DE2634287B2 - N-(5-Amino-5-carboxypentylaminomethyl)-aminobenzylpenicillin-trihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-(5-Amino-5-carboxypentylaminomethyl)-aminobenzylpenicillin-trihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

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Description

O=C — N CH-COOH
in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III
S CH,
/ \ / ' CH-CONH- CH-CH C
Il
CH2
CH3
O = C N CH -COOH
mit Lysin der Formel IV
H2N-(CH2)4—CH(NH2)-COOH (IV)
45
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfaüs in üblicher Weise in ein Salz mit einer phamakologisch unbedenklichen Base überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie üblichen, pharmazeutisch unbedenklichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/ oder Hilfsstoffen bestehen.
Die Erfindung betrifft N-(5-Amino-5-carboxypentylaminomethyl)-aminobenzylpenicillin-trihydrat (Metampicillinlysinat), ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie diese Substanz als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Nach der Auffindung von Penicillin-G hat es sich gezeigt, daß die chemische Instabilität des Penicillins einen großen Einfluß auf die Aktivität bzw. die pharmazeutische Wirksamkeit dieser Verbindung aus- t>o übt.
Durch das Auffinden von Ampicillin (D-(2-Aminophenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure),dasaus6-Aminopenicillinansäure synthetisiert wurde, konnten die schwachen Punkte bezüglich der chemischen Stabilität von Penicillin G ausgeräumt werden und die Anwendungsbreite des Materials als Antibiotika vergrößert werden, da diese Verbindung nicht nur gegen grampositive Bakterien, sondern auch gegen gramnegative Bakterien wirkt.
Bei der klinischen Anwendung dieses halbsynthetischen Penicillins ergeben sich jedoch gewisse Schwierigkeiten insofern, als die Nebenwirkungen auftreten, die dem Penicillin selbst eigen sind, und das Material ferner in Wasser eine geringe Löslichkeit besitzt. Diese geringe Löslichkeit in Wasser trifft auch auf Ampicillin und Metampicillin zu.
Es wurde daher versucht, dem Material eine starke Acidität zu verleihen oder einen alkalischen pH-Wert anzuwenden, um die Carboxylgruppe in 2-Stcllung des 3,3-DimethyI-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptanringes der Penicillansäure in das Natriumsalz zu überführen. Hierbei sind jedoch die chemische Stabilität des Materials und die Tatsache
zu berücksichtigen, daß das freie Ampicillin und Metampicillin eine geringe Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln besitzen.
Beispielsweise beträgt die Löslichkeit von Ampicillinmonohydrat in Wasser 20 bis 35 mg/ml, während das Trihydrat eine Löslichkeit von 6 mg/ml aufweist.
Die Aufgabe der Erfindung besteht somit darin, ein Ampicillinderivat anzugeben, das ohne Beeinträchtigung der chemischen Stabilität eine erhöhte Löslichkeit in Wasser besitzt und das in hervorragender Weise zur Bekämpfung von grampositiven und gramnegativen Bakterien eingesetzt werden kann.
Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß Metampicillin-lysinat-trihydrat eine um den Faktor 3,4 größere Löslichkeit in Wasser besitzt als Ampicillintrihydrat, wobei Metampicillin-lysinat-trihydrat sich bei 200C in einer Menge von 260 mg/ml löst.
Die Erfindung betrifft somit N-(5-Amino-5-carboxypentylaminomeihyl) - aminobenzylpenicillin - trihydrat und die Salze dieser Säure mit phamakologisch unbedenklichen Basen, insbesondere das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz oder das Aluminiumsalz. Diese Substanz wird Ampicillin-methylen-lysinat oder Metampicillin-lysinat genannt. Es handelt sich somit um ein Derivat von Methylen-ampicillin, das heißt einer Verbindung, bei der die Aminogruppe der \-Aminobenzylgruppe des Ampicillins durch eine S'-Amino-S'-carboxy-pentylaminomethylgruppe substituiert ist.
Die Verbindung, die als Trihydrat in Form vor· weißen, nadelförmigen Kristallen vorliegt, besitzt die obenangegebene Formel ! und weist folgende
ι» Summenformel auf:
C23H33O6N5S · 3 H2O
Das erfindungsgemäße Metampicillin-lysinat stellt ein äußerst vorteilhaftes, antibiotisch wirksames, halbsynthetisches Penicillin dar, das nicht nur die Herstellung von verschiedenartigen flüssigen Präparaten ermöglicht, sondern das auch überraschenderweise mit einer sehr hohen Absorptionsgeschwindigkeit über den Magen-Darm-Trakt resorbiert wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der obigen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
CH- CONH- CH-CH C
MH2
CH3
CH3
O = C — N CH-COOH
(H)
+ (HCHO)
S CH3
CH- CONH- CH-CH C
NH
CH3
H-CHOH O=C N CH-COOH
CH-CONH —CH-CH C
CH3
CH2 O = C — N CH-COOH
(III)
+ [H2N-(CH2J4-CH(NH2)-COOH]
(IV)
"CH.,
S CH,
/ \ / CH-CONH-CH-CH C
NH
CH2 O = C-N CH-COOH
NH — (CH2U- CH —COOH
NH2 (D
Ampicillin der Formel II mit Formaldehyd zu Methylolampicillin umsetzt, diese Verbindung in Methylenampicillin der Formel III umwandelt, die Verbindung der Formel III mit Lysin der Formel IV (wozu man vorzugsweise L-Lysin einsetzt) zu der Verbindung der Formel I umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmakologisch unbedenklichen Base überführt.
Bei der ersten Stufe dieses Verfahrens kann man, um das schwachlösliche Ampicillin wasserlöslicher zu machen, diese Verbindung in Natrium-ampicillinat umwandeln, indem man die Verbindung bei einem pH-Wert von 7,0 bis 8,0 und bei einer Reaktionstemperatur von 7 bis 10° C mit Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat umsetzt, wobei man vorzugsweise 0,01 Mol Ampicillin mit 0,01 Mol Natriumbicarbonat reagieren läßt.
Nachdem man die Wasserlöslichkeit des Ampicillins erreicht hat bzw. das Natriumsalz des Ampicillins bereitet hat, behandelt man das Material mit einer 37- bis 40%igen Lösung von Formaldehyd, wozu man beispielsweise eine wäßrige lOn-Formaldehydlösung anwendet, da dies einen günstigen Einfluß auf die Ausbeute ausübt.
In der zweiten Stufe setzt man das in der ersten Stufe erhaltene Zwischenprodukt mit L-Lysin um, so daß man das gewünschte Endprodukt, nämlich Metampicillin-lysinat, erhält.
Die Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel gerichtet, die aus der Verbir dung der Formel 1 als Wirkstoff sowie üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen
ro bestehen.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Man suspendiert 19,50 g Ampicillin in 1000 ml Wasser, kühlt auf 5°C ab, rührt während 30 Minuten, um eine homogene Aufschlämmung zu erhalten und stellt dann den pH-Wert mit 51 ml einer 10%igen Natriumcarbonatlösung auf einen Wert von 7 bis 8 ein. Dann versetzt man die erhaltene Lösung mit 5,8 ml einer wäßrigen Lösung von Formaldehyd (die mehr als 37% Formaldehyd enthält) und rührt während 1 Stunde, worauf man 8,05 g L-Lysin zugibt, während 1 Stunde rührt und die Lösung anschließend mit 7,0 ml Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3,0 ansäuert, wodurch die gewünschte Verbindung Metampicillin-L-lysinat in Form eines, weißen, kristallinen Niederschlags ausfällt.
Nach dem Stehenlassen der erhaltenen Mischung während 24 Stunden bei 00C filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn mit trockenem Aceton und trocknet ihn bei einer Temperatur unterhalb 40'C, wobei man die Titclverbindung mit einer Ausbeute von 54,9% in Form eines weißen Pulvers erhält, das bei 197 bis 198°C (unter Zersetzung) schmilzt.
Die erfindungsgemäße Substanz Metampicillin-L-lysinat löst sich in Wasser, jedoch nicht in Äthanol und Chloroform. Die Löslichkeit des Materials in Essigsäure bzw. Dimethylformamid beträgt 25 mg/ml bzw. 8 mg/ml.
Der spezifische Drehwerl beträgt: [o.~]f = 240 (c = 0,25), während sich bei der Dünnschiclitciiiuinälugraphie über Kieselgel unter Anwendung einer Essigsäure/Aceton-Mischung (5/95) als Elutionsmittel ein
so Rj-Wert von 0,765 ergibt.

Claims (2)

  1. Patenlansprüche:
    I. N-IS-Amino-S-carboxypentylaminomethyll-aminobenzylpenicillin-trihydrat der Formel I
    S CH,
    / \ / " CH-CONH- CH-CH C
    NH
    CH,
    O = C — N CH-COOH
    CH2-NH-(CH2I4-CH-COOH-3H2O NH2
    und seine Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Basen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man Ampicillin der Formel II
    S CH3
    / \ / -CH-CONH- CH-CH C
    NH,
    CH3
DE2634287A 1975-07-31 1976-07-30 N-(5-Amino-5-carboxypentylaminomethyO-aminobenzylpenicUlin-trihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel Expired DE2634287C3 (de)

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IL44728A (en) * 1973-05-04 1977-08-31 Beecham Group Ltd Alpha-aminoacyldipeptide penicillins and their preparatio

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DE2634287C3 (de) 1979-05-17
ES448679A1 (es) 1977-11-16
DE2634287A1 (de) 1977-02-24
US4031076A (en) 1977-06-21

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