DE2644556A1 - Verfahren zur herstellung von 17alpha-monoestern von 17alpha,21- dihydroxysteroiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 17alpha-monoestern von 17alpha,21- dihydroxysteroidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
- Verfahren zur Herstellung von lYa-Nono-
- estern von 1?a, 21-Dihydroxysteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 17a-Monoestern von 17a, 21-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe.
- Bekanntlich können 17-Monoester nicht durch direkte Veresterung der entsprechenden 17, 21-Dihydroxysteroide erhalten werden, weil die primäre 21-Hydroxygruppe reaktionsfähiger ist als die tertiäre 17-Hydroxygruppe, so daß sich, abhängig von den Reaktionsbedingungen, sowohl 21-Monoester als auch 17,21-Diester bilden.
- Es ist deshalb vorgeschlagen worden, einen 17,21-Diester unter solchen Bedingungen partiell zu verseifen, daß der reaktivere 21-Ester in verstärktem Maße gespalten wird, während die stabilere 17-Estergruppe erhalten bleibt. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, daß unter den zur Bildung der Diester notwendigen energischen Reaktionsbedingungen unerwünschte Reaktionen anderer reaktiver Gruppen des Steroidmoleküls ablaufen. So wird beispielsweise eine C-11-Hydroxygruppe, deren Reaktivität zwischen der einer C-21- und einer C-1?-Hydroxylgruppe liegt, ebenfalls verestert. Unter den kräftigen Hydrolysebedingungen, die zur Verseifung der 0-11-Ester notwendig sind, tritt aber eine Umlagerung der 17-Ester zu 21-Estern auf, so daß schließlich nur die 11-Monoester erhalten werden.
- Zur Behebung dieser Schwierigkeiten ist schon mehrfach vorgeschlagen worden, die C-11-Hydroxyfunktion durch leichter entfernbare Ester- und Äthergruppen während der Bildung von 17,21-Diestern zu schützen und vor oder während der folgenden partiellen Hydrolyse dieser 17,21-Diester die jeweilige Schutzgruppe wieder abzuspalten.
- So wird gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 077 die 11/5-Hydroxygruppe mit Acetylnitrat unter Bildung der 11ß-Nitrate umgesetzt. Ein auf diese Weise erhaltenes 11ffi-Nitrat-17eI-hydroxy-21-methansulfonat wird mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators in den 17a-Ester überführt. Nach reduktiver Abspaltung der Schutzgruppe kann unter milden Bedingungen die Estergruppe verseift werden, sodaß ein 118,21-Dihydroxy-17α-monoester erhalten wird.
- In gleicher Weise wird nach der deutschen Auslegeschrift 1 593 519 die 11ß-Hydrox;srgruppe durch Bildung des Trifluoracetats während der Veresterung der 17a-Hydroxygruppe blockiert und nach anschließender Spaltung der erhaltene 11-Hydroxy-17a,21-Diester durch Hydrolyse mit Perchlorsäure in den 11P,21-Dihydroxy-17a-Monoester umgewandelt.
- Ferner wird nach der deutschen Patentschrift 1 903 118 die 11p-Hydroxygruppe durch Bildung des Trimethylsilyläthers der Veresterung entzogen. Die Verwendung dieser Schutzgruppe bringt verglichen mit den vorher genannten den Vorteil mit sich, daß sie nach der Veresterung der 17a-Hydroxygruppe, die zum 17a,21-Diester führt, zusammen mit der 21-Estergruppe durch Solvolyse in Gegenwart einer Mineralsäure wieder abgespalten werden kann.
- Die vorstehend beschriebenen Verfahren sind unbefriedigend, weil sie, bedingt durch die zusätzliche Einführung der Schutzgruppe an der 11-Hydroxyfunktion und anschließende selektive Spaltung der Triester oder 11-Äther-17,21-Diester, immer mehrere Stufen erfordern und zu niedrigen Gesamtausbeuten führen. Außerdem verläuft die Umwandlung eines 17,21-Diesters nicht ohne die Bildung störender Nebenprodukte, wie beispielsweise den 17,21-Diolen ab, so daß die Isolierung des 17-Monoesters aus einem solchen Stoffgemisch mit Schwierigkeiten verbunden ist.
- Zur Behebung dieser Schwierigkeiten wurden schon zwei Verfahren vorgeschlagen, die eine Veresterung der 17-Hydroxygruppe auf direkterem Weg ermöglichen.
- So wird nach der deutschen Offenlegungsschrift 2 431 377 ein 17-Hydroxy-21-Phosphat selektiv acyliert und dann auf enzymatischem Wege die 21-Phosphatgruppe wieder entfernt. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, daß 21-Phosphate und nicht die 21-Hydroxyverbindungen oder der 21 -Alkanoyloxyest er als Ausgangsmaterial verwendet werden, so daß ebenfalls ein mehrstufiges Verfahren resultiert. Außerdem bringt die Anwendung mikrobiologischer Techniken in der fabrikmäßigen Produktion zusätzliche Schwierigkeiten mit sich.
- Ein weiteres direktes Verfahren ist in der deutschen Patentschrift 1 214 677 beschrieben. Danach werden 11,17cit ,21-Trihydroxyverbindungen mit einen Orthoester zu 17a ,21-(1'-Alkoncy)-alk;ylidendioxysteroiden umgesetzt, die durch Behandeln mit Säuren in 17a-Monoester umgewandelt werden. Auch dieses Verfahren verläuft über zwei Stufen und hat zudem noch den Nachteil, daß die als Ausgangsverbindungen benötigten Orthoester nur schwer zugänglich sind. Dies gilt in verstärktem Maße für die höheren Orthoester. Das Verfahren kann nicht mehr zur Herstellung von 17-Monoestern verwendet werden, deren Alkylrest mehr als neun Kohlenstoffatome enthält.
- Aufgabe der Erfindung ist es, die genannten Nachteile zu vermeiden und ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung auch langkettiger 17-Monoester von 17,21-Dihydroxysteroiden zu schaffen, die insbesondere noch andere reaktive Gruppen wie beispielsweise eine 11S-Hydroxygruppe oder eine a4-3-Ketogruppierung besitzen.
- Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 17a,21-Dihydroxysteroide mit N ,N-Dialkylcarbonsäureamiddialkylacetalen umsetzt und die Reaktionsprodukte in saurem Milieu hydrolysiert. Einschließlich der Herstellung der benötigten Amidacetale und der sauer katalysierten Hydrolyse des Steroid-Reaktionsproduktes können die Reaktionsschritte nacheinander ohne Isolierung der Zwischenprodukte in dem selben Reaktionsgefäß ausgeführt werden ("Eintopfverfahren").
- Die Reaktion gemäß der Erfindung verläuft nach folgendem Schema: in dem R beispielsweise einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest und R1 einen niederen Alkylrest bedeuten und-P ein Steroid der Pregnanreihe ergänzt.
- Das für den Umsatz benötigte Amidacetal wird nach einem bekannten Verfahren (Angew. Chemie 22 (1961), 493) erhalten, indem man äquimolare Mengen des entsprechenden N,N-Dialkylcarbonsäureamids mit Dialkylsulfat ca. zwei Stunden lang auf 600 bis 90°C, vorzugsweise auf 800C erhitzt. Dieses Verfahren läßt sich ohne Schwierigkeiten auch auf höhermolekulare Amide ausdehnen.
- Nach dem Abkühlen:wird mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder höheren chlorierten Kohlenwasserstoffen verdünnt und nach Zugabe des Steroids festes Alkalimetallalkoholat oder eine Lösung davon in einem niederen Alkohol zugesetzt. Dabei empfiehlt es sich, um Dunkelfärbung zu vermeiden, unter Schutzgasatmosphäre zu arbeiten.
- Anschließend wird 3 - 5 Stunden, vorzugsweise 4 - 4 h lang auf Temperaturen von 500 bis 1000C vorzugsweise 700- 800 erwärmt.
- Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch hydrolysiert, indem man es mit einer Säure versetzt, die auch durch Zusatz basischer Salze abgepuffert sein kann.
- Solche Säuren sind beispielsweise aliphatische und aromatische organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und höhere Homologe, Dicarbonsäuren, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure und anorganische Säuren wie Phosphorsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure und Kohlensäure sowie saure Salze. Vorzugsweise wird Essigsäure mit einem geringen Anteil Wasser verwendet.
- Dann wird mit Wasser verdünnt und mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äther oder Chloroform extrahiert.
- Nach Abziehen von Nebenprodukten wie Dialkylcarbonsäureamiden und Lösungsmitteln im Vakuum kristallisiert aus der Lösung des Rückstands in wenig Methanol während eintägigem Stehen zunächst der in untergeordnetem Maße gebildete 21-Monoester aus. Die filtrierte Mutterlauge wird von Lösungsmitteln befreit und mit einem Alkohol mittlerer Kettenlänge versetzt, worauf sich der 17-Monoester ausscheidet. Um Schwierigkeiten bei der Kristallisation zu vermeiden, kann die Isolierung der 17- und 21-Ester auch säulenchromatographisch erfolgen.
- Die Amidacetale können auch nach in der Literatur angegebenen Verfahren (z.B. Meerwein, Florian, Schön und Stopp, Ann 641 (1961), 1) hergestellt und dann, wie schon beschrieben in einem inerten Lösungsmittel gelöst mit dem Steroid umgesetzt werden.
- Zur Herstellung der Acetale und damit auch der 17-Monoester geeignete Dialkylamide sind solche, die bis zu drei C-Atome im Alkylrest enthalten und von aromatischen, gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren, vorzugsweise von niederen, mittleren und höheren verzweigten und unverzweigten Fettsäuren, insbesondere aber von unverzweigten und gesättigten Fettsäuren mit bis zu sieben C-Atomen abstammen. Die Alkylierung der Acetale erfolgt beispielsweise mit Alkylierungsmitteln wie niederen Dialkylsulfaten, zweckmäßigerweise mit Dimethylsulfat.
- Jedes 17,21-Diol der Steroide des Pregnansystems ist zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet. Es kann außerdem eine 3- und 11-Hydroxygruppe und/oder in 3- und 20-Stellung Ketogruppen besitzen. Ferner können sich in der 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-; 11-, and/oder 16-Stellung Bydroxy-, Keto-, Ester-, Halogen-, Äther- oder Alkylgruppen befinden und in 1-, 4-, 5- und/oder 9-Stellung Doppelbindungen vorhanden sein.
- Zu den bevorzugten Steroiden gehören beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon, 6- und 9-Fluorprednisolon, Methyl prednisolon, Betamethason, Dexamethason, Beclomethason, Fluprednyliden, Dichlorison, Fludrocortison und Flumetason.
- Die 17-Monoester der oben genannten Steroide haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise eine starke entzündungshemmende Wirkung.
- Nach dem -erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, mit einer einfachen "Eintopfreaktion" niedere und höhere 17-Monoester von 17,21-Dihydroxysteroiden auch solcher Steroide in hohen Ausbeuten zu erzielen, die noch weitere empfindliche Substituenten tragen.
- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
- Beispiel 1 Hydrocort ison-1 7-acetat 21,8 g (2 0,25 Mol) N,N-Dimethylacetamid und 31,5 g ( 0,25 Mol) Dimethylsulfat wurden vermischt und in Gegenwart von ca. 3 g Molekularsieb (4 Å, Perlform, Merck) 2 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 250 ml trockenes Chloroform zugesetzt. Dann wurden 2,5 g Hydrocortison zugegeben und danach eine Natriummethylat-Lösung innerhalb von 20 Minuten zugetropft.
- Für die Bereitung der Natriummethylat-Lösung wurden 5,8 g Natrium in 70 ml Methanol gelöst.
- Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 800 Badtemperatur unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur mit 100 ml 95 %iger Essigsäure versetzt. Die Lösung blieb 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wurde dann auf 1 1 Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 600 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen wurden mit 4 x 600 ml Wasser unter Zusatz von etwas Natriumchlorid neutral gewaschen. Nach dem Trocknen des Chloroformextraktes mit Na2S04 wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 10 - 20 ml Methanol gelöst. Nach zwölfstündigem Stehen kristallisierte etwas Hydrocortison-21-acetat aus. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat vom Methanol befreit und der Rückstand in 10 ml n-Butanol gelöst. Nach zweitägigem Stehen war alles Hydrocortison-17-acetat mit guter Ausbeute kristallisiert (Fp. 233-6°).
- Die Trennung der beiden Acetate gelang auch durch Kieselgelsäulenchromatographie, wobei Chloroform/Methanol im Verhältnis 95 : 5 als Elutionsmittel diente. Zuerst wurde das 21-Acetat herausgelöst, dann folgte das 17-Acetat.
- Beispiel 2 Hydrocortison-17-valeriat Es wurde analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch statt des Dimethylacetamids 32,25 g ( 0,25 Mol) N,N-Dimethyl-valeriansäureamid und statt der aus Natrium und Methanol bereiteten Natriummethylat-Lösung 13,5 festes Natriummethylat (t 0,25 Mol) eingesetzt. Das Natriummethylat wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben.
- Der Reaktionskolben wurde von außen durch Eiswasser gekühlt.
- Nach den in Beispiel 1 aufgeführten Aufarbeitungsmethoden wurde Hydrocortison-17-valeriat mit dem Schmelzpunkt von 159 -161° mit einer Ausbeute von 40 - 50 % erhalten.
- Analog Beispiel 1 und 2 wurden bei gleicher Steroidmenge unter Berücksichtigung der höheren Molekulargewichte der åeweiligen N,N- Dimethylcarbonsäureamide die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen in guter Ausbeute nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten: T a b e l l e 1 Beispiel- 17-Monoester Schmelzpunkt Lösungsmittel für Nummer Kristallisation 3 Hydrocortison-17-butyrat 203 - 6° Butanol 4 Betamethason-17-butyrat 193 - 5° Butanol 5 Betamethason-17-acetat 238 - 40° Methanol 6 Prednisolon-17-acetat 239 - 41° Butanol 7 Prednisolon-17-valeriat 210 - 13° Methanol/H2O
Claims (2)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Monoestern von 17a,21-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 17α,21-Dihydroxysteroide mit N,N-Dialkylcarbonsäureamid-dialkylacetalen umsetzt und die Reaktionsprodukte in saurem Milieu hydrolysiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Herstellung und Umsetzung der Ausgangsprodukte und die Hydrolyse ohne Isolierung der Zwischenprodukte in einem "Eintopfverfahren" durchführt.
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| DE19762644556 DE2644556C3 (de) | 1976-10-02 | 1976-10-02 | Verfahren zur Herstellung von 17 a-Monoestern von 17 a, 21- Dihydroxysteroiden |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1976
- 1976-10-02 DE DE19762644556 patent/DE2644556C3/de not_active Expired
Cited By (2)
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Also Published As
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| DE2644556B2 (de) | 1978-08-31 |
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