DE2636091C3 - Orales antUipämisches Mittel - Google Patents

Description

Die vörlicgcnuc EfiiiiuUng* uCZiCiit SiCn aUi OfcliC

antilipämische Mittel zur wesentlichen Verminderung von Lipiden im Blut, insbesondere von Gesamtlipiden, Cholesterin, Triglyceriden und 0-Lipoprotein usw.

Trotz intensiver Forschung seit mehr als einem Jahrhundert sind die Gründe der Arteriosklerose bisher noch nicht ganz geklärt und der Mechanismus ihres Auftretens wurde in unterschiedlicher Weise nur durch Hypothesen erklärt. In den letzten Jahren wird sie jedoch Störungen des Lipidstoffwechsels zugeschrieben, wobei Cholesterin und Triglyceride als besonders wichtige Faktoren angesehen werden. Von den verschiedenen zur Regelung dieser Faktoren vorgescnlagenen Arzneimitteln sind bekanntlich Heparin. Dextransuifat und ähnliche saure Substanzen bei der Verminderung von Lipiden im Blut wirksam: Heparin und Dextransuifat haben jedoch Nachteile. Sie besitzen eine starke Antikoagulierungswirksamkeit als Nebenwirkung und können nicht ständig über längi-re Zeit verabreicht werden.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung antilipämischer Mittel, die oral verabreicht werden können und frei von den oben genannten Nachteilen bekannter Mittel sind. Die erfindungsgemäßen oralen «ntilipämischen Mitlei sind sehr wirksam bei der Verminderung der Lipide im Blut, weiterhin sind sie frei von Nebenwirkungen und können ständig über längere Zeil verabreicht werden. Außerdem zeigen sie keine Toxizität.

Das erfindungsgemäße orale antilipämische Mittel enthält als wirksame Komponente Homopolymerisate saurer Aminosäuren, Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren und Mischpolymerisate von sauren und anderen Aminosäuren, alle Polymerisate mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000. oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in Verbindung mit einem Hilfsmittel oder Träger.

Gewöhnlich haben Polyaminosäuren nur begrenzte Anwendung für die medizinische Behandlung, z. B. als Mikrokapseln, als künstliche Hain, chirurgisches Nähmaterial iisw«, gefunden, wobei nur die physikalischen Eigenschaften der Säuren ausgenutztjlhre pharmakolo^ gische Wirksamkeit jedoch überhaupt flicht verwendet wurde. Die pharmakolögische Wirksamkeit von Polyaminosäuren, insbesondere saurer Polyaminosäuren, war bisher unbekannt

Im Gegensatz: zu Polysacchariden, wie Heparin und Dextransuifat, sind die erfindungsgemäß verwendeten sauren Polyaminosäuren Und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sehr wirksam bei der Verminderung von Lipiden im Blut; sie zeigen weiterhin nur eine sehr geringe antikoagulierende Wirkung (etwa '/sooo von Heparin), die die unangenehmste Nebenwirkung der Polysaccharide ist. Somit können die neuen antilipämischen Mittel über lange Zeit verabreicht werden. Aufgrund der oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Mittel nicht in Leber und Nieren abgelagert und sind daher frei von Nebenwirkungen,

ίο wie Denaturierung und Nekrose, die sonst unvermeidbar wären.

Die neuen oralen antilipämischen Mittel sind dem Cloflbrat in ihrer Wirkung vergleichbar und zum Teil überlegen. Die neuen Mittel besitzen jedoch gegenüber

diesen bekannten antilipämischen Mitteln eine geringere Toxizität (siehe die weiter unten aufgeführten Vergleichsversuche). Es bestand somit zweifellos noch ein Bedürfnis nach einem weiteren verbesserten oralen antilipämischen Mittel.

2ö Die in den neuen Mitteln enthaltenen sauren Polyaminosäuren sind bekannte Verbindungen; sie sind Homopolymerisate saurer Aminosäuren, Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren und Mischpolymerisate von sauren und anderen Aminosäuren mit einem vorherrschenden Anteil an sauren Aminosäuren. Homopolymerisate saurer Aminosäuren sind z. B. Polyasparaginsäure, Polyglutarninsäure, Polycysteinsäure usw. Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren werden durch Mischpolymerisation von mindestens zwei sauren

ίο Aminosäuren hergestellt, wie z. B. ein Mischpolymerisat aus Asparaginsäure und Glutaminsäure, aus Glutaminsäure und Cysteinsäure. aus Cysteinsäure und Asparaginsäure sowie aus Asparaginsäure, Glutaminsäure und Cysteinsäure. Andere Aminosäuren als saure Aminosäuren. die mit den sauren Aminosäuren zu Mischpolymerisaten mit einem vorherrschenden Anteil an sauren Aminosäuren mischpolymerisiert werden können, sind Glycin. Alanin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin und ähnliche neutrale Aminosäuren; Serin. Threonin.

Tyrosin und ähnliche Hydroxyaminosäuren: und Lysin. Arginin und ähnliche basische Aminosäuren. Bevorzugte saure Polyaminosäuren sind vorzugsweise Homopolymerisate und Mischpolymerisate saurer Aminosäuren, insbesondere Polyasparaginsäure. Polyglutaminsäure.

Polycysteinsäure und Mischpolymerisate aus mindestens /w ei Verbindungen aus der Gruppe von Asparaginsäure. Glutaminsäure und Cysteinsäure.

Pharmazeutisch annehmbare Si>'ze von sauren Polyaminosäuren sind die Erdalkali- und Alkalimetallen salze derselben, wie /. B. die Lithium-. Natrium- und Kaliumsalze von sauren Polyaminosäuren, wobei die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt werden. Erdalkalimetallsalze saurer Polyaminosäuren umfassen solche von Magnesium. Calcium. Strontium und Barium.

vorzugsweise Magnesium und Calcium.

Das Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt zwischen 10 000 und 100 000. Vorzugs weise 30 000 und 90 000. Bei Molekulargewichten außerhalb des Bereu hes von 10 000 bis 100 000

bo vermindern die sauren Polyaminosäuren Und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze die Lipide im Blut nur unzureichend und sind daher ungeeignet. Das Molekulargewicht kann z. B, mittels eitles Molekularsie* bes, wie den am Anmeldetag unter der Handeisbczejeh-

tlürig Sephadex® (Pharmacia Fine Chemical, Schweden) oder Dia Filter® (Nihori Shinku Gijutsu Go,, Ltd., Japan) bekannten Produkten eingestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate

können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Polyaminosäuren und ihrer Salze hergestellt werden (vgl. zum Beispiel E. R. Blout in J. Am, Chem. Soa, 78, 941 [1956]), Das Natriumsalz der Polyglutaminsäure kann z. B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Zuerst wird L-GIutaminsäure in Methanol suspendiert, dann wird gasförmiger Chlorwasserstoff zur Bildung des Methylesters der Säure durch die Suspension geleitet. Anschließend wird der Ester in Dioxan suspendiert, dann wird gasförmiges Phosgen zur

Bildung des N-Carbonsäureanhydrids in die Suspension eingeleitet, das dann in Äthylenchlorid gelöst wird. Das als Polymerisationsinitiator wirkende Triäthylamin wird der Lösung zwecks Polymerisation zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung zur Demethylierung verseilt, wodurch man das Natriumsalz der Polyglutaminsäure erhält. Die obigen Reaktionen können durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden:

COCI₂

COOH
CH₂

CH₂

NH₂-CH-COOH
COOCH₃
CH₂

(C₂H₅J₃N

CH₃OH

CH₂

HN

H-

NaOH

H-

COON.
CH₂
CH₂
-NHCHCO-

-OH

COOCH₃
CH₂
CH₂
NH₂-CH-COOH

COOCH₃
CH₂
CH₂
-NHCHCO—

-OH

In einem weiteren Verfahren werden z. B. Schwefelsäure und Benzylalkohol zu L-Asparaginsäure zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung zur Ausfällung von y-Benzyi-L-asparaginsäure neutralisiert. Die Säure wird in Dioxan suspendiert, gasförmiges Phosgen wird zur Bildung des N-Carbonsäureanhydrids in die Suspension eingeführt und das Anhydrid wiederum in Dioxan gelöst. Der Lösung wird Triäthylamin als Polymerisationsinitiator zugefügt. Die Reaktionsmischung wird in einen Alkohol (Äthanol) gegeben und der erhaltene Niederschlag in Eisessig gelöst; zwecks Debenüylierung v/ird gasförmiger Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet, worauf man Polyasparaginsäure enthält.

Die Alkalisalze der verwendeten sauren Polyaminosäuren können aus den handelsüblich verfügbaren Methylestern saurer Polyaminosäuren, z, B. den am Änmeldetag unter der Handelsbezeichnung »Ajfcöat A-2000«, XB'900, XB-400, TC-IO und S<30 (hergestellt von der Firma Ajinomoto Co., inc., Japan) und PLG-IO und PLö'2Ö (hergestellt von der Firma Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Japan) bekannten Produkten durch übliche DemethyÜerung hergestellt werden*

Die DemethylierUng kann z. B. durch Verseifen des Esters einer sauren Pölyäffiinösäure Unter Zugabe einer Mischung aus einer wäßrigen Alkalilösung und Alkohol,

4$ Äther, Chloroform usw. erfolgen. Saure Polyaminosäuren in Form der freien Säure können z. B. hergestellt werden, indem man die obigen Alkalisalze mit einer Säure, wie Salzsäure, behandelt.

Das erfindungsgemäße antilipämische Mittel kann

to oral in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, das als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel oder ähnlichen Hilfsmittel umfaßt. Das Präparat kann

γ, z. B. in Form überzogener oder nicht überzogener Tabletten, harter oder weicher Gelatinekapseln oder einer Suspension vorliegen. Bei anderen Verfahren als der oralen Verabreichung kann eine Ablagerung der sauren Polyaminosäuren in Leber und Nieren auftreten, weshalb sie nicht zweckmäßig sind,

GeeigneteTrägeroderStrcckmilteisindZi B,Talkum, Magnesiumstearal, Milchzucker, Saccharose, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum, Stärken, Kaolin usw.

In Dosierungsföfrn kann das Präparat 100 bis 500 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit enthalten.
Das erfindungsgemäße anlilipämische Mittel wird

oral gewöhnlich in einer Dosis von etwa 500 bis 1000 mg/Tag, berechnet als aktiver Bestandteil, verabreicht.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

100 g Methylester der Polyglutaminsäure (durchschnittliches Mol.-Gew. 100 000) wurden in Dichloräthan auf eine Konzentration von 10 Gew.-°/b gelöst Zur Lösung wurde eine Mischung aus 70 ecm 2N-Natriumhydroxidlösung, 140 ecm Methanol und 140 ecm Isopropanol zugefügt und die erhaltene Mischung zwecks Demethyüerung etwa 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Produkt durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte Sephadex G-200) zur Klassifizierung des Molekulargewichtes zwecks Abtrennung des Teils mit einem Molekulargewicht zwischen 80 000 und 100 000 (durchschnittliches Molekulargewicht: 90 000) hindurchgelcitcL Der abgetrennte Anteil wurde unter verrr..ndertem Druck konzentriert und in zwei Teile von gleichem Gewicht unterteilt. Ein Teil wurde zu Methanol gegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert und zum Natriumsalz der Polyglutaminsäure getrocknet Zum anderen Teil wurde konz. Salzsäure bis zu einem pH von 4 zugefügt, ί dann wurde die Lösung mit Eis abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit verdünmer Salzsäure und dann mit Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man Polyglutaminsäure erhielt. Jedes so erhaltene Pulver (200 mg) Polyglutaminsäure

in und deren Natriumsalz wurde mit 290 mg Milchzucker, 500 mg Maisstärke und 10 mg Hydroxypropylcellulose gemischt und die erhaltenen Mischungen granuliert. Die Körner wurden in Wasser suspendiert. Die beiden Suspensionen wurden oral in Dosen von jeweils 50 mg/kg zur Bestimmung der Verminderung von Lipiden im Blut an 7 Ratten verabreicht. Die zum Test verwendeten P.atten hatten intravenös das am Anmeldeirg unter der Handelsbezeichnung bekannte oberflächenaktive Mittel Triton W^r 339^a (der Firma Ruqer

_>(i Chemical Corp- USA) in eine.' "enge von 200 mg/kg vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Normale Ratte Mit oberfl, akt.
Mittel beh. Ratte

Ratte, belundell mit:

Natriumsalz d. Poly- Polyglutaminglutaminsäure säure

Gesamtlipide
Triglyceride
Gesamtcholesterin
Freies Cholesterin

jß-Lipoprotein
(Einheit mg/dl) Plasma)

220 ± 12 44.7 ± 3.5 89.9 ± 10.4 25.7 ± 3.7 44.3 ± 1.3 1033 ± 330

780.1 ±354.5
235.3 ± 41.7

114.2 ± 28.8
141.7+ 28.8

393 ± 66
92.0 ± 42.8

121.8 ± 18.9
40.0 ± 11.7
63.4 ± 16.9

373 ± 132
103.3 ± 67.2 118.1 ± 35.3

38.8 ± 11.7

61.9 ± 29.0

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wurde der Methylester der Po'yasparaginsäure (durchschnittliches Mol.-Gew. = 35 000) demethyliert und das Produkt zur Abtrennung des Anteils mit einem Molekulargewichtsbereich von 10 000 bis 50 000 (durchschnittliches Mol.-Gew.= 30 000) durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte Dia Filter) geleitet. Der abgetrennte Anteil wurde unter vermindertem Druck konzentriert, zum Konzentrat wurde Methanol zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zum Natriumsalz der Polyasparaginsäure getrocknet. 100 mg des so erhaltenen Pulvers wurden mit 76 mg Milchzucker, 108 mg Maisstärke. 58 mg kristalliner Cellulose und 8 mg Talkum gemischt. Die Mischung wurde in Kapseln gegeben und diese oral in einer Dosis von 50 mg/kg an 5 Hunde verabreicht, die vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut jeweils 10 eem/kg Olivenöl oralerhalten hatten, Die Testergebnisse Waren ähnlich wie in Beispiel 1.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 wurde der Methylester der Poiycysteinsüure (durchschnittliches Mol.-Gew. = 65 OÖO) demethyliert und das Produkt zur Abtrennung eines Anteils mit einem Molekillargewichtsbereich von 40 000 bis 80 000 (durchschnittliches Mol.-Gew.= 60 000) durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte Sephadex G-100) geleitet. Der abgetrennte Anteil wurde unter vermindertem Drucl: konzentriert und zur

4) Bildung eines Niederschlags mit konz. HCI-Lösung behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. mit verdünnter HCI-Lösung und Methanol gewaschen und zu Polycysteinsäure getrocknet. 200 mg des so erhaltenen Pulvers wurden mit 290 mg Milchzucker. 500 mg

ίο Maisstärke and 10 mg Hydroxypropylcellulose gemischt, die Mischung granuliert und die Körne, oral in einer Dosis von b0 mg/kg an 5 Kaninchen verabreicht, aie vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut oral 10 ccm/kg Olivenöl erhalten hatten. Die Testergebnisse

jj waren ähnlich wie in Beispiel 1.

Beispiel 4

Der Me'hylester eines 1 : 1-Mischpolymerisats aus Glutaminsäure und Asparaginsäure (durchschnittliches

6ö Mol.-Gew. = 35 000) wurde wie in Beispiel 1 demethyliert und das Produkt zur Abtrennung eines Anteils mit einem Molekulargewicht zwischen 10 000 und 50 000 (durchschnittliches Mol.-Gew, = 30 000) durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte Dia Filter) hindurchgeleitet. Der abgetrennte Anteil wurde unter vermindertem Druck konzentriert, zum Konzentrat wurde Methanol zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. So erhielt man das

Natriumsalz des Mischpolymerisats aus Glutaminsäure und Asparaginsäure. 200 mg des so erhaltenen Pulvers wurden mit 290 mg Milchzucker, 500 ing Maisstärke und 10 liig Hydroxypropylceilülose gemischt, die Mischung granuliert und die Körner in einer isotonischen Natriumchloridlösmng suspendiert. Diese wurde oral in einer Dosis von 50 mg/kg an 7 Ratten verabreicht, die vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut das obenerwähnte oberflächenaktive Mittel Triton WR-1339 in einer Menge von 200 mg/kg intravenös erhallen hatten. Die Testergebnisse waren ähnlich wie in Beispiel I.

Beispiel 5

100 g des gemäß Beispiel I hergestellten Pulvers aus Polyglutaminsäure (durchschnittliches Mol.-Gew. = 90 000). 33 mg Milchzucker, 14 mg Maisstärke und 3 mg Taikuiu wurden zusammen gemischt, granuliert und zu Tabletten komprimiert. Diese wurden mit 10 mg Hydroxypropylmethylcellulose zur fertigen Tablette überzogen. Die Tabletten wurden in einer Dosis von 50 mg/kg oral an 5 Hunde verabreicht, die vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut oral IOccm/kg Olivenöl erhalten hatten. Die Testergebnisse waren ähnlich wie in Beispiel I.

Die erfindungsgemäßen antilipämischen Mittel wurden auf biochemische Wirksamkeit getestet, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:

1. Akuter Toxizilätstcst

Die in Beispiel I erhaltene Polyglutaminsäure und Heparin wurden oral gemäß folgender Tabelle zur Bestimmung der LDvrWerte 72 Stunden nach Verabreichung gegeben, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:

Tabelle 2

Testverbindung

Tier

Verabreich LD₅₀ weise g/kg

Polyglutaminsäure	Ratte	i.v.	2,05
Polyglutaminsäure	Ratte	oral	6
Heparin	Ratte	i.v.	0,73
Heparin	Ratte	oral	1,95

Gemäß obiger Tabelle hat Polyglutaminsäure eine wesentlich niedrigereToxizität als Heparin.

£ Recalcifikationstest

0,5 ecm 0,1 M Natriumeitrat wurden zu 43 ecm Rattenblut zur Bildung von Plasma zugefügt Zu 0,2 ecm Anteilen des Plasmas wurde die Polyglutaminsäure von Beispiel 1, Heparin und Dextransulfat in den in Tabelle 3 genannten Mengen zugefügt Dann wurde 0,1 ecm 0.025M CaCl₂ Kochsalzlösung zum Koagulieren der Blutprobe zugegeben und die Zeit bis zur Koagulationbestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt

Menge Zeit bis zürn Koagulieren; see Dc.xtran-

l'olyglulamin· Heparin sulfat

;xg säure sulfat

0,3	0	100	58	145	62
0,5		56	168	61
1	500	62	285	117
10	5 1000	58	keine Koa	172
2000		gulation
62	desgl.	keine
		Koagu- j
100	desgl.	I desgl. j
151	desgl.	desgl.
250	desgl.	desgl. j

Die Molekulargewichte der sauren Polyaminosäuren wurden durch die grundmolare Viskositätszahl gemessen.

Vergleichsversuche

Die antilipämische Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats, das Polyglutaminsäure enthielt, wurde friil der Wirkung des Clofibrats, d. h. Äthyl-tvp-chlorphenoxyisob.ityrats, verglichen.

A. Antilipämische Wirkung bei Ratten, die
Cholesterin erhielten

Polyglutaminsäure, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt wurde, und Clofibrat als Vergleichssubstanz wurden oral in einer Menge von jeweils 50 mg/kg und 100 mg/kg an Ratten verabreicht.

}-> Die zum Test verwendeten Ratten hatten 4 Stunden vor der Verabreichung des antilipämischen Mittels eine Mischung aus 150 mg Cholesterin. 750 mg Olivenöl und 40 mg Natriumcholat erhalten.

Nach 2wöchiger kontinuierlicher Verabreichung der

An antilipämischen Präparate wurden die Lipidgehalte im Blut bestimmt Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengefaßt

B. Antilipämische Wirkung bei Ratten, die das
oben erwähnte oberflächenaktive Mittel Triton
⁴' WR-1339 erhielten

Die zum Test verwendeten Rauen erhielten intravenös Triton WR-1339 in einer Menge von 200 mg/kg. Nach 20 Stunden wurden die Lipidgehalte im ßlut bestimmt

Diesen Ratten wurden oral 2 Stunden vor der Blutentnahme Polyglutaminsäure oder 18 Stunden vor der Blutentnahme Clofibrat in einer Menge von 5*0 mg/kg und 100 mg/kg verabreicht Die Testergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt

C. Akuter Toxizitätstest

Die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellte Polyglutaminsäure und Clofibrat wurden oral an Ratten verabreicht und 72 Stunden nach der Verabreichung

Tabelle 3	Zeit bis zum Koagulieren; see Polyglutamin- Heparin säure sulfat	Dextran sulfat	wurden die LDjo-Werte im folgenden aufgeführt:	bestimmt Die Ergebnisse sind
Menge	58 58 55 62	58 57	65 Testverbmdung
		Polyglutaminsäure Clofibrat	LDso-Wert (mg/kg) ~
0 0.1	6000 1950

Tabelle 4

Normale Ratten

Ratten mit Hypertipämie

Mit Polygiütaminsäure
behandelte Ratten

Mit Clofibrat behandelte Ratten

50 mg/kg

100 mg/kg 50 mg/kg

1OO riig/kg

Gesamtiipide (mg/dl)
Neutrale Fette (mg/dl)
Gesamtcholesterirt
(mg/dl)

^J-Lipoprotein (mg/dl)

95,0 ±173 2333 + 274 187,5 ± 30,0 170,0 + 30,1 205,0 + 27,5 187,0 ±35,0

75,0 ± 16,0 192,0 + 24,3 98,0 + 12,0 80,0 ± 10,6 100,0 ± 10,8 75,0 ± 20,4

55,5 ± 5,2 120,0+10,1 85,0 ± 10,6 70,0+5,7 84,2+10,0 72,5 ± 10,3

98,2 ±16,4 198,0 + 22,0 156,4 + 12,1 14,0 + 16,7 160,9 ±20,4 144,1 +-22,5

Tabelle 5

Normale Ratten

Ratten mit Hyperlipämre

Mit Polygiütaminsäure
behandelte Ratten

Mit Clofibrat behandelte Ratten

50 mg/kg

fOO mg/kg 50 mg/kg

100 mg/kg

Gesamtlipide (mg/dl) 102+12,5 1008,4 + 123,4 742^ ± 46,9 654,6 ± 98,2 721,4 + 151,4 750,2 ±242,1

Neutrale fette (mg/dl) 70,3 + 14,4 1190,8 + 106,9 782,4 ± 142,1 336,2 + 82,4 797,6 ± 282,1 507,9 ±181,6

Gesarritcholesterin 60,2 + 8,6 233,4+ 22,4 190,0+ 24,1 170,6 + 25,1 203,2 ± 17,8 167,2 ± 25,9

(mg/dl)

jS-Üpoprotein (mg/dl) 94,2+14,1 496,8 ± 32,1 426,6+40,6 355,4 + 62,6 435,9+ 60,Γ374,6 ± 62,8

Claims (2)

Patentansprüche;

1. Orales antilipämisches Mittel, enthaltend als wirksame Komponente Homopolymerisate saurer Aminosäuren, Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren und Mischpolymerisate von sauren und anderen Aminosäuren, alle Polymerisate mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in Verbindung mit einem Hilfsmittel oder Träger.

2. Antilipämisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekulargewicht der Homo- und Mischpolymerisate zwischen 30 000 und 90 000 liegt.