DE2657559A1

DE2657559A1 - Dioxopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte fuer beta-lactamantibiotika

Info

Publication number: DE2657559A1
Application number: DE19762657559
Authority: DE
Inventors: Michael Dipl Chem Dr Preiss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-12-18
Filing date: 1976-12-18
Publication date: 1978-06-22
Also published as: JPS5377074A; GB1554799A; FR2374312A1; US4182762A

Description

ί Bayer Aktiengesellschaft 2657559

Zejntralbereicb Palente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk

PG/Di

17, Dez. WS

Dioxopiperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und als Zwischenprodukte für ß-Lactamantibiotika

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dioxopiperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für ß-Lactamantibiotika.

Es wurde gefunden, daß die neuen Dioxopiperazinderivate der allgemeinen Formel I

O O

Z-N NH

in welcher

Z für die Gruppen

R^{1 R}

=N- oder R²-C-NH- steht, worin

^R OH

1 2
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl

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und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Afalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₅)₂, -SO₂NH₂, -SO₂-NHCH₃ oder -SO₂N(CH₅)₂ bedeuten und

T 2
R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann, und die für den Fall, daß Z für die Gruppe R ~--ρ=Ν- steht

R^

1 2
und R und R verschieden sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können,

sich als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller neuer Antibiotica verwenden lassen. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Dioxopiperazinderivate antimikrobiell wirksam.

In den obigen Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes 1 2

Alkyl R und R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

1 P Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R und R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl. Cycloalkenyl und

1 2
Cycloalkadienyl R und R ist mono-, bi- oder tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3» 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl,

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Bicyclo-/~"2.2.l7-heptyl, Bicyclo-/~2.2.2_7-octyl und Adamantyl genannt.

1 2 Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung. Weiterhin seien die Reste

genannt.

1 2

Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R und R steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.

1 Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R und R stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4 genannt.

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Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl,

1 2

Aryl und Aralkyl R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die genann-

1 2
ten Reste R und R unsubstituiert oder enthalten einen Substituenten.

1 2
Heterocyclyl R und R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl

1 2
R und R unsubstituiert oder enthält einen Substituenten

Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" überall, auch in Verbindung mit anderen Atomen oder Gruppen (z. B. Niederalkoxy, HCON-(Niederalkyl), usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl -nit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedenen Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl und Penxafluoräthyl genannt.

R bedeutet vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diäthylamino, insbesondere Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH₃-CO-NH; H-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise H-CO-N(CH₃)-, H-CO-N(C₂H₅)-; Niederalkyl-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH₃-CO-N(CH₃)-; (Niederalkyl)2"C=N-; Niederalkyl-SO -NH-, vorzugsweise

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CH₃-SO₂-NH-, C₂H₅-SO₂-NH-, insbesondere CH₅-SO₂-NH-; Niederalkyl-S0₂-N(NiederalkyI)-, vorzugsweise CH₃-SO₂-N(CH,)-; HO-SO₂-NH-; H0-S0₂~N(Niederalkyl)-, vorzugsweise HO-SO₂-N(CH₃)-, HO-SO₂-N(C₂H₅)-; Amidino; (NiederalkyI)₂-N-CH=N, insbesondere (CH₃)₂N-CH=N-;

Γ K-CH=N-, Guanldo, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-,

vorzugsweise CH₃-O-, C₂H₃-O-, insbesondere CH₃O-; H-CO-O-', Niederalkyl-CO-0-, vorzugsweise CH₃-CO-O, C₂H₅-CO-O-, (CH₃)₃C-CO-O-; Niederalkyl-0-CO-O-, vorzugsweise CH₃-O-CO-O-, C₂H₅-O-CO-O-, (CHj)₃C-O-CO-O-; H₂X-CO-O-; Niederalkyl-NK-CO-O-, vorzugsweise CH₃-NH-CO-O-, C₂K₅-I-¹H-CO-O-; (Niederalkyl)₂N-CO-O-, vorzugsweise (CHj)₂N-CO-O-, (C₂K₃)_aN-C0-0-, P\-CO-O-, H₂N-SO₂-O-,* Kiederalkyl-NH-S0₂-0-, vorzugsweise CH₃-NH-SO₂-O-, C₂H₅-IiK-SO₂-O-; (NiederalkyI)₂ N-SO₂-O-, vorzugsweise (CK₅ )₂ N-SO₂-O-, (C₂H₅ )₂ N-SO₂-O-; HOOC-, H₂N-CO-,' (Niederaikyl)₂N-CO-, insbesondere (CH₃ )_z N-CO- und (C₂Hs)₂N-CO-; OHC-; HO-SO₂-O-, HS-,' Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH₃-S-, CF₃-S-, C₂H₅-S-, (CH₃ )₂CH-S-', Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH₃-S-, C₂H₅-S-; HC₅S-; O Q , 0

Niederalkyl-SOjj-, vorzugsweise CH₃-SO₂-, CF₃SO₂-, C₂K₃-SO₂-; die Gruppe H₂N-SO₂-; Niederalkyl-NH-SOjt-, vorzugsweise CH₃-NH-SO₂-, C₂H₅-NH-SO₂-; (Niederalkyl)₂N-SO₂-, vorzugsweise (CH₃)₂ N-SO₂-, (C₂H₃J₂ N-SO₂-; ^V-SO₂-? die Gruppe HO-SO₂-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sekrButyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; ^T?uryl-2 und Phenyl oder Phenoxy.

Im Falle, daß R an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen im Heterocyclyl R¹ und R steht, bedeutet R vorzugsweise

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Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, insbesondere Methyl; Cycloalkyl mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopropyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Nitro, Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH₃-NH-, C₂H₅-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise (CH-z)pN- (CpH^)₂N-Formylamino; Acetylamino; CH₃-O-CO-NH-, C₂H₅O-CO-NH-; CH₃-SO₂-NH-; Hydroxy; Methoxy, Äthoxy; Methylthio, Äthylthio; CH₃-SO₂-;. CH₃-SO-; Niederalkyl-NH-S0₂, vorzugsweise CH₃-NH-SO-; Niederalkyl-oxy-CH₂-, insbesondere CH₃O-CH₂- und C-H₁-O-CH,,-; Heterocyclyl-aldimino (Definition von Hetero-

1 2
cyclyl wie bei R und R ), insbesondere Furyl-2-aldiinino; Alkenyl (Definition wie bei R¹ und R ), insbesondere Allyl; und Π Π

^O"^CH=CH-; die Gruppen HOOC-; HO₃S-; Niederalkyl-

ΓίΗ30_?-, insbesondere CH₃-NH-SO₂-; (Niederalkyl)₂NS0₂-, insbesondere (CH₃J₂NSO₂; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise CH₃-CO-; Niederalkyl-0-CO-, vorzugsweise CH₃-O-CO-, C₂H₅O-CO-; und-CNj Niederalkyl-0-C0-CH₂-, vorzugsweise CH₃-O-COCH₂- oder C₂H₅OCOCH₂-; (Nlederalky1O)₂CH-, vorzugsweise (C₂H₅O)₂CH-; HO-Niederalkyl-, vorzugsweise HO-CH₂-, (CH,)_OC- und CH,-CH- ; Thienyl, Furyl, Oxazolyl, • OH OH

Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imldazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, vorzugsweise Furyl.

Im Falle, daß R in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl R¹ und R als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise

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Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -G=N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH₃, -COOC₂H₅, -COOCH(CH₃)₂, -COO-C(CH₃J₃; -CO-NH₂; -CO-NH-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH₃, -CO-NH-C₂K₅, -CO-NH-CH(CH₃)₂; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-CH₅, -CO-C₂H₅, -CO-CH(CH₃)₂.

Die Ringe, welche durch R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesattigt oder ungesättigt. Ungesättigte Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 odermehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterogruppen seien beispielhaft die S0₂~Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-Stellung (bezogen auf das Kohlenstoffatom, an welches R und R gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe seien aufgeführt:

.0 0 „ „ „ 0 °2

O. O, O. D-. O. O=.

Niederalkyl

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-O °>O . ⁰O O=

⁷^V

3 /= und Niederalkyl-N

1 2

Die Ringe,- welche durch K und R gemeinsam mit dem "Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R enthalten. R bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH₅-HH-, C₂H₅-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamine und Dläthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH₃, -COOC₂H₅; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweise Methyl und Äthyl.

Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R und R² für Wasserstoff.

Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe _? C=N-.

1 2
Verbindungen, die den Rest R R C-NH-enthalten entstehen, wenn

OH

dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel I enthalten ist oder können entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet:

Z steht für die Gruppen

I = N- oder ^R ^, C-NH-, worin R²' R² OH

R Wasserstoff bedeutet und

ρ
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Alkoxy

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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylsulfonyl oder Methoxycarbonyl substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, substituierten Furyl-, Thienyl- oder Isoxazolyl-Rest, bezeichnet.

Als neue Verbindungen seien beispielhaft aufgeführt:

O₁(D
B-CH=N-ITlJH

, ψ,

y y , CH₃-CH=CH-

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formel I erhält, wenn man l-Amino-2,3-dioxo-piperazin (II)

H₂N-NNH (II)

mit Verbindungen der Formel III

R¹

^R ^ C=O (III)

1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Hydrat- oder Acetalformen bzw. Ketalformen sowie Sulfit-, Halogenwasserstoff- oder Blausäureadditionsprodukten gegebenenfalls in Gegenwart eines das Reaktionswasser bindenden Mittels, eines Verdünnungsmittels und eines sauren Katalysators umsetzt.

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Zur Gewinnung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch ebenso gut der Weg beschritten werden, daß man ß-Aminoäthylhydrazin, dessen Herstellung aus der DT-AS 1.108.233 bekannt ist, mit Verbindungen der Formel III zu Hydrazonen der Formel IV

C=N-NH-CH₀-CH₀-NH₀

(IV)

■R'

in der

12
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und diese mit Oxalsäureestern, vorzugsweise Oxalsäuredimethylester oder -diäthy!ester, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, unter Ringschluß kondensiert.

Folgendes Reaktionsschema erläutert das zuletzt genannte Verfahren beispielhaft:
H₂N-NH-CH₂-CH₂-NH₂

CHO

-CH=N-NH-CH₂-CH₂-NH₂

0 0

CH=N-N NH

COOCH₃ COOCH,

Der Ausgangsstoff l-Amino-2,3-dioxo-piperazin (II) ist z. B₀ nach folgendem Schema erhältlich (vgl. auch J. Amer. Chem. Soc. 78, 5349 (1956) und DT-AS 1.108.233 (1959)):

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- 10 8 0 9825/0372

H₂ N-(CH₂) ₂-NH₂ V

N H

H₂ N-O-SO₃ H H₂ N-NH₂

H₂ N-NH-CH₂ -CH₂ -NH₂

COOCH₃

COOCH₃ 0

⁰V

V-f

H₂ N-N NH

Als wasserbindendes Mittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren alle üblichen Mittel, die das Wasser physikalisch und/oder chemisch binden, infrage. Solche Mittel sind : Molekularsiebe , wasserfreie Alkali- und Erdalkalisulfate und -perchlorate, Oxide wie Bortrioxid, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Aluminiumoxid und Silicagel sowie Carbodiimide. Das Reaktionswasser kann aber auch ebenso gut beispielsweise mit Benzol azeotrop abdestilliert werden. Gegebenenfalls kann auoh ebenso gut ohne wasserbindendes Mittel gearbeitet werden.

Als saure Katalysatoren können beim erfindungsgemäßen Verfahren alle Protonsäuren sowie saure Ionenaustauscher dienen. Bevorzugt sind Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Ionenaustauscher mit sauren Gruppen. Gegebenenfalls kann auch ohne Katalysator gearbeitet werden.

Als Verdünnungsmittel kommen alle organischen Lösungsmittel infrage. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, niedere Alkohole, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin, Benzol oder Essigsäure.

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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20⁰C und etwa + 150⁰C, vorzugsweise zwischen + 20⁰C und 120⁰C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Ueberschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung der gewünschten Verbindung zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe sind gegen eine Reihe von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können Viren bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen bei Menschen und Tieren verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor-

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liegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sirtd feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer, wertvoller, neuer ß-Lactamantibiotica eingesetzt werden.

Dazu überführt man die Dioxopiperazinderivate der Formel I durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel V

W-CE-W (V)

in der W Halogen, vorzugsweise Chlor, Azid oder eine der Gruppen

-o// \Vno₉, -o

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-O —(/ A bedeutet, und

E für Sauerstoff oder Schwefel steht in Verbindungen der Formel VI 0 0

-CE-W

in welcher

Z, E und W die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI, in der Z und E die oben angegebene Bedeutung besitzen und ¥ Chlor bezeichnet,setzt man Verbindungen der Formel I mit Phosgen oder Thiophosgen, in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigester, Benzonitril, Acetonitril, Chloroform und in Gegenwart z. B. einer molaren Menge einer Base, wie z. B. Triäthylamin,. Natriumhydrid, Natriumamid oder aber auch in Abwesenheit einer Base, bei Temperaturen von etwa -5 bis etwa 25⁰C um und isoliert und reinigt das Reaktionsprodukt nach allgemein üblichen Methoden.

Sofern W nicht Halogen ist, können die Verbindungen der Formel VI aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI in denen W Halogen ist, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-W, in welcher W die oben angegebene Bedeutung (außer Halogen) hat, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform nach üblichen Methoden leicht hergestellt werden.

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Neue, wertvolle ß-Lactamantibiotica werden nun erhalten, indem man Verbindungen der allganeinen Formel VII

A
Z₁-HN-CH-CO-NH-C-CH^' λ

Ε PM ^{Y VI1} B ^C-N

in der

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cyclohexenyl,

Cyclohexadieny1 oder Thienyl steht, A für Wasserstoff oder Methoxy steht, Y für die Gruppen

CH, ^ CH₀

CH₃

-CH₀-T steht,

COCZ₂ COOZ₂

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist

T für Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Hydroxy-, Pyridinium, Amino-pyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂~Gruppe steht; und

Z-, und Z₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen Silylrest stehen oder deren Salze mit Verbindungen der Formel VI,

in Gegenwart von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart

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einer Base in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis +50 C umsetzt und gegebenenfalls nach Abspaltung der Silylgruppen die erhaltenen ß-Lactamantibiotica gewünsentenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Als Verdünnungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren alle inerten organischen Lösungsmittel sowie Wasser und Gemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln infrage.

Verwendet man als Ausgangsraaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen Z₁ und Z~ Wasserstoff oder Z₁ Wasserstoff und Z₂ eine gegen Solvolyse relativ beständige Silylgruppe oder Z₁ und Z₂ für gegen Solvolyse relativ beständige Silylgruppen (z. B. Silylgruppen der Typen Si(CH,)(OCH^)₂ und Si(CH^)₂(OChU) ) darstellen, so kann man diese Reaktionen in beliebigen Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z. B. Aceton, Ringäthern, z- B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z. B. Acetonitril, Formamiden, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, z. B. Isopropanol durchführen. »..Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen in einem pH-Bereich von etwa 1,5 bis 9,5, beispielsweise zwischen pH 6,5 und 8,0. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von Basen, vorzugsweise Triethylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem

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Gemenge aus Wasser und einem mit"Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B.' Chloroform oder Hethylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Ketonen, z. B. isobutylmethylketon, Estern, z. B. Essigsäureäthylester, aromatischen Lösungsmitteln, z. 3. Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen in einem Bereich von etwa pH 1,5 bis etwa 9,5, z. B.zwischen 4,5 und 9,0 oder zwischen 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.

Verwendet man als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen Z₁ Wasserstoff und Z„ eine gegen Solvolyse wenig beständige Silylgruppe oder in denen Z₁ und Z^ gegen Solvolyse wenig beständige Silylgruppen (z. B. vom Typ Si(CH,), ) bedeuten, und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII um, so arbeitet man im allgemeinen zweckmäßigerweise in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid usw. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, kann Jedoch in einzelnen Fällen vorteilhaft sein, um die Ausbeute und Reinheit der Produkte zu verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie Pyridin oder tertiäre Alkylamine, z. B. Triethylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin sein. Die Jeweils optimalen Basen können durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.

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Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII,in denen Z₁ und Zp Wasserstoff ist, vorzugsweise bis 2,5, insbesondere 1,5 bis 2,0 Moläquivalente Base eingesetzt. Im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen Z.. Wasserstoff und Zp eine Silylgruppe ist, oder in denen Z. und Zp Silylgruppen sind, verwendet man entweder keine Base oder vorzugsweise o,5 bis 2, insbesondere 1 Moläquivalent Base.

Als .Basen können prinzipiell alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten organischen und anorganischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triethylamin, Hydroxyäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt. Bei Verwendung der silylierten Ausgangsstoffe sollten jedoch die oben angegebenen Einschränkungen bezüglich der Art der Basen beachtet werden.

Als Puffersysteme können alle üblichen Puffermischungen ver wendet werden, z. B. Phosphatpuffer, Citratpuffer und Tris-(hydroxymethyl)amino-methan-Puffer.

Die Reaktionstemperatüren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -2o und etwa +5o°C, vorzugsweise zwischen 0 und +2o C.

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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Keaktionspartner in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel VII mit einem Überschuß von etwa 0,1 bis etwa 1, vorzugsweise von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel VI einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel VI in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel VII läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wässriger Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel VI mit einem Überschuß von geispielsweise etwa 0, 1 bis etwa 1,5, vorzugsweise von 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel VII besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel VI kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der ß-Lactamantibiotika hierdurch kaum beeinträchtigt. Man wird also im allgemeinen jeweils den weniger wertvollen Reaktionspartner im Überschuß verwenden.

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Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika und ihrer Salze erfolgt in der in der Penicillin-Chemie allgemein üblichen und bekannten Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels und Umfallen oder Umkristallisieren. Die Salze können besonders einfach aus ätherischen Lösungen ausgefällt werden. So können die neuen ß-Lactamantibiotica besonders günstig mit Hilfe von Natrium-2-äthylhexanoat als Natriumsalze aus der ätherischen Lösung ausgefällt werden.

Verwendet man D-d-Amino-benzylpenicillin und 1-Furfurylidenamino-2,3-dioxopiperazin als Ausgangsmaterialien, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

- 20 -

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Auch besonders Amoxicillin und Cephaloglycin können auf die oben beschriebene Weise zu wertvollen, neuen ß-Lactamantibiotica umgesetzt werden.

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Gew.-TIe. = Gewichtsteile RT = Raumtemperatur Vol.-TIe. = Volumenteile Stde., Stdn. = Stunde, Stunden THF = Tetrahydrofuran abs. = absolut Zers.p. = Zersetzungspunkt.

Bei den NMR-Spektren bedeutet:

s = Singulett m = Multiplett d = Dublett dd = Doppeldublett.

t = Triplett AB = AB-System ApBp = ApBp-System

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Beispiele

1. l-Amino-2,3-<iioxopiperazin

O. O

H₂N-N, NH

iine Lösung von 5,0 Gew.-Tin. (2-Amino-äthyl)-hydrazin in 50 Vol.-Tin. ob ε. Methanol sowie eine Lösung von 7,3 Gew.-TIn. Gxalsäuredimethylester in 50 Vol.-TIn. abs. Methanol v/erden sehr langsam gleichzeitig und gleichmäßig unter starkem Rühren zu 50 Vol.-TIn. abs. Methanol von 50-60⁰C getropft« Nach beendetem Zutropfen v.ird noch 1 Stde. bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird der entstandene weiße Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol / Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,8 Gew.-TIn. l-Amino-2,3-dioxopiperazin vom Zers. p. 240 - 243⁰C. IR(KBr) : 3309, 3238, 1693, 1655, 1586, 1474, 1435, 1366,

1297, 1218, 1104, 1001, 944, 921, 716, 669 cm"¹. NMR (D₂O) : 4,65 (3 austauschbare Protonen), A₃B₂ 3,82 und

3,66 (4H) ppm, (J)₀
MS : m/e 129.
MG : 129,1

ber.:	C	37	,21	H	VJl	,46	N	32	,55
gef.:	C	37	,2	H	5	Λ	N	32	,3.

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2.1 l-Benzylidenamino-2.3-dioxo-piperazin

1.3 Gew.Tie. l-Amino^^-dioxo-piperazin, 1.3 Gew.Tie. Benzaldehyd und 7 Vol.Tie. Eisessig werden 90 Min. auf 90° erwärmt und dann 30 Min. bei 5° belassen. Es wird abgesaugt, zuerst mit 3 Vol.TIn. Eisessig, dann mit dreimal 10 Vol. TIn. Essigester gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Man erhält 1.75 Gew.TIe. (81.8$) l-Benzylidenamino-2.3-dioxo-piperazin vom Fp.236-240°.

IR (KBr) : 3220,. 3110, 2950, 2910, 1685, 1445, 1400, 1360, 1190, 1100, 755, 695 cm"⁴ .

NMRCd₆-DMSO) : ε (breit) 8.83 (l H), s 8.47 (l H), m zentriert bei 7.85 und m zentriert bei 7.51 (zusammen 5 H), A_?B_? 4.00 und 3.57 (4 H) ppm (S).

MS :	m/e 217	H 5.	11	N 19.	34
MG :	217.2	5.	2	19.	0
ber.:	C 60.83
gef.:	60.8

2.2. l-Benzylidenamino-2,3-dioxopiperazin

Zu einer Lösung von 10,0 Gew.TIn. (2-Amino-äthyl)-hydrazin in 50 Vol.-TIn. abs. THF wird eine Lösung von 14,1 Gew.TIn. frisch destillierter Benzaldehyd in 30 Vol.Tin. abs. "THF getropft. Dann werden 6 Gew.TIe. Magnesiumsulfat zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Das THF wird abgezogen und der Rückstand mit 200 Vol.TIn. abs. Methanol aufgenommen und mit 15,5 Gew.TIn. Oxalsäuredimethylester versetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei RT wird von einer geringen Menge Unlöslichem abfiltriert, eingeengt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,4 Gew.TIe. l-Benzylidenamino-2, 3-dioxopiperazin vom Fp. 231-234⁰C.

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3. 1-Furfurylidenamino-2.3-dioxo-piperazin

2.3 Gew.Tie. Furfural, 2.6 Gew.Tie. l-Amino-2.3-dioxo-piperazin und 10 Vol.Tie. Eisessig werden 30 Min. auf 90° erwärmt und danach 3 Stdn. bei RT belassen, wobei Kristallisation eintritt. Es wird abgesaugt, zuerst mit 5 Vol.TIn. Eisessig, dann zweimal mit je 10 Vol.TIn. Essigester gewaschen und über Kaiiumhydroxid getrocknet. Man erhält Gew.TIe. (96.6 <fo) 1-Furf urylidenamino-2.3-dioxo-piperazin vom Fp. 193-7°.

IR (KBr) : 3210, 3110, 1675 (breit), 1615, 1475, 1410,

1355, 1285, 1180, 1090, 1000, 815 cm"¹ . NMR(d₆DMSO) : t 6.93 (IH), s 8.62 (l H), d 7.95 (l H),

d 7.08 (1 H), dd 7.08 (l H), A₉B_Ä 4.00 und

3.59 (4 H) ppm (if).

MS :	m/e 207	H 4.	38	N 20.	28
MG :	207.2	4.	2	20.	0
ber.:	C 52.17
gef. :	52.1

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4. 1-(5-Methyl-furfurylidenamino)-2.3-dioxo-piperazin

1.3 Gew.Tie. l-Amino-2. 3-dioxo-piperazin, 1.3 Gew.Tie. 5-Methyl-furfural und 7 Vol.Tie. Eisessig werden 10 Min. auf 90° erwärmt und dann 30 Min. bei RT belassen. Es wird abgesaugt, zuerst mit 3 Vol.TIn. Eisessig, dann dreimal mit 10 Vol.TIn. Essigester gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1.7 Gew.TIe. {76.7%) l-(5-Methyl-furfurylidenami^. 3-dioxo-piperazin vom Zers.-p. 245-8°.

IR (KBr) : 3196, 3084, 1669, 1182, 1094, 787 cnT¹ NMRCd₆-DMSO): s (breit) 3.75 (N-H), s 8.45 (IH)₁ d 6.85 (1=3 Hz, 1 H), d 6.28 (1=3 Hz, 1 H), A₂B₂ 3.90 und 3.52 (4 H), s 2.36 (3 H) ppm (c/ )

MS :	m/e 221	H 5	.12	N 19.	00
MG :	221.2	5	.0	19.	0
ber. :	C 54.29
gef. :	54.0

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5. l-(5-Chlorfurfurylidenamino)-2.3-dioxo-piperazin

1.6 Gew.Tie. 5-Chlor-furfural, 1.3 Gew.Tie. l-Amino-2.3-dioxo-piperazin und 7 Vol.Tie. Eisessig werden 10 Min. auf 90° erwärmt und dann 30 Min. bei RT belassen. Es wird abgesaugt, zuerst mit 3 Vol.TIn. Eisessig, dann zweimal mit je 10 Vol.TIn. Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1.8 Gew.TIe. (74.6%) l-(5-Chlor-furfurylidenamino)-2.3-dioxo-piperazin als gelbliche. Kristalle vom Zers.p. 233-6°.

IR (KBr) : 3202, 3095, 1679, 1484, 1399, 1350, 1199, 1184,

1091, 954, 783 cm"" .

NMR(dg-DMSO): s (breit) 8.76 (N-H), s 8.46 (1 H), AB 7.16 und 6.72 (1=3 Hz, 2-H), Α«Β_Λ 3.96 und 3.53 (4 H) ppm (S)
MS : m/e 241
MG : 241.6

ber.: C 44.74 H 3.34 N 17.40 gef.: 44.7 3.3 17.4

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6. 1-(5-Bromfurfurylidenamino)-2.3-dioxo-piperazin

1.9 Gew.Tie. 5-Bromfurfural_; 1.3 Gew.Tle. l-Amino-2.3-dioxopiperazin und 7 Vol.Tie. Eisessig werden 10 Min. auf 90° erv.-ärtnt und dann 30 Min. bei RT belassen. Es wird abgesaugt, mit j Vol.TIn. Eisessig gewaschen und unter Zusatz von Tierkohle aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1.1 Gew.Tle. (33.5$) l-(5-Bromfurfurylidenamino)-2.3-dioxopiperazin als gelbliche Kristalle vom Zp. 220°.

IR (KBr) : 3205, 3092, 1675, 1471, 1437, 1360, 1347, 1197,

1182, 1091, 952, 784 cm"¹ .

NMRCd₆-DMSO) : ε (breit) 8.75 (N-H), s 8.30 (1 H), AB 7.06

und 6.84 (1=3 Hz, 2 H), Α_εΒ_£ 3.97 und 3.50 (4 H) ppm (S)
MS : m/e 285, 287

ber. :	C	37.	78	H	2.	82	N	14.	69
gef. :		37.	7		2.	8		14.	5

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Claims

Patentansprüche

1)\ Dioxopiperazinderivate der allgemeinen Formel I

0 0

Z-N NH

in welcher

Z für die Gruppen

C=N- oder R²-C-NK- steht, worin OH

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃ )₂ , -SO₂NH₂, -SO₂-NHCH₃ oder -SO₂N(CH₃ )₂ bedeuten
und · .

R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann und wobei die Verbindungen der Formel I für den Fall, daß Z für die Gruppe _Rl .

^C=N- steht und R und R verschieden R^

sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können.

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2b57559

2. Dioxopiperazinderivate gemäß Anspruch 1, bei denen

für die Gruppen

1 1

^R \ ^R\

C=N- oder ^C-NH-, worin

2^ l

^{R R}

R Wasserstoff bedeutet und

2
R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methoxy, Nitro, Cyan, Hydroxy, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methylsulfonyl oder Methoxycarbonyl substituierten Phenylrest oder

einen gegebenenfalls durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, substituierten Furyl-, Thienyl- oder Isoxazolyl-Rest, bezeichnet, steht.

\ ,y- CH = N-

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OO ₈.

Cl ""Nd^CH = Ν"Ν NH

0 0

10. Verfahren zur Herstellung von Dioxopiperazinderivaten der allgemeinen Formel I

in v/elcher

Z für die Gruppen

Ri ^R1s" '

"^C=N- oder R²-C-NH- steht, worin R²' OH

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbor.yl, Aethoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃ )₂, -SO₂NH₂, -SO₂-NHCH₃ oder -SO₂N(CHj)₂ bedeuten

und

1 2
R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann und wobei die Verbindungen der Formel I für den Fall, daß Z für

,C= N- steht und R und R verschieden sind,

die Gruppe R

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809 825/03 7?

bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, daß

a) l-Amino-2,3-dioxo-piperazin

H₂N-NNH (II) mit Verbindungen der Formel III

^RV⁼⁰ (in)

R²

1 2 in der R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen oder deren Hydrat- oder Acetalformen bzw. Ketalformen sowie Sulfit-, Halogenwasserstoff- oder Blausäureadditionsprodukten gegebenenfalls in Gegenwart eines das Reaktionswasser bindenden Mittels, eines Verdünnungsmittels und eines sauren Katalysators umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R¹

C=N-NH-CH₂-CH₂-NH₂ (IV)

1 2 in der R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Oxalsäureestern, vorzugsweise Oxalsäuredimethyl- oder Oxalsäurediäthylester, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels unter Ringschluß kondensiert.

11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestem: einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis

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12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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