DE2653534A1

DE2653534A1 - Antihaemophilen faktor enthaltendes, festes mittel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2653534A1
Application number: DE19762653534
Authority: DE
Inventors: William R Thomas
Original assignee: Baxter Travenol Laboratories Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1975-12-22
Filing date: 1976-11-25
Publication date: 1977-06-30
Also published as: JPS5282716A; MX4730E; GB1540610A; ATA956676A; ES454453A1; DE2653534C2; AT351158B; CA1066189A

Description

KRAUS & WEISERT ?R5353'

PATENTANWÄLTE ^w

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-IN G. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-SOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1420 AW/MY BAXTER TRAVENOL LABORATORIES, INC., Deerfield / USA

Antihämophilen Faktor enthaltendes, festes Mittel und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein festes Mittel, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung bei der Behandlung Hämophiler bzw. Bluter.

Bei der Behandlung von Blutern besitzt die Zeit eine beachtliche Bedeutung sowohl bei den Personen, die die Injektionen im Notfall verabreichen, als auch bei den Personen, die diese Injektionen empfangen, da die Blutverlust des Hämophilen und/oder die Verletzung der Gelenke sich während der für die Solubilisierung der üblicherweise festen Zusammensetzung, durch die eine Injektion möglich wird, verschlimmern. Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, die Solubilisierungszeit eines festen Mittels zu verkürzen, so daß eine prompte Injektion in den Verletzten möglich wird.

Es ist allgemeine Praxis, trockene Blutplasmafraktionen in Form eines festen Mittels zur Entfernung des Wassers daraus zu gefrieren und gerade vor der Verwendung das feste Mittel in einem flüssigen, wäßrigen Medium unter Bildung einer Lösung, die dann dem Patienten injiziert wird, zu lösen. Die

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Blutplasmafraktionen werden durch Entfernung des Wassers aus dem Blutplasma erhalten (Blut, aus dem die weißen und roten Zellen und die Blutplättchen entfernt wurden und das etwa 90% Wasser und 10% Feststoffe enthält). Die nach der Entfernung des Wassers aus dem Blutplasma verbleibenden Feststoffe werden in Blutplasmafraktionen getrennt. Die für die vorliegende Erfindung am meisten geeigneten sind die antihämophiler Faktor- bzw. anti-hemophilic Faktor(AHF, Faktor VIII)-Fraktion (die Fibrinogen enthalten kann) und gegebenenfalls ein getrennter Fibrinogen-Faktor.

Man hat zur Solubilisierung von Blutplasmafraktionen Solubilisierungsmittel verwendet. Die Zeit, die jedoch zur Auflösung solcher Fraktionen erforderlich ist, läßt viel zu wünschen übrig. Beispielsweise wird in der US-PS 2 826 533 die Zugabe von Dextrose zu einer Fibrinogen-, Blutplasma-Fraktion beschrieben, und es ist bekannt, daß die Solubilisierungszeit der Fibrinogenfraktion durch die Zugabe von Dextrose zu ihr vermindert werden kann. Es ist weiterhin bekannt, Dextrose zu AHF zuzugeben, wie es z.B. in "Journal of Thrombosis Research", Band 1, Seiten 191 bis 200, 1972, publiziert von Pergamon Press, Inc., beschrieben wird, wo die Zugabe von Dextrose zu AHF zur Erleichterung der Chromatographie von AHF beschrieben wird. Aus dem Artikel folgt, daß die Ausbeute an Bovin-Faktor VIII bei der Chromatographie an Anionenaustauschmedien durch Verwendung eines Kohlenhydrats mit niedrigem Molekulargewicht, wie Dextrose, in den Lösungsmitteln wesentlich verbessert werden kann. Weiterhin haben die Cutter Laboratories, Inc. ausreichend Dextrose zu ihren im Handel erhältlichen AHF-Präparationen zugegeben, so daß, wenn die Präparation entsprechend den Anweisungen rekonstituiert wird, die entstehende AHF-Lösung etwa 1 g Dextrose/100 ml Lösung enthält.

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In der US-PS 3 057 781 wird die Stabilisierung von Plasma mit Invertzucker und Lävulinsäure beschrieben.

Obgleich Dextrose bei Blutplasmafraktionen für verschiedene Zwecke vielfach verwendet wurde, ergibt sich aus den obigen Erläuterungen, daß vor der vorliegenden Erfindung nicht erkannt wurde, daß durch genaue bzw. kritische Kontrolle der Menge an wasserlöslichem Kohlenhydrat (das von Lävulinsäure frei ist) in dem festen Mittel das feste Mittel innerhalb etwa 90 Sekunden mit einem wäßrigen Medium solubilisiert werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein festes, AHF enthaltendes Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens ein wasserlösliches Kohlenhydrat in einer Menge enthält, die ausreicht, das Mittel in einem wäßrigen Medium innerhalb etwa 90 Sekunden zu solubilisieren, wobei der AHF in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, nach der Solubilisierung des Mittels eine therapeutisch wirksame AHF-Konzentration zu ergeben.

Gegenstand der Erfindung weiterhin' ein Verfahren zur Herstellung eines AHF enthaltenden Mittels, das bei der Rekonstitution mit einer Rekonstitutionsflüssigkeit unter Bildung einer eine therapeutisch wirksame Menge an AHF enthaltenden Lösung schnell solubilisiert werden kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zu dem Mittel ein wasserlösliches Kohlenhydrat in einer Menge zugibt, die ausreicht, das Mittel in der Rekonstitutionsflüssigkeit innerhalb etwa 90 Sekunden zu solubilisieren.

Im folgenden und anhand der beigefügten Zeichnungen wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der unerwartet überraschenden Verbesserung in der Solubilisierungsrate fester,

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— i/ —

Λ.

AHF enthaltender Mittel, die man erhält, wenn das Mittel in Anwesenheit von O bis 5 g Dextrose/100 ml rekonstituierter Lösung solubilisiert wird. Die verschiedenen Kurven werden bei unterschiedliehen Rekonstitutionstemperaturen und Volumen erhalten.

Die Aufgabe, die Auflösungszeit fester Mittel der oben beschriebenen Art zu vermindern, wird erfindungsgemäß durch die Zugabe zu dem festen Mittel einer kritischen Menge an wasserlöslichem Kohlenhydrat gelöst. Soll das erfindungsgemäße Mittel verwendet werden, muß man nur Wasser zugeben, und, bedingt durch die Anwesenheit des Kohlenhydrats in dem festen Mittel, löst sich das Mittel in sehr kurzer Zeit, z.B. innerhalb 90 Sekunden, und kann dem Patienten injiziert werden.

Die Menge an zugegebenem Kohlenhydrat ist, wie angegeben, in dem Sinne kritisch, daß die einfache Zugabe des Kohlenhydrats selbst keine wesentliche Verbesserung in der Solubilisierungszeit ergibt. Man muß eine Schwellenkonzentration an Kohlenhydrat erreichen, bevor Verbesserungen in der Solubilisierungszeit erreicht werden. Danach zeigt eine weitere Zugabe von mehr Kohlenhydrat keine wesentlichen Einfluß auf die Solubilisierungszeit. Diese Schwellenkonzentration wird innerhalb der angegebenen Bereiche schwanken, abhängig von Faktoren, von denen angenommen wird, daß sie die Menge und Identität des Proteins und die Salze in den AHF-Präparationen umfassen,wie auch in Abhängigkeit von der Identität des ausgewählten Kohlenhydrats. Die genaue optimale Menge an Kohlenhydrat wird somit in Abhängigkeit von dem ausgewählten Kohlenhydrat, dem Verfahren der AHF-Herstellung variieren und selbst bei getrennten Versuchen, bei denen das gleiche präparative Verfahren verwendet wird, kann sie variieren. Die geeignete Menge sollte daher durch an sich bekannte, übliche Solubilisierungszeitversuche für jede Charge AHF bestimmt werden.

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Die Menge an Kohlenhydrat sollte ausreichen, daß die feste AHF-Präparation innerhalb etwa 90 Sekunden, bevorzugt 65 Sekunden, in Lösung gebracht wird. Der AHF sollte in dem festen Mittel in einer Menge vorhanden sein, der ausreicht, eine therapeutisch wirksame AHF-Konzentration nach der Solubilisierung des Mittels zu e rgeben. Eine therapeutisch wirksame Konzentration an AHF in solchen Lösungen liegt z.B. im Bereich von 3 bis 100 Internationalen Einheiten (I.E.) AHF/ml, wobei ein bevorzugter Bereich bei etwa 3 bis 40 I.E./ml liegt und der am meisten bevorzugte Bereich etwa 24 bis etwa 28 I.E./ml beträgt. Die in dem festen AHF-Mittel vorhandene Menge an Kohlenhydrat ergibt typischerweise bei der Rekonstitution mit Wasser oder einer anderen geeigneten Rekonstitutionsflüssigkeit eine therapeutisch wirksame Lösung von AHF, die mindestens etwa 2 Gewichtseinheiten Kohlenhydrat (berechnet in Gramm) für jede 100 Volumeneinheiten Lösung (berechnet in Milliliter) enthält. Die Menge an Kohlenhydrat wird im allgemeinen zwischen etwa 2 und 10 g, bevorzugt etwa 2 bis 5 g Kohlenhydrat/100 ml Lösung variieren, wobei etwa 3 g das Optimum zu sein scheinen.

Einstellung der gewünschten Kohlenhydratkonzentration in der Lösung ist das Kohlenhydrat beispielsweise in dem festen Mittel in der etwa 1,6- bis 7,5fachen Menge, bezogen auf die Menge an Gesamtprotein in dem festen AHF-Mittel, vorhanden. Bevorzugt beträgt die Kohlenhydratmenge etwa das 2,0 bis 5,Ofache des Gewichts an Gesamtprotein. Am meisten beträgt sie etwa das 2,Ofache des Gewichts an Gesamtprotein. Das feste Mittel kann etwa zwischen 2 und 200 I.E. AHF/g Protein enthalten, und man erhält trotzdem noch eine geeignete AHF-Lösung nach der Rekonstitution, die eine therapeutisch erkennbare Wirkung zeigt.

Bei der vorliegenden Erfindung können als wasserlösliche Kohlenhydrate irgendwelche Kohlenhydrate verwendet werden, die das AHF enthaltende Mittel hydratisieren. Diese sind

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ohne Beschränkung Monosaccharide, wie die im Handel erhältlichen Hexosen einschließlich Dextrose (Glucose), Mannose, Galactose und Fructose; Disaccharide wie Maltose, Lactose und Saccharose; Trisaccharide wie Raffinose; und kurzkettige Dextrine, z.B. Dextrine, die eine Kettenlänge von weniger als etwa 4 Monosaccharideinheiten "besitzen. Gemische aus geeigneten Kohlenhydraten können ebenfalls verwendet werden. Die bevorzugten Kohlenhydrate sind Dextrose, Saccharose, Maltose und Lactose, wobei Dextrose ein besonders bevorzugtes Material ist. Das Kohlenhydrat muß biologisch annehmbar sein, wenn der AHF für die menschliche Verabreichung verkauft wird. Das Kohlenhydrat kann mit dem AHF enthaltenden Mittel zu irgendeinem Zeitpunkt während oder vor der Herstellung des lyophilisierten Mittels vermischt v/erden.

Die AHF-Mittel, deren Solubilisierungsrate durch die Zugabe von Kohlenhydrat erfindungsgemäß verkürzt wird, können nach einer Reihe an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren wird das AHF und Fibrinogen enthaltende, feste Gemisch hergestellt, indem man von Plasma ausgeht, das bei etwa -25°C gefroren wurde und dann bei 4 oder 5°C unter Bildung eines Cryopräzipitats, das abfiltriert wurde, getaut wurde,,

Das Cryopräzipitat wird dann in heparinisierter, mit Citrat behandelter Kochsalzlösung, zu der man 3,5 Gew.% Polyäthylenglykol zugegeben hat, suspendiert. Das entstehende Gemisch wird zentrifugiert, und das entstehende Fibrinogenpräzipitat wird verworfen und die überstehende Lösung wird gewonnen. Zu der überstehenden Lösung gibt man etwa 7,5 Gewichtseinheiten Polyäthylenglykol (ausgedrückt als Gramm) pro 100 Volumeneinheiten überstehender Lösung (ausgedrückt als Milliliter). Die entstehende Suspension wird etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur vermischt und dann zentrifugiert, und das entstehende Präzipitat wird gesammelt. Dieses Präzipitat

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oder festes Gemisch enthält AHF und Fibrinogen und kann als solches verwendet werden, oder es kann weiter durch Glycinfraktionierung gereinigt werden. Man kann in jedem Fall das wasserlösliche Kohlenhydrat zu jedem dieser Gemische zugeben. Bevorzugt wird das feste Gemisch aus AHF und Fibrinogen in einem wäßrigen Medium, z.B. einer mit Dextrose, Citrat behandelten Salzlösung gelöst, d.h. einer wäßrigen Lösung,

die etwa 0,72$ Natriumchlorid, 0,02 M Natriumeitrat und eine geeignete Menge an wasserlöslichem Kohlenhydrat enthält, so daß man die gewünschte, verbesserte Solubilisierungsrate erhält. Es ist weder notwendig noch bevorzugt, zu diesem Zeitpunkt Wasser bis zu einem Punkt zugegeben, wo die Lösung etwa 2 Gewichtseinheiten Dextrose/100 Voluaeneinheiten Lösung enthält, da solche verdünnten Lösungen die für die Lyophilisierung erforderliche Zeit unnötig verlängern.

Das Kohlenhydrat enthaltende, aufgelöste, feste Gemisch wird weiter geklärt, indem man es durch ein Grobfilter leitet, wodurch ein Teil des Fibrinogens und andere unlösliche Proteine entfernt werden. Anschließend kann die Probe gegebenenfalls weiter mit citratbehandelter Salzlösung auf eine Potenz von etwa 3 bis 75 I.E./ml verdünnt werden oder sie kann als Konzentrat belassen werden, das normalerweise 250 bis 1000 I.E./ml enthält. Das gelöste Produkt wird dann durch ein "Millipore"-Membranfilter mit einer durchschnittlichen Porengröße von etwa 0,3 Mikron steril filtriert. Die filtrierte Lösung wird bei aseptischen Bedingungen in Fläschchen mit einem Inhalt von 10 bis 30 ml je nach Belieben eingefüllt, schnell gefroren und gefriergetrocknet.

Bei der Verabreichung der AHF-Präp ar ation an einen Patienten wird das übliche Verfahren zur Rekonstitution des lyophilisierten Produktes zu einer Lösung verwendet, die etwa 3 bis etwa 100 I.E. AHF/ml und bevorzugt etwa 24 bis etwa 28 I.E./ml, ungefähr 2 bis ungefähr 10 g Dextrose/100 ml, etwa 1,4 bis etwa 1,6 g Protein/100 ml, etwa 0,6 bis etwa

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0,8 g Fibrinogen/10Q ml und etwa 0,7 bis etwa 6 g Salze wie NaCl, Natriumeitrat, Glycin und nicht identifizierte, restliche Feststoffe/100 ml enthält. Typischerweise wird ein 10 ml-Fläschchen an rekonstituierter AHF-Lösung etwa 270 I.E. AHF, etwa 0,3 g Dextrose, etwa 0,15 g Protein einschließlich etwa 0,07 g Fibrinogen, etwa 0,51 g Reststoffe und ausreichend Wasser bis zu einem Volumen von 10 ml enthalten.

Das lyophilisierte Produkt ist leicht in sterilem Wasser bei Zimmertemperatur löslich. Nach der Zugabe von Wasser ist es fast sofort für die Verabreichung an hämophile Patienten fertig, bedingt durch den Dextrosegehalt in der Lösung.

Zur Erläuterung der dramatischen, unerwarteten Ergebnisse, die erfindungsgemäß erhalten werden, werden die folgenden Versuche unter Verwendung von Fläschchen mit 10 ml und 30 ml Inhalt, die das erfindungsgemäße lyophilisierte Produkt enthalten, durchgeführt. Die 10 ml- und 30 ml-Fläschchen werden mit 10 ml bzw. 30 ml Wasser bei Zimmertemperatur und 37⁰C gefüllt. Die 30 ml-Fläschchen enthalten ungefähr das 3fache an Produkt wie die 10 ml-Fläschchen. Die für die vollständige Auflösung einer solchen Probe erforderliche Zeit wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I und in Fig. 1 dargestellt.

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Tabelle I

g Dextrose/ Fig.1 Kurve: A BCD 100 ml rekon- Rekonstitutions- 10 ml 10 ml 30 ml 30 ml stituiertem volumen:

Mittel Verdünnungstemp.: 37 C Zimmer- 37 C Zimmertemperat . temp.

1 176 sec 195 sec 100 sec 330 sec

3 35 " 85 " 50 » 65 "

5 48 » 55 " 52 " 75 "

keine (Vergleich) 185 " 210 " 105 » 210 "

Die Vergleichsprobe in der obigen Tabelle ist in jeder Hinsicht identisch mit allen Proben, mit der Ausnahme, daß die Vergleichsprobe keine Dextrose enthält.

Die Ergebnisse der Tabelle I sind in Fig. 1 graphisch dargestellt. Die dargestellten Werte zeigen die überraschende Verbesserung in der Löslichkeitsrate, sobald eine Dextrosekonzentration 2 g/100 ml an rekonstituiertem Mittel überschreitet. Ähnliche überraschende Ergebnisse erhält man mit den anderen, oben beschriebenen Kohlenhydraten.

In dem obigen Beispiel wurde PoIyathylenglykol zur Fraktionierung des Blutplasmas verwendet. Man kann jedoch auch andere Verbindungen verwenden, wie Äthylenoxid-Propylenglykol-Kondensationsprodukte. Man kann weiterhin andere.Verfahren für die Fraktionierung zur Herstellung eines Produktes verwenden, das entsprechend den Angaben in der vorliegenden Anmeldung leicht löslich ist.

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Nummer:
!nt. CI.2:
Anmeldetag:
Offenlegungstag:

FIG.. 1

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25. November 1976 30. Juni 1977

Gramm Dextrose/100 ml. rekonstituierter Lösung

ORIGINAL INSPECTED

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Claims

Patentansprüche

Ci. ' Festes, AHF enthaltendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein wasserlösliches Kohlenhydrat in einer Menge enthält, die ausreicht, das Mittel in einem wäßrigen Medium innerhalb etwa 90 Sekunden zu solubilisieren, wobei der AHF in einer Menge vorhanden ist, die ausreicht, nach der Solubilisierung des Mittels eine therapeutisch wirksame AHF-Konzentration zu ergeben.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin Fibrinogen enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Proteine enthält, die Menge an Kohlenhydrat etwa das 1,6- bis 7,5fache der Menge an Protein, ausgedrückt durch das Gewicht, in dem Mittel beträgt.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kohlenhydrat Dextrose enthält und daß der AHF in einer Aktivität von etwa 2 bis 200 Internationalen Einheiten/g Protein vorhanden ist.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Protein und als Kohlenhydrat Dextrose enthält und daß das Mittel etwa 31 Gew.Teile Dextrose, etwa 16 Gew.Teile Protein einschließlich AHF in einer Aktivität von etwa 270 I.E./g Material und etwa 53 Gew.Teile Salze enthält.
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kohlenhydrat ein Monosaccharid oder ein Disaccharid enthält.
7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kohlenhydrat Dextrose, Mannose, Galactose oder Fructose enthält.

709826/0914 obcmnal in«ct=d
8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kohlenhydrat Lactose, Saccharose oder Maltose enthält. -
9. Verfahren zur Herstellung eines AHF enthaltenden Mittels, das bei der Rekonstitution mit einer Rekonstitutionsflüssigkeit unter Bildung einer eine therapeutisch wirksame Menge an AHF enthaltenden Lösung schnell solubilisiert werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß man zu dem Mittel ein wasserlösliches Kohlenhydrat in einer Menge zugibt, die ausreicht, das Mittel in der Rekonstitutionsflüssigkeit innerhalb von etwa 90 Sekunden zu solubilisieren.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Gemisch aus Fibrinogen und AHF enthält und aus Blutplasma oder einer seiner AHF enthaltenden Fraktion durch Fraktionierung des Plasmas und Auflösen des so erhaltenen Gemisches aus Fibrinogen und AHF in einem wäßrigen Medium und Gefriertrocknung der entstehenden Lösung unter Bildung eines klinisch nützlichen, gefriergetrockneten, festen Mittels hergestellt wird, und daß das Kohlenhydrat zu dem Mittel vor oder während der Gefriertrocknungsstufe zugegeben wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenhydrat in einer Menge zugegeben wird, die ausreicht, eine Konzentration an Kohlenhydrat von mindestens etwa 2 Gewichtseinheiten (ausgedrückt in Gramm)/100 Volumeneinheiten (ausgedrückt in Milliliter) zu ergeben.
12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Gemisch aus Protein und AHF enthält und durch Fraktionierung von Blutplasma oder einer seiner AHF enthaltenden Fraktion, Auflösen des so erhaltenen Gemisches aus Protein und AHF in wäßrigem Medium und Gefriertrocknen der entstehenden Lösung unter Herstellung eines klinisch nützlichen, gefrier-

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getrockneten, festen Mittels hergestellt wird, wobei das Kohlenhydrat zu dem Mittel während oder vor der Gefriertrocknungsstufe in einem Verhältnis von etwa dem 1,6- "bis 7,5fachen der Gewichtsmenge an Protein in dem Mittel zugegeben wird.
13· Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Kohlenhydrat Dextrose, Maltose, Lactose oder Saccharose verwendet wird.
14. Verfahren zur schnellen Solubilisierung eines festen, AHF enthaltenden Mittels unter Bildung einer Lösung, die eine therapeutisch wirksame Menge AHF enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mittel mit einer Menge an Kohlenhydrat vermischt, die ausreicht, das Mittel innerhalb 90 Sekunden zu solubilisieren.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Kohlenhydrat, das mit dem AHF vermischt wird, mindestens etwa 2 Gewichtseinheiten Kohlenhydrat (ausgedrückt in Gramm)/100 Volumeneinheiten solubilisiertem Mittel (ausgedrückt in Milliliter) beträgt«
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenhydrat als wäßrige Lösung zugegeben wird.
17. Verwendung von mindestens 2 Gewichtseinheiten Kohlenhydrat (ausgedrückt in Gramm)/100 Volumeneinheiten (ausgedrückt in Milliliter) solubilisiertem Mittel zur schnellen Solubilisierung eines festen, AHF enthaltenden Mittels.

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