprüft. Man erhält 500 mg an nicht kristalliner Verbindung 16.
  • Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1205 (C53H75NO30).
  • Auf analogem Wege wurden hergestellt n-Oktyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid n-Hexadecyl-O-{C}-(1#4)-O-α-ß-D-glucopyranosid Benzyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-ß-D-glucopyranosid Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1239 (Cs6H7,NOo).
  • Benzyl-O-{C}-(1#4)-ß-D-glucopyranosid Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 951 (C44H57NO22).
  • Beispiel 5 Methyl-O--(l-+4)--D-glucopyranosid 1 g O-{C}-(1#4)-α-D-Glep(1#4)-D-glucopyranose wurde in 100 ml absolutem Methanol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und die Lösung wurde mit NaCO5 neutralisiert. Es wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Wasser gelöst und auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher gefüllte Säule (Dowex 50 WX4, H+-Form) aufgetragen. Es wurde zunächst mit Wasser und darn mit 0,025 n HCl eluiert. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch überprüft. Die Fraktionen 44-60 lieferten 360 mg 21.
  • Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 875 (C38H53NO22).
  • Die γ-Konfiguration des Clykosids wird durch ein Protonenresonanzspektrum bei 100 !z bewiesen.
  • Beispiel 6 Methyl-O-{C}-(1#4)-α-D-glucopyranosid 1 g O-{C}-(1#4)-D-glucopyranose wurden in 100 ml 1 % methanolischer Salzsäure 24 h auf 600C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht.
  • Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, dann wurde die Lösung mit basischen Ionenaustauscher (OH#-Form) neutralisiert.
  • Die wäßrige Lösung wurde auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher gefüllte Säule (Dowex 50 WX4, H+-Form) aufgetragen.
  • Es wurde weiter verfahren wie unter Beispiel 5 beschrieben.
  • Ausbeute : 500 mg 21.
  • Beispiel 7 D-Sorbit-4-[O-{C}-(1#4)-α-D-glucopyranosid] 1 g O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep-(1#4)-D-glucopyranose wurde in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit lsiger Natronlauge auf FH 10 eingestellt. Dann gab man 100 mg NaBHX hinzu und ließ 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, !:an neutralisierte mit schwacil saurem Ionenaustauscher und trug die wäprrige Lösung auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher (Dowex WX4, H+-Form) gefüllte Säule auf. Man eluierte zunächst mit Wasser und dann mit 0,05 n Salzsäure. Es wurden 370 mg 22 erhalten.
  • =96,8° (H2O; c = 1%) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1235 (C53H73NO32).
  • Beispiel 8 Trideca-O-acetyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-D-glucopyrano se 3,8 g O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep-(1#4)-D-glucopyranose wurden 48 Stunden in 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt und mit Na, 506 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 6,2 g an nicht kristallinom 23 erhalten.
  • Das massenspetrometrisch ermittclte Molgewicht der Verbindung ist 1191 (C54H69NO31).
  • Analog wurden hergestellt Deca-O-Acety-O-{C}-(1#4)-D-glucopyranose Hexadeca-O-acetyl-O-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroximethyl-4-0-α-D-glucopyranosyl-(1#4)-cyclohex-2-en-1-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-D-glucopyranose Beispiel 9 Dodeca-O-acetyl-O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-α-D-glucopyranosylbromid 5 g 23 wurden in 15 ml Eisessig gelöst. Man gab zu der eisgekühlten Lösung 10 ml einer gesättigten Lösung von BromwPsserstoff in Eisessig. Dann wurde die Mischung 1 Stunde unter Eisbad-Kühlung gerührt. Nan verdünnte anschließend mit Chloroform und schüttelte die Chloroformlösung solange mit Eiswasser aus, bis das Waschwasser neutral war.
  • Die Chloroformlösung wurde mit Na2SO4, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute : 4,6 g 26.
  • Das nicht kristalline Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung zur Glykosiddarstellung verwendet.
  • Auf analogem Wege wurden hergestellt Nona-0-acetyl-0-{C}-(1#4)-α-D-glucopyranosylbromid Pentadeca-0-acetyl-0-{4,6-dideoxi-4-[1S-(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-4-0-α-D-glycopyranosyl-(1#4)-cyclohex-2-en-1-ylamino]-α-D-glucopyranosyl}-(1#4)-0-α-D-Glep(1#4)-α-D-glucopyranosylbromid Beispiel 10 - 10 Phenyl-0-{C}-(1#4)-0-α-D-glep(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid In eine eiskalte Lösung von 0,264 g (2 m Mol) Natrimthiophenolat in 10 ml absolutem Dimethylformamid gibt man 2,424 g Verbindung 26 aus Beispiel 9 und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Chloroform/Wasser aufgenossen, getrennt, die Chloroformphase 2 x mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird 1 Stunde im Eisbad mit einer Lösung von 100 mg Natrium in 25 ml absolutem Methanol verrührt, die erhaltene Suspension wird mit absolutem Eisessig neutral gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man nimmt den Rückstand in wenig Dimethylformamid/Wasser/Butanol auf und gibt ihn auf eine mit Cellulose (Avicel, IXerck) gefüllte Säule (Länge : 65 cm; : 3 cm). Man eluiert mit Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch. Man erhält 670 mg nicht kristalliner Verbindung 32 mit dem Drehwert αn= 106,70 (H20; C = 1%).
  • Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1241 (C55H71NO29S=.
  • Analog wurden hergestellt 2-Aminophenyl-0-{C}-(1#4)-0-α-D-Glep(1#4)-0-D-thiogluco pyranosid aD= 71,7° (H2O; C = l%) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1298 (C57H74N2O30S).
  • 2-Benzthiazolyl-0-{C}-(1#4)-0-α-D-Glep(1#4)-ß-D-thiogluco pyranosid «D= 66,90 (HtO, C = 1) Das Massenspektrum der acetylierten Verbindung wurde gemessen.
  • Benzyl-0-{C}-(1#4)-0-α-Glep(1#4)-ß-D-thioglucopyranosid Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1255 (C56H73NO29S).
    36 4-Phenoxy-phenyl-0 X C } - (1- 4)-0- d -D-Glcp (1 ~ 4)-
    ß-D-thioglucopyranosid
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1333 (C61H75N030S) D 107,50 (C=1; H20)
    37 4-Aminophenyl-0 (14)-0-oC-D-Glcp (1 ~ 4)-
    ß-D-thioglucopyranosid
    3 Indolyl-3-0-{C}- C- (1 > 4)-0-oC-D-Glcp (1 4)-ß-D-
    thioglucopyranosid
    39 4-Carboxymethyl-phenyl-O- C }- C 4)-0-&-D-Glcp
    (1 r 4)-ß-D-thioglucopyranosid
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1299 (C57H73N031S) αD= = 101,30 (H20; C=1)
    40 Pyridyl-4-0-t C7 (1 ~ -,O)-O-d-D-Glcp (1 r 4)-ß-D-
    thioglucopyranosid
    Beispiel 11 N-p-Tolyl-0-{C}-(1#4)-0-α-D-Glep)1#4=-D-glucopyranosylamin Zu einer Lösung von lg Verbindung I (m = O, n = 2) in 2 ml 0,001 n Schwefelsäure wird eine Lösung von 1 g p-Toluidin in 4,8 ml absolutem Aethanol gegeben. Es wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit 400 mg Bariumcarbonat versetzt,filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Exsikkator getrocknet, mit Aether verrieben, abgesaugt und mit Aether gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt (1,1 g) wird in wenig Methanol gelöst und auf eine mit Cellulose (Avicel, Merck) gefüllte Säule (Länge: 70 cm; : 2,6.cm) gegeben. Man eluiert mit einem Methanol/Aethanol-Gemischt 4 : 1 und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch.
  • Man erhält 330 mg an nicht kristalliner Verbindung mit dem Drehwert aD= 109,10 (H20; C = 1%).
  • Das massenspektrometrisch ermittelte Molgewicht der Acetylverbindung beträgt 1238 (C56H74O29).
  • Analog wurden hergestellt N-Phenyl-O-{C}-O-α-D-Glep(1#4)-D-glucopyranosylamin αD = 97,6° (H2O; C = 1) Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1224 (CH72N2029).
  • O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-D-glucopyranosylmorpholin Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung : 1218 (C53H74N2O30).
    59 c3 - (1 - 4)-0- drD-Glcp (1 -, 4)-D-glucopyranosyl-N'-
    phenylpiperazin
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1293 (C59H79N3029) αD=127,1 (H2O; C=1)
    40 N-(p-Methoxy-phenyl)-0- - - 4)-0-oC-D-Glcp (1 ~ 4)-
    D-glucopyranosylamin
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1254 (C56H74N2030) αD=133,5 (H2O; C=1)
    41 N-Benzyl-0-£C- (i + 4)-0-oC-D-Glcp (1 -+4)-D
    glucopyranosylamin
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1280 (C58H76N2030) eCD=144,1 (H20; C=1)
    42 N-(p-Acetylamino-phenyl,-,Cc3- C > (1-,4)-0- d-D-Glcp
    ( 4)-D-glucopyranosylamin
    Massenspektrometrisch ermitteltes Molgewicht der acetylierten Verbindung: 1281 (C575N3030) αD=122,2 (H2O; C=1) Beispiel 12 O-{C}-(1#4)-O-α-D-Glep(1#4)-1-Thio-D-glucopyranose A) In eine Suspension von 1,56 g (20 m Mol) Thioharnstoff in 20 ml Aceton gibt man 24,24 g (20 m Mol) Verbindung 26 aus Beispiel 9 und rührt 15 Min. unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.
  • Das Rohprodukt wird zur weiteren Umsetzung verwendet.
  • B) In eine 850 C heiße Lösung von 3,41 g (17,9 m Mol) Natriumpyrosulfit in 20 ml Wasser gibt man 25,76 g (20 m Mol) Dodeca-O-Acetyl -O-lCg-(l - 4)-ß-D-glucopyranosyl-isothiuroniumbromid und 30 rrl Tetrachlorkohlenstoff und rührt 10 Min.
  • bei 850 C. Mach dem Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt, getrennt, die Chloroformphase 2 x mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in wenig Chloroform auf und gibt ihn auf eine mit Kieselgel 60 (Merck) gefüllte Säule (Länge: 90 cm; : 4 cm). Man eluiert mit Chloroform/Essigester 2:1 und prüft die einzelnen Fraktionen dünnschichtchromatographisch. Man erhält 10,6 g nicht kristalline Verbindung.
  • Bruttoformel: C*gH67NO29S Massenspektrum: m/e = 1131 (entspricht M - H2S.) DC: Fertigplatten Kieselgel 60 F 254 (Merck) Laufmittel: Chloroform/Essigester 1:2 Rfrel = 0,854 (relativ zu Verbindung 26 aus Beispiel 9 Rf = 1,0) Zur Entacetylierung wird 2 Stunden im Eisbad mit einer Lösung von 1 g Natrium in 250 ml absolutem Methanol verrührt, die erhaltene Suspension wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit schwach saurem Ionenaustauscher, Amberlite IRC 50 (Serva) neutral gestellt, filtriert und im Vakuum eingedampft.
  • Den Rückstand löst man in wenig Wasser und gefriertrocknet.
  • Man erhält 6 g nicht kristalliner Verbindung mit dem Drehwerts D= + 125,0O(H20; 0=1 %).

Claims (14)

  1. Patentansprüche minozuckerderivate der Formel (II) in der n, m unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und der Wert der Summe n+m O bis 8 ist, X eine Gruppe -OR,-SH,-SR,-NH2,-NHR oder NRR1 bezeichnet, in der R für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest steht, der substituiert sein kann, und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet.
  2. 2. Aminozuckerderivate der Formel (II) in der X eine -OR,-SH,-SR,-NH2,-NHR oder -NRR1-Gruppe bezeichnet, in der R für einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 5 Hydroxy- oder C1-C4-Alkoxygruppen substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-C4-Alkyl-, OH-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, C1-C4-Dialkylamino-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Nitro-, Glucopyranyl-, Benzoyl-, p-Hydroxyphenyläthylcarbonyl-, C1-C4-Alkylaminosulfonyl-, C1-C4-Dialkylaminosulfonyl-Reste oder einen Rest substituierten Phenylrest; einen Benzylrest oder 2-Benzthiazolyl-Rest; steht und R1 C1-C4-Alkyl bezeichnet oder zusammen mit R einen Morpholin- oder Piperidinring bildet.
  3. 3. Aminozuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel (III)
  4. 4. Aminozuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel (IV)
  5. 5. Aminozuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 und 2 der Formel (V)
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Aminozuckerderivaten der Formel (II) in der n, m unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und der Wert der Summe n+m O bis 8 ist, X eine Gruppe -OR,-SH,-SR,-NH2,-NHR oder NRR1 bezeichnet, in der R für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest steht, der substituiert sein kann, und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in der m' und n' unabhängig voneinander für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe n+m Werte von 0 bis 8 besitzt, Ac einen Rest bezeichnet, in dem R" für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, und R' Wasserstoff oder den oben definierten Rest Ac bezeichnet, und Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, 1. mit Verbindungen der Formel (VII) H-X (VII) in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen, in denen H durch ein Metall, vorzugsweise Na oder X ersetzt ist, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt; oder daß man 2. Orthoester der Formel (VIII) in der Ac, m', n', R2 und R " die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel (VII) umsetzt; oder daß man 3. Verbindungen der Formel IX in der m', n', Ac und R' die oben angegebene Bedeutung haben und Y' -OH,-SH,-NH2 oder -NHR1 mit der oben angegebenen Bedeutung für R1 bezeichnet mit Verbindungen der Formel X umsetzt Z-R3 (X) in der R3 die oben angegebene Bedeutung von R hat und zusätzlich noch Aryl-N=N-, vorzugsweise Phenyl-N=N-, bezeichnen kann und Z einen Säurerest, bevorzugt -Cl-, Br,-I,-HSO4 oder -SO3H bezeichnet; oder daß man 4. Verbindungen der Formel XI in der m', n', Ac und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VII umsetzt; oder daß man 5. Verbindungen der Formel (1) in der P und q für eine Ziffer von 0 bis 8 stehen und die Summe P + q einen Wert von 1 bis 8 besitzt mit Verbindungen der Formel (VII) umsetzt; und anschließend bei den Reaktionsprodukten der Verfahren 1. - 4. die Ac-Schutzgruppen nach an sich bekannten Verfahren entfernt und die Aminozuckerderivate isoliert.
  7. 7. Arznei- und/oder Lebensmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Aminzuckerderivaten gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminozuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit pharmazeutisch indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln mischt.
  9. 9. Tieren zu verabreichendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Aminozuckerderivaten gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aminzuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit nichttoxischen essbaren Trägerstoffen vermischt.
  11. 11. Verfahren zur Behandlung von Adipositas und/oder Atherosklerose und/oder Diabetes und/oder Prädiabetes und/oder Hypoglycämie und/oder Gastritis und/oder Obstipation und/oder Karies, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminozuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 Menschen appliziert, die an diesen Krankheiten leiden.
  12. 12. Verfahren zur Verhinderung eines unerwünschten Fettansatzes und zur Erzielung eines erhöhten Fleischansatzes bei Tieren sowie zur hesseren Futterausnutzung, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminozuckerderivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 Tieren appliziert.
  13. 13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 5 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  14. 14. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 5 bei der Bekämpfung von Adipositas, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose, Diabetes, Prädiabetes, Hypoglykämie, Gastritis, Obstipation, Karies.
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