DE2636091C3 - Orales antUipämisches Mittel - Google Patents
Orales antUipämisches MittelInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
antilipämische Mittel zur wesentlichen Verminderung von Lipiden im Blut, insbesondere von Gesamtlipiden,
Cholesterin, Triglyceriden und 0-Lipoprotein usw.
Trotz intensiver Forschung seit mehr als einem Jahrhundert sind die Gründe der Arteriosklerose bisher
noch nicht ganz geklärt und der Mechanismus ihres Auftretens wurde in unterschiedlicher Weise nur durch
Hypothesen erklärt. In den letzten Jahren wird sie jedoch Störungen des Lipidstoffwechsels zugeschrieben,
wobei Cholesterin und Triglyceride als besonders wichtige Faktoren angesehen werden. Von den
verschiedenen zur Regelung dieser Faktoren vorgescnlagenen
Arzneimitteln sind bekanntlich Heparin. Dextransuifat und ähnliche saure Substanzen bei der
Verminderung von Lipiden im Blut wirksam: Heparin und Dextransuifat haben jedoch Nachteile. Sie besitzen
eine starke Antikoagulierungswirksamkeit als Nebenwirkung
und können nicht ständig über längi-re Zeit
verabreicht werden.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung antilipämischer Mittel, die oral verabreicht werden
können und frei von den oben genannten Nachteilen bekannter Mittel sind. Die erfindungsgemäßen oralen
«ntilipämischen Mitlei sind sehr wirksam bei der Verminderung der Lipide im Blut, weiterhin sind sie frei
von Nebenwirkungen und können ständig über längere Zeil verabreicht werden. Außerdem zeigen sie keine
Toxizität.
Das erfindungsgemäße orale antilipämische Mittel enthält als wirksame Komponente Homopolymerisate
saurer Aminosäuren, Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren und Mischpolymerisate von sauren und
anderen Aminosäuren, alle Polymerisate mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000. oder deren
pharmazeutisch annehmbare Salze, in Verbindung mit einem Hilfsmittel oder Träger.
Gewöhnlich haben Polyaminosäuren nur begrenzte Anwendung für die medizinische Behandlung, z. B. als
Mikrokapseln, als künstliche Hain, chirurgisches Nähmaterial
iisw«, gefunden, wobei nur die physikalischen
Eigenschaften der Säuren ausgenutztjlhre pharmakolo^
gische Wirksamkeit jedoch überhaupt flicht verwendet wurde. Die pharmakolögische Wirksamkeit von Polyaminosäuren,
insbesondere saurer Polyaminosäuren, war bisher unbekannt
Im Gegensatz: zu Polysacchariden, wie Heparin und
Dextransuifat, sind die erfindungsgemäß verwendeten sauren Polyaminosäuren Und ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze sehr wirksam bei der Verminderung von Lipiden im Blut; sie zeigen weiterhin nur eine sehr
geringe antikoagulierende Wirkung (etwa '/sooo von
Heparin), die die unangenehmste Nebenwirkung der Polysaccharide ist. Somit können die neuen antilipämischen
Mittel über lange Zeit verabreicht werden. Aufgrund der oralen Verabreichung werden die
erfindungsgemäßen Mittel nicht in Leber und Nieren abgelagert und sind daher frei von Nebenwirkungen,
ίο wie Denaturierung und Nekrose, die sonst unvermeidbar
wären.
Die neuen oralen antilipämischen Mittel sind dem Cloflbrat in ihrer Wirkung vergleichbar und zum Teil
überlegen. Die neuen Mittel besitzen jedoch gegenüber
diesen bekannten antilipämischen Mitteln eine geringere Toxizität (siehe die weiter unten aufgeführten
Vergleichsversuche). Es bestand somit zweifellos noch ein Bedürfnis nach einem weiteren verbesserten oralen
antilipämischen Mittel.
2ö Die in den neuen Mitteln enthaltenen sauren
Polyaminosäuren sind bekannte Verbindungen; sie sind Homopolymerisate saurer Aminosäuren, Mischpolymerisate
von sauren Aminosäuren und Mischpolymerisate von sauren und anderen Aminosäuren mit einem
vorherrschenden Anteil an sauren Aminosäuren. Homopolymerisate saurer Aminosäuren sind z. B. Polyasparaginsäure,
Polyglutarninsäure, Polycysteinsäure usw.
Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren werden durch Mischpolymerisation von mindestens zwei sauren
ίο Aminosäuren hergestellt, wie z. B. ein Mischpolymerisat
aus Asparaginsäure und Glutaminsäure, aus Glutaminsäure und Cysteinsäure. aus Cysteinsäure und Asparaginsäure
sowie aus Asparaginsäure, Glutaminsäure und Cysteinsäure. Andere Aminosäuren als saure Aminosäuren.
die mit den sauren Aminosäuren zu Mischpolymerisaten mit einem vorherrschenden Anteil an sauren
Aminosäuren mischpolymerisiert werden können, sind Glycin. Alanin, Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin
und ähnliche neutrale Aminosäuren; Serin. Threonin.
Tyrosin und ähnliche Hydroxyaminosäuren: und Lysin. Arginin und ähnliche basische Aminosäuren. Bevorzugte
saure Polyaminosäuren sind vorzugsweise Homopolymerisate und Mischpolymerisate saurer Aminosäuren,
insbesondere Polyasparaginsäure. Polyglutaminsäure.
Polycysteinsäure und Mischpolymerisate aus mindestens /w ei Verbindungen aus der Gruppe von
Asparaginsäure. Glutaminsäure und Cysteinsäure.
Pharmazeutisch annehmbare Si>'ze von sauren
Polyaminosäuren sind die Erdalkali- und Alkalimetallen salze derselben, wie /. B. die Lithium-. Natrium- und
Kaliumsalze von sauren Polyaminosäuren, wobei die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt werden. Erdalkalimetallsalze
saurer Polyaminosäuren umfassen solche von Magnesium. Calcium. Strontium und Barium.
vorzugsweise Magnesium und Calcium.
Das Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt zwischen 10 000 und 100 000. Vorzugs
weise 30 000 und 90 000. Bei Molekulargewichten außerhalb des Bereu hes von 10 000 bis 100 000
bo vermindern die sauren Polyaminosäuren Und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze die Lipide im Blut
nur unzureichend und sind daher ungeeignet. Das
Molekulargewicht kann z. B, mittels eitles Molekularsie*
bes, wie den am Anmeldetag unter der Handeisbczejeh-
tlürig Sephadex® (Pharmacia Fine Chemical, Schweden)
oder Dia Filter® (Nihori Shinku Gijutsu Go,, Ltd., Japan)
bekannten Produkten eingestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate
Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate
können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Polyaminosäuren und ihrer Salze hergestellt werden
(vgl. zum Beispiel E. R. Blout in J. Am, Chem. Soa, 78,
941 [1956]), Das Natriumsalz der Polyglutaminsäure kann z. B. nach dem folgenden Verfahren hergestellt
werden: Zuerst wird L-GIutaminsäure in Methanol suspendiert, dann wird gasförmiger Chlorwasserstoff
zur Bildung des Methylesters der Säure durch die Suspension geleitet. Anschließend wird der Ester in
Dioxan suspendiert, dann wird gasförmiges Phosgen zur
Bildung des N-Carbonsäureanhydrids in die Suspension
eingeleitet, das dann in Äthylenchlorid gelöst wird. Das als Polymerisationsinitiator wirkende Triäthylamin wird
der Lösung zwecks Polymerisation zugefügt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit einer verdünnten
wäßrigen Natriumhydroxidlösung zur Demethylierung verseilt, wodurch man das Natriumsalz der
Polyglutaminsäure erhält. Die obigen Reaktionen können durch die folgenden Gleichungen dargestellt
werden:
COCI2
COOH
CH2
CH2
CH2
NH2-CH-COOH
COOCH3
CH2
COOCH3
CH2
(C2H5J3N
CH3OH
CH2
HN
H-
NaOH
H-
COON.
CH2
CH2
-NHCHCO-
CH2
CH2
-NHCHCO-
-OH
COOCH3
CH2
CH2
NH2-CH-COOH
CH2
CH2
NH2-CH-COOH
COOCH3
CH2
CH2
-NHCHCO—
CH2
CH2
-NHCHCO—
-OH
In einem weiteren Verfahren werden z. B. Schwefelsäure
und Benzylalkohol zu L-Asparaginsäure zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung zur Ausfällung
von y-Benzyi-L-asparaginsäure neutralisiert. Die Säure wird in Dioxan suspendiert, gasförmiges Phosgen wird
zur Bildung des N-Carbonsäureanhydrids in die Suspension eingeführt und das Anhydrid wiederum in
Dioxan gelöst. Der Lösung wird Triäthylamin als Polymerisationsinitiator zugefügt. Die Reaktionsmischung
wird in einen Alkohol (Äthanol) gegeben und der erhaltene Niederschlag in Eisessig gelöst; zwecks
Debenüylierung v/ird gasförmiger Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet, worauf man Polyasparaginsäure
enthält.
Die Alkalisalze der verwendeten sauren Polyaminosäuren können aus den handelsüblich verfügbaren
Methylestern saurer Polyaminosäuren, z, B. den am Änmeldetag unter der Handelsbezeichnung »Ajfcöat
A-2000«, XB'900, XB-400, TC-IO und S<30 (hergestellt
von der Firma Ajinomoto Co., inc., Japan) und PLG-IO
und PLö'2Ö (hergestellt von der Firma Kyowa Hakko
Kogyo Co., Ltd., Japan) bekannten Produkten durch übliche DemethyÜerung hergestellt werden*
Die DemethylierUng kann z. B. durch Verseifen des
Esters einer sauren Pölyäffiinösäure Unter Zugabe einer
Mischung aus einer wäßrigen Alkalilösung und Alkohol,
4$ Äther, Chloroform usw. erfolgen. Saure Polyaminosäuren
in Form der freien Säure können z. B. hergestellt werden, indem man die obigen Alkalisalze mit einer
Säure, wie Salzsäure, behandelt.
Das erfindungsgemäße antilipämische Mittel kann
to oral in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, das als aktiven Bestandteil
mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel
oder ähnlichen Hilfsmittel umfaßt. Das Präparat kann
γ, z. B. in Form überzogener oder nicht überzogener
Tabletten, harter oder weicher Gelatinekapseln oder einer Suspension vorliegen. Bei anderen Verfahren als
der oralen Verabreichung kann eine Ablagerung der sauren Polyaminosäuren in Leber und Nieren auftreten,
weshalb sie nicht zweckmäßig sind,
GeeigneteTrägeroderStrcckmilteisindZi B,Talkum,
Magnesiumstearal, Milchzucker, Saccharose, kristalline
Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum, Stärken,
Kaolin usw.
In Dosierungsföfrn kann das Präparat 100 bis 500 mg
aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit enthalten.
Das erfindungsgemäße anlilipämische Mittel wird
Das erfindungsgemäße anlilipämische Mittel wird
oral gewöhnlich in einer Dosis von etwa 500 bis 1000 mg/Tag, berechnet als aktiver Bestandteil, verabreicht.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
100 g Methylester der Polyglutaminsäure (durchschnittliches
Mol.-Gew. 100 000) wurden in Dichloräthan auf eine Konzentration von 10 Gew.-°/b gelöst
Zur Lösung wurde eine Mischung aus 70 ecm 2N-Natriumhydroxidlösung,
140 ecm Methanol und 140 ecm Isopropanol zugefügt und die erhaltene Mischung
zwecks Demethyüerung etwa 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Produkt durch ein
Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte Sephadex G-200) zur Klassifizierung des Molekulargewichtes
zwecks Abtrennung des Teils mit einem Molekulargewicht zwischen 80 000 und 100 000 (durchschnittliches
Molekulargewicht: 90 000) hindurchgelcitcL Der abgetrennte
Anteil wurde unter verrr..ndertem Druck konzentriert und in zwei Teile von gleichem Gewicht
unterteilt. Ein Teil wurde zu Methanol gegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert und zum Natriumsalz
der Polyglutaminsäure getrocknet Zum anderen Teil wurde konz. Salzsäure bis zu einem pH von 4 zugefügt,
ί dann wurde die Lösung mit Eis abgekühlt und der
gebildete Niederschlag abfiltriert, mit verdünmer Salzsäure und dann mit Methanol gewaschen und
getrocknet, wodurch man Polyglutaminsäure erhielt. Jedes so erhaltene Pulver (200 mg) Polyglutaminsäure
in und deren Natriumsalz wurde mit 290 mg Milchzucker,
500 mg Maisstärke und 10 mg Hydroxypropylcellulose
gemischt und die erhaltenen Mischungen granuliert. Die Körner wurden in Wasser suspendiert. Die beiden
Suspensionen wurden oral in Dosen von jeweils 50 mg/kg zur Bestimmung der Verminderung von
Lipiden im Blut an 7 Ratten verabreicht. Die zum Test verwendeten P.atten hatten intravenös das am Anmeldeirg
unter der Handelsbezeichnung bekannte oberflächenaktive Mittel Triton Wr 339a (der Firma Ruqer
_>(i Chemical Corp- USA) in eine.' "enge von 200 mg/kg
vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Normale Ratte Mit oberfl, akt.
Mittel beh. Ratte
Mittel beh. Ratte
Ratte, belundell mit:
Natriumsalz d. Poly- Polyglutaminglutaminsäure
säure
Gesamtlipide
Triglyceride
Gesamtcholesterin
Freies Cholesterin
Triglyceride
Gesamtcholesterin
Freies Cholesterin
jß-Lipoprotein
(Einheit mg/dl) Plasma)
(Einheit mg/dl) Plasma)
220 ± 12 44.7 ± 3.5 89.9 ± 10.4 25.7 ± 3.7
44.3 ± 1.3 1033 ± 330
780.1 ±354.5
235.3 ± 41.7
235.3 ± 41.7
114.2 ± 28.8
141.7+ 28.8
141.7+ 28.8
393 ± 66
92.0 ± 42.8
92.0 ± 42.8
121.8 ± 18.9
40.0 ± 11.7
63.4 ± 16.9
40.0 ± 11.7
63.4 ± 16.9
373 ± 132
103.3 ± 67.2 118.1 ± 35.3
103.3 ± 67.2 118.1 ± 35.3
38.8 ± 11.7
61.9 ± 29.0
Gemäß Beispiel 1 wurde der Methylester der Po'yasparaginsäure (durchschnittliches Mol.-Gew. =
35 000) demethyliert und das Produkt zur Abtrennung des Anteils mit einem Molekulargewichtsbereich von
10 000 bis 50 000 (durchschnittliches Mol.-Gew.= 30 000) durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte
Dia Filter) geleitet. Der abgetrennte Anteil wurde unter vermindertem Druck konzentriert, zum Konzentrat
wurde Methanol zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zum Natriumsalz der Polyasparaginsäure
getrocknet. 100 mg des so erhaltenen Pulvers wurden mit 76 mg Milchzucker, 108 mg Maisstärke.
58 mg kristalliner Cellulose und 8 mg Talkum gemischt. Die Mischung wurde in Kapseln gegeben und diese oral
in einer Dosis von 50 mg/kg an 5 Hunde verabreicht, die vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut jeweils
10 eem/kg Olivenöl oralerhalten hatten, Die Testergebnisse
Waren ähnlich wie in Beispiel 1.
Gemäß Beispiel 1 wurde der Methylester der Poiycysteinsüure (durchschnittliches Mol.-Gew. =
65 OÖO) demethyliert und das Produkt zur Abtrennung eines Anteils mit einem Molekillargewichtsbereich von
40 000 bis 80 000 (durchschnittliches Mol.-Gew.= 60 000) durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte
Sephadex G-100) geleitet. Der abgetrennte Anteil wurde unter vermindertem Drucl: konzentriert und zur
4) Bildung eines Niederschlags mit konz. HCI-Lösung
behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. mit verdünnter HCI-Lösung und Methanol gewaschen und
zu Polycysteinsäure getrocknet. 200 mg des so erhaltenen Pulvers wurden mit 290 mg Milchzucker. 500 mg
ίο Maisstärke and 10 mg Hydroxypropylcellulose gemischt,
die Mischung granuliert und die Körne, oral in einer Dosis von b0 mg/kg an 5 Kaninchen verabreicht,
aie vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut oral 10 ccm/kg Olivenöl erhalten hatten. Die Testergebnisse
jj waren ähnlich wie in Beispiel 1.
Der Me'hylester eines 1 : 1-Mischpolymerisats aus Glutaminsäure und Asparaginsäure (durchschnittliches
6ö Mol.-Gew. = 35 000) wurde wie in Beispiel 1 demethyliert
und das Produkt zur Abtrennung eines Anteils mit einem Molekulargewicht zwischen 10 000 und 50 000
(durchschnittliches Mol.-Gew, = 30 000) durch ein Molekularsieb (z. B. das obenerwähnte Dia Filter)
hindurchgeleitet. Der abgetrennte Anteil wurde unter vermindertem Druck konzentriert, zum Konzentrat
wurde Methanol zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. So erhielt man das
Natriumsalz des Mischpolymerisats aus Glutaminsäure und Asparaginsäure. 200 mg des so erhaltenen Pulvers
wurden mit 290 mg Milchzucker, 500 ing Maisstärke und 10 liig Hydroxypropylceilülose gemischt, die Mischung
granuliert und die Körner in einer isotonischen Natriumchloridlösmng suspendiert. Diese wurde oral in
einer Dosis von 50 mg/kg an 7 Ratten verabreicht, die vorher zur Erhöhung der Lipide im Blut das
obenerwähnte oberflächenaktive Mittel Triton WR-1339
in einer Menge von 200 mg/kg intravenös erhallen hatten. Die Testergebnisse waren ähnlich wie in
Beispiel I.
100 g des gemäß Beispiel I hergestellten Pulvers aus Polyglutaminsäure (durchschnittliches Mol.-Gew. =
90 000). 33 mg Milchzucker, 14 mg Maisstärke und 3 mg Taikuiu wurden zusammen gemischt, granuliert und zu
Tabletten komprimiert. Diese wurden mit 10 mg Hydroxypropylmethylcellulose zur fertigen Tablette
überzogen. Die Tabletten wurden in einer Dosis von 50 mg/kg oral an 5 Hunde verabreicht, die vorher zur
Erhöhung der Lipide im Blut oral IOccm/kg Olivenöl erhalten hatten. Die Testergebnisse waren ähnlich wie
in Beispiel I.
Die erfindungsgemäßen antilipämischen Mittel wurden
auf biochemische Wirksamkeit getestet, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:
1. Akuter Toxizilätstcst
Die in Beispiel I erhaltene Polyglutaminsäure und Heparin wurden oral gemäß folgender Tabelle zur
Bestimmung der LDvrWerte 72 Stunden nach Verabreichung gegeben, wobei die folgenden Ergebnisse
erzielt wurden:
Testverbindung
Tier
Verabreich LD50 weise g/kg
Polyglutaminsäure | Ratte | i.v. | 2,05 |
Polyglutaminsäure | Ratte | oral | 6 |
Heparin | Ratte | i.v. | 0,73 |
Heparin | Ratte | oral | 1,95 |
Gemäß obiger Tabelle hat Polyglutaminsäure eine wesentlich niedrigereToxizität als Heparin.
£ Recalcifikationstest
0,5 ecm 0,1 M Natriumeitrat wurden zu 43 ecm Rattenblut
zur Bildung von Plasma zugefügt Zu 0,2 ecm Anteilen des Plasmas wurde die Polyglutaminsäure von
Beispiel 1, Heparin und Dextransulfat in den in Tabelle 3 genannten Mengen zugefügt Dann wurde 0,1 ecm
0.025M CaCl2 Kochsalzlösung zum Koagulieren der
Blutprobe zugegeben und die Zeit bis zur Koagulationbestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt
Menge Zeit bis zürn Koagulieren; see Dc.xtran-
l'olyglulamin· Heparin sulfat
;xg säure sulfat
0,3 | 0 | 100 | 58 | 145 | 62 |
0,5 | 56 | 168 | 61 | ||
1 | 500 | 62 | 285 | 117 | |
10 | 5 1000 | 58 | keine Koa | 172 | |
2000 | gulation | ||||
62 | desgl. | keine | |||
Koagu- j | |||||
100 | desgl. | I desgl. j |
|||
151 | desgl. | desgl. | |||
250 | desgl. | desgl. j |
Die Molekulargewichte der sauren Polyaminosäuren wurden durch die grundmolare Viskositätszahl gemessen.
Vergleichsversuche
Die antilipämische Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats, das Polyglutaminsäure enthielt, wurde friil
der Wirkung des Clofibrats, d. h. Äthyl-tvp-chlorphenoxyisob.ityrats,
verglichen.
A. Antilipämische Wirkung bei Ratten, die
Cholesterin erhielten
Cholesterin erhielten
Polyglutaminsäure, die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt wurde, und Clofibrat als
Vergleichssubstanz wurden oral in einer Menge von jeweils 50 mg/kg und 100 mg/kg an Ratten verabreicht.
}-> Die zum Test verwendeten Ratten hatten 4 Stunden vor
der Verabreichung des antilipämischen Mittels eine Mischung aus 150 mg Cholesterin. 750 mg Olivenöl und
40 mg Natriumcholat erhalten.
Nach 2wöchiger kontinuierlicher Verabreichung der
An antilipämischen Präparate wurden die Lipidgehalte im
Blut bestimmt Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengefaßt
B. Antilipämische Wirkung bei Ratten, die das
oben erwähnte oberflächenaktive Mittel Triton
4' WR-1339 erhielten
oben erwähnte oberflächenaktive Mittel Triton
4' WR-1339 erhielten
Die zum Test verwendeten Rauen erhielten intravenös Triton WR-1339 in einer Menge von 200 mg/kg.
Nach 20 Stunden wurden die Lipidgehalte im ßlut bestimmt
Diesen Ratten wurden oral 2 Stunden vor der Blutentnahme Polyglutaminsäure oder 18 Stunden vor
der Blutentnahme Clofibrat in einer Menge von 5*0 mg/kg und 100 mg/kg verabreicht Die Testergebnisse
sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt
C. Akuter Toxizitätstest
Die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellte Polyglutaminsäure und Clofibrat wurden oral an Ratten
verabreicht und 72 Stunden nach der Verabreichung
Tabelle 3 | Zeit bis zum Koagulieren; see Polyglutamin- Heparin säure sulfat |
Dextran sulfat |
wurden die LDjo-Werte im folgenden aufgeführt: |
bestimmt Die Ergebnisse sind |
Menge | 58 58 55 62 |
58 57 |
65 Testverbmdung | |
Polyglutaminsäure Clofibrat |
LDso-Wert (mg/kg) ~ | |||
0 0.1 |
6000 1950 |
|||
Normale Ratten
Ratten mit Hypertipämie
Mit Polygiütaminsäure
behandelte Ratten
behandelte Ratten
Mit Clofibrat behandelte Ratten
50 mg/kg
100 mg/kg 50 mg/kg
1OO riig/kg
Gesamtiipide (mg/dl)
Neutrale Fette (mg/dl)
Gesamtcholesterirt
(mg/dl)
Neutrale Fette (mg/dl)
Gesamtcholesterirt
(mg/dl)
^J-Lipoprotein (mg/dl)
95,0 ±173 2333 + 274 187,5 ± 30,0 170,0 + 30,1 205,0 + 27,5 187,0 ±35,0
75,0 ± 16,0 192,0 + 24,3 98,0 + 12,0 80,0 ± 10,6 100,0 ± 10,8 75,0 ± 20,4
55,5 ± 5,2 120,0+10,1 85,0 ± 10,6 70,0+5,7 84,2+10,0 72,5 ± 10,3
98,2 ±16,4 198,0 + 22,0 156,4 + 12,1 14,0 + 16,7 160,9 ±20,4 144,1 +-22,5
Normale Ratten
Ratten mit Hyperlipämre
Mit Polygiütaminsäure
behandelte Ratten
behandelte Ratten
Mit Clofibrat behandelte Ratten
50 mg/kg
fOO mg/kg 50 mg/kg
100 mg/kg
Gesamtlipide (mg/dl) 102+12,5 1008,4 + 123,4 742^ ± 46,9 654,6 ± 98,2 721,4 + 151,4 750,2 ±242,1
Neutrale fette (mg/dl) 70,3 + 14,4 1190,8 + 106,9 782,4 ± 142,1 336,2 + 82,4 797,6 ± 282,1 507,9 ±181,6
Gesarritcholesterin 60,2 + 8,6 233,4+ 22,4 190,0+ 24,1 170,6 + 25,1 203,2 ± 17,8 167,2 ± 25,9
(mg/dl)
jS-Üpoprotein (mg/dl) 94,2+14,1 496,8 ± 32,1 426,6+40,6 355,4 + 62,6 435,9+ 60,Γ374,6 ± 62,8
Claims (2)
1. Orales antilipämisches Mittel, enthaltend als wirksame Komponente Homopolymerisate saurer
Aminosäuren, Mischpolymerisate von sauren Aminosäuren und Mischpolymerisate von sauren und
anderen Aminosäuren, alle Polymerisate mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000, oder
deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in Verbindung mit einem Hilfsmittel oder Träger.
2. Antilipämisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekulargewicht
der Homo- und Mischpolymerisate zwischen 30 000 und 90 000 liegt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3520/75A GB1501001A (en) | 1974-01-25 | 1975-01-27 | Display apparatus having a light emitting body having a hysteresis characteristic and a drive system for such a bod |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2636091A1 DE2636091A1 (de) | 1977-03-03 |
DE2636091B2 DE2636091B2 (de) | 1980-05-22 |
DE2636091C3 true DE2636091C3 (de) | 1981-01-22 |
Family
ID=9759874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762636091 Expired DE2636091C3 (de) | 1975-01-27 | 1976-08-11 | Orales antUipämisches Mittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2636091C3 (de) |
-
1976
- 1976-08-11 DE DE19762636091 patent/DE2636091C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2636091A1 (de) | 1977-03-03 |
DE2636091B2 (de) | 1980-05-22 |
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