DE2631249A1 - 2-eckige klammer auf (beta- diaethylamino)-aethoxy eckige klammer zu -3-propionylbenzoesaeure sowie ihre salze, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

2-eckige klammer auf (beta- diaethylamino)-aethoxy eckige klammer zu -3-propionylbenzoesaeure sowie ihre salze, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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DE2631249A1
DE2631249A1 DE19762631249 DE2631249A DE2631249A1 DE 2631249 A1 DE2631249 A1 DE 2631249A1 DE 19762631249 DE19762631249 DE 19762631249 DE 2631249 A DE2631249 A DE 2631249A DE 2631249 A1 DE2631249 A1 DE 2631249A1
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Ivo Prof Setnikar
Enrico Dr Sianesi
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Description

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G;. BESZEDES SQS BAGHAEJ bei IMPNiGKEN
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ΊΤΕΙίΕΡΗΐΟΪΝί;
Postächacfckonto München) (BIiZ 7OQ: 100 80) '
Kbnto-Nh. 1368171!
ffankRonta Nr.. 901637Γ Bau dar Kreis- und: Stadtgparkasse Dactiau-Indaradorf (BuZ 70051540)
P 920
IHB PH&iffl[4GMJi'IG!&L· GBMPIlX
2'-Il C J3~Biati&^Iain±ia.o>) -ätliox^-l -5-pgQ-pdo nyl"b enzoesänre sowie ilue Salze „ soOLclie! emtfealtieadle
¥eiyfalnyeio). ζέεε' Segsfeellum-g; derselben.
Bie Eriin&mg 'be-feriCf-fe die aeiae 2-[^B-Biä ioxgrlf-J—P^öpiöio^liieiaisoesäTEEre wsä. ifee Salze t solciie enrfenal-fcende Arzaeimitfeelj iBsbesomdere söicOae mi"fe einer* Wirfcting gegen die Inapliylaxie „ sowie ein, ¥er£'akcen zsr- Hers-feellung derselben«
Es wurde nun. SberEasclkeMderweise festgestellt.,, daß die netie 2-£(ßr-Biatl^laaain©)-ätiiOi^J-5-p^opiQnylbe^ lind
iitre Salze bei niedr-igeir' iBoxizifeäfe eine imberragend mberlegene Wirkung gegen die Inapüa^laxie
609886/1171
Gegenstand der Erfindung sind daher 2-[Cß-Siiäth3rlaiiirLo)· -äiJh\oxjj--5-proipionylbenzoesä"ure der Formel
sowie ihre Sätir©additionssalze mit Mineralsäure*! beziehungsweise organischen Säuren und quaternären Ammoniumsalze und Alkali- beziehungsweise Erdalkalisalze.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, weiche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Terbindungen als Yfirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen, üräger— und/oder Hilfsstoffen und/oder anderen Wirkstoffen, enthalten, vorgesehen.
Bie erfindungsgemäßen ¥erbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere gegen die Anaphylaxie. Daher können sie mit Erfolg in. der HumaRtherapie gegen, allergisches Asthma und Mahrungsmittelallergien. verwendet werden.
Zum Nachweis der Wirksamkeit gegen die Anaphylaxie wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Zu diesem Zweck wurde die gängigste Versuchsart der passiven Hautanaphylaxie an Ratten verwendet. Es wurde die Verfahrensweise nach J. Mota in Life Science Λ2^ (1963), 917 unter passender Abwandlung be*- folgt. Die Ermittlung des LDC~-Wertes wurde nach der bekannten Verfahrensweise der intraperitonealen Verabreichung der Verbindungen an Mäusen durchgeführt. Als Vergleichssubstanz wurde das Dinatriumsalz von 1,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2- -hydroxypropan (Natriumcromoglicat), das gegenwärtig bekannteste und am meisten verwendete Mittel gegen Allergien, verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Dabei wurden für die Quotienten
.- 4 60988S/1171
Wirksamkeit der untersuchten evf indungsgemäßen Verbindung
Wirksamkeit der Vergleichs substanz BinatriumsalZ von 1,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)--2-hydroxypropan
(in der Tabelle abgekürzt ^^ ) und
WVC
•o> Therapeutischer Index der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung
cd Therapeutischer Index der Vergleichs substanz DLnatriumsalz von 13-^^-(2-C^bcDς7chrcmon-5~'ylcκy)-2-
<*> (in der Tabelle abgekürzt —^- ) die Werte der Wirksamkeit und des therapeutischen Index des
01 TIVD
-*Dinatriumsalzes von 1,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2~hydroxypropan relativ als 1 zugrunde
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Es sei auch bemerkt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wasserlöslich sind» Balier können mit; diesen injizierbare Lösungen bereitet werden. Bs ist auch, darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Yerbindungen ihre Wirksamkeit auch, dann behalten, wenn sie peroral verabreicht werden, und dies ist ein weiterer bedeutender Torteil gegenüber dem Binatriumsalz von 1,3-bis- (2-Carb o;xy ehr onion— -5-yloxy)—2-hydroxypropan, welches bei peroraler "Verabreichung unwirksam ist. Sie körnen beispielsweise zu tabletten, injizierbaren Lösungen und Aerosolen zubereitet werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Yerbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist* daß in an sich bekannter Weise J-Propionylsalicylsäureäthylester der Formel
II
mit Biäthylaminoäthylchlorid in Gegenwart einös Mittels,, TFOtPzugsweise von. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel t voirzsgsweise einem Keton, veräthert
60SS85/1171
und danach der erhaltene 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy] -3- -propionylbenzoesäureäthylester der Formel
III
mittels einer Mineralsäure oder eines Erdalkalimetallhydroxydes, vorzugsweise von Bariumhydroxyd, zur entsprechenden freien Säure beziehungsweise zu einem Salz derselben hydrolysiert wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene freie 2-j~( ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3-propiony!benzoesäure durch Zugabe einer Säure oder eines Alkylhalogenides in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der .Verbindung 2-[(ß-Diäthylamino) -äthoxyj-3-propiony!benzoesäure in die freie 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxyJ-3-propiony!benzoesäure oder„in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz derselben überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltene Verbindung 2-[(ß-Diäthylamino)- -äthoxy]-3-propionylbenzoesäure durch Neutralisieren mit einem Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Erdalkalimetallhydroxyd
- 8 -6 0 9 8 8 5/1171 .
oder Erdalkalimetallcarbonat in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls aus dem erhaltenen Erdalkalisalz der Verbindung 2-r(ß-Diäthylamino)-äthoxyj-3-propiony!benzoesäure die Verbindung 2-[(ß-Mäthylajnino)-äthoxy]-3-propiony!benzoesäure freigesetzt wird.
Zweckmäßigerweise wird die Hydrolyse des 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3-propionylbenzoesäureäthylesters der Formel III mit der Mineralsäure in der Wärme und dem Erdalkalimetallhydroxyd bei Raumtemperatur durchgeführt.
Der Ausgangsstoff zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Hydroxy-3-propionylbenzoesäureäthylester beziehungsweise kurzer 3-Propionylsalicylsäureäthylester der Formel II kann nach dem beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift 2 051 269, in der US-Patentschrift 3 770 802, in der britischen Patentschrift 1 34.3 118 beziehungsweise in den österreichischen Patentschriften 302 343 und 302 280 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sein.
609885/1 171
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2- |(ß-Diäthylamino)-ätho:xy - -3-propiony !"benzoesäure
(Formel I)
Stufe 1
Herstellung von 2-r(ß-Diäthylamino)-äthoxy]--3- -propionylbenzoesäureäthylesterhydrochlorid
(Formel II als Hydrochlorid)
Es wurden zu einer Lösung von 2,22 g J-P^opionylsalicyl-
•χ
säureäthylester in 15 cnr wasserfreiem Methylethylketon
1,66 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde etwa 15 Minuten lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es bildete sich ein weicher gelber fester Stoff. Dann wurden 1,6$ g 2-Diäthylaminoäthylchlorid zugesetzt und die Mischung wurde erneut 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt (nach 45 Minuten verschwand der weiche gelbe feste Stoff und es bildete sich ein schwerer weißer fester Stoff). Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft
- 10 609885/1171
und der ölige Rückstand wurde in Ä'thyläther gelöst. Die ätherische Lösung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der blaßgelbe ölige Rückstand wurde in 5 cnr einer eisgekühlten 2 η Salzsäure gelöst und die Lösung wurde mit 2 Anteilen von je 5 cnr Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 30 cnr wasserfreies Benzol aufgenommen und die Lösung wurde erneut unter Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde beim Behandeln mit Äthyläther langsam fest. Der Äther wurde abdekantiert und der feste Stoff wurde unter Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet und aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 2,46 g 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3-propionylbenzoesäureäthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85°C.
Analyse: Für C^qH2oIT0^ . HCl
berechnet: C = 60,41%, H - 7,89%, TS - 3,91%, Cl = 9,91%; gefunden: C = 60,25%, H = 7,73%, N = 3,99%, Cl = 10,03%.
Der als Ausgangsstoff verwendete 3-I)ropionylsalicylsfiureäthylester ist durch Verestern von 3-Propionylsalicylsaure nach dem in der US-Patentschrift 3 770 802 beschriebenen Verfahren erhalten worden.
- 11 609885/1 171
- 11 Stufe 2
Herstellung von 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3- -propionylbenzoesäure
(Formel I) Verfahrensweise I
A) Es wurden .30 g 2-£( ß-Diäthylamino)-äthoxy]~3- -propionylbenzoesäureäthylesterhydrochlorid in Lösung in 150 cnr einer 2 η Salzsäure unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei dafür Sorge getragen wurde, daß der gebildete Alkohol durch Destillation entfernt und das ursprüngliche Volumen der Flüssigkeit durch Zugabe von Wasser aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Gegenwart von Natriumhydroxyd unter Vakuum gehalten, um den überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Es wurden 27 g eines rosafarbenen festen Stoffes, welcher im wesentlichen aus 2- £( ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3-propionylbenzoesäurehydrochlorid bestand, erhalten. Nach dem Kristallisieren aus Aceton wurden 25 g der weißen Verbindung 2-C(ß-Diäthylamino)-äthoxyj-3-propionylbenzoesäurehydrochlorid, welche nach 8 Stunden langem Trocknen unter einem Druck von 4 mm Hg über Natriumhydroxyd einen Schmelzpunkt von 111 bis 1130C hatte, erhalten.
Analyse: - ,
Für O16H25NO4 . HOl s .
berechnet: 0 - 58,27%, H - 7,33%, N - 4,2%, α« 10,75%; gefunden: 0 -.58,44%, H - 7,41%, N- 4,2^,0.-10,75%.
- 12 -
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B) Es wurde eine Lösung von 10 g wie unter dem vorstehenden Punkt A) t>eschrieben erhaltenem 2-[^(ß- -Diäthylamino)-äthoxyj-3-propionylbenzoesäurehydrochlorid in 80 cnr Wasser sehr langsam durch eine 25 S eines schwachen Anionenaustauscherharzes (Relite MG1) in basischer Form enthaltende Kolonne (Durchmesser: 2,5 cm) geleitet und die Kolonne wurde mit 60 cnr Wasser gewaschen. Dann wurde die Flüssigkeit durch eine 7 g eines schwachen Anionenaustauscherharzes (Relite MG1) in basischer Form enthaltende andere Kolonne (Durchmesser: 1 cm) geleitet
7. und schließlich wurde die Kolonne mit 20 cnr Wasser gewaschen. Die Elutionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeiten wurden miteinander vereinigt und zur Trockene eingedampft (Badtemperatur: etwa 450G). Der Rückstand (9,3 g) wurde (wie bei der folgenden Verfahrensweise II beschrieben) kristallisiert. Ausbeute: 8,2 g 2-[](ß-Diäthylamino)-äthoxy3-3-propionylbenzoesäuremonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1050C. Die Verbindung erwies sich bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung als einheitlich.
Analyse:
Für G16H25FO4 . H2O
berechnet: C = 61,22%, H = 8,0% N - 4,50%, H2O - 5,79%; gefunden: C = 61,75%, H = 8,16%, H" = 4,29%, H2O = 5,60%.
Verfahrensweise II
Es wurden in einem Scheidetrichter 178 g wie in diesem Beispiel beschrieben erhaltenes 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3- -propionylben.zoesäureäthylesterhydrochlorid in der Mindestmenge
- 13 6 0 9 8 8 5/1171
V/asser gelöst und es wurde durch vorsichtige Zugabe von 30 g festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht* Dann wurde 2-mal mit gleichen Volumina Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformauszüge wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf filtriert und das Filtrat auf einem Wasserbad bis zur Entfernung des Chloroformes zur Trockene eingedampft wurde. So wurden 149 bis 156 g (etwa 93 bis 98% der Theorie) der Base 2-t(ß-Diäthylamino)-äthoxy3- -3-propionylbenzoesäureäthylester erhalten.
Dann wurden in einem mit einem Rührer versehenen und vor Kohlendioxyd geschützten Dreihalskolben 249 g Bariumhydroxydoctahydrat in 1 860 cur V/asser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 371 g wie vorstehend beschrieben erhaltenem 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy3-3- -propionylbenzoesäureäthylester in 930 cur Methanol rasch zugegeben. Die Temperatur war unter 210C zu halten. Dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur (21 bis 240C) gerührt. Nach 4 bis 5 Stunden löste sich die Base 2-[(ß-Diäthylamino)- -äthoxy~l-3-piOpionylbenzoesäureäthylester und nach 6 bis 7 Stunden war die Reaktion beendet. Die Lösung wurde filtriert und dann wurde das Barium durch einen starken Kohlendioxydstrom gefällt, bis die Mischung keine alkalische Reaktion mehr zeigte (nach 30 bis 45 Minuten war der pH-Wert etwa 7)· Das gefällte Bariumcarbonat wurde abgenutscht (es wurden 40 g Kohle zugesetzt, um die Filtration zu erleichtern). Die schwach trübe Flüssigkeit wurde langsam durch eine 370 cnr eines schwachen Kationenaustauscherharzes mit Carboxylgruppen (Relite CC) in der Ammoniumform enthaltende Kolonne (Durchmesser: 5 cm) geleitet und die Kolonne wurde dann mit 400 cur Wasser gewaschen. Die so erhaltene klare Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft (Badtemperatür: etwa 450G)· Der feste Rückstand wurde in 680 cnr 95%-igem Äthanol durch 3 "bis 5 Minuten langes Erhitzen bei einer Temperatur von etwa 450C gelöst. Die Lösung wurde mit 1 350 cnr Äthyl-
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acetat verdünnt, mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit 6 150 cur Ithylacetat weiter verdünnt. Beim Stehen bei Raumtemperatur begann das Produkt zu kristallisieren und nach dem Stehenlassen über Nacht bei etwa 5°C und einem weiteren Kühlen in einer Eis/Salz-Mischung während 1 Stunde wurde der Niederschlag gesammelt. So wurden als Produkt 2?0 g 2- L( ß-Diäthylamino ) -äthoxy] -3-propionylbenzoe säur emonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C (in einem dicht verschlossenen beziehungsweise versiegelten Rohr) erhalten. Die Mutterlauge wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft (Badtemperatur: etwa 4-50C) und der feste Rückstand wurde wiederum wie vorstehend beschrieben umkristallisiert. So wurden noch 30 g des Produktes 2-[(ß-Diäthylamino)-äthoxy]- -3-propionylbenzoesäuremonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten. Die beiden vereinigten Fraktionen wurden 8 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einem Druck . von 0,4- mm Hg getrocknet und dann 24 Stunden lang an der freien Luft stehengelassen. Gesamtausbeute: 300 g 2- £( ß-Diäthylamino ) -äthoxy3~3-propionylbenzoe säuremonohydrat.
- 15 -609885/1171
Beispiel 2
Diliydrat von 2-£(ß-diäthylamino)-äthoxy3-3- -propionylbenzoesaurem Calcium
- C - CH;
-C-C-IT, H2 H2
Ca
Es wurde zu einer Lösung von 3,11 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenem 2-C(ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3- -propionylbenzoesäuremonohydrat in 30 cur Wasser 0,37 S Calciumnydroxyd zugegeben. Wach kurzer Zeit wurde eine trübe Lösung erhalten, welche durch ein Filterpapier filtriert und auf einem Wasserbad (bei einer Temperatur bis zu 4O0C) getrocknet wurde. Der feste Rückstand (3»44· g) wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert, unter Vakuum bei 500C getrocknet und dann an der freien Luft stehengelassen. So wurden 2,1 g des Dihydrates von 2-£(ß-diäthylamino)-äthoxyn-3-piOpionylbenzoesaurem Calcium mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 1580C (nach einer Änderung bei etwa 950O) erhalten.
- 16 -
6 0 9 8 8 5/1171
Analyse:
Für G52H44Ir2O8Ca . 2 H2O
teredbnet: C « 58,16%, H = 7,32%, IT = 4,24%, Ca = 6,06% gsfünden: C = 58,14%, H = 7,15^, N = 4,30%, Ca = 5,98%, H3O
Patentansprüche 609885/1 171

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    2-[(ß-Diäthylamino)-ätnoxyl-J-propiony!benzoesäure der Formel
    G-C- CH-
    Ho
    ο - ο - σ -
    H2 H2
    G-OH
    sowie ihre Säureadditionssalze mit Mineralsäuren beziehungsweise organischen Säuren und quaternären Ammoniumsalze und Alkali- beziehungsweise Erdalkalisalze,
  2. 2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
    1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen und/oder anderen Wirkstoffen.
    3·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise J-Propionylsalicylsäureäthylester der Formel
    - 18 6 09885/1171
    C-C-CH;
    II
    zunächst mit Diäthylaminoäthylchlorid in Gegenwart
    eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise von Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Keton,
    veräthert und danach den erhaltenen 2- [_(ß-Diäthylamino) ■ -äthoxy^-J-propionylbenzoesäureäthylester der Formel
    O - C - C - N
    C2H5
    mittels einer Mineralsäure oder eines Erdalkalimetallhydroxydes, vorzugsweise von Bariumhydroxyd, zur
    609885/1171 - 19 -
    entsprechenden freien Säure "beziehungsweise zu einem Salz derselben hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene freie 2-£(ß-Diäthylamino)-äthoxy"] -5- -propionylbenzoesäure mit einem basischen Stickstoffatom durch Zugabe einer Säure oder eines Alkylhalogenides in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der Verbindung 2- C( ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3- -propionylbenzoesäure in die freie 2-|[( ß-Diäthylamino )- -äthoxy]-3-propiony!benzoesäure oder in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz derselben überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltene Verbindung 2-£(ß-Diäthylamino)-äthoxy]-3- -propiony!benzoesäure durch Neutralisieren mit einem Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Erdalkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallcarbonat in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt beziehungsweise gegebenenfalls aus dem erhaltenen Erdalkalisalz der Verbindung 2-£(ß-Diäthylamino)-äthoxy3-3-propionylbenzoesäure die Verbindung 2- [( ß-Diäthylamino )-äthoxy"] -3-propionylbenzoesäure freisetzt.
    φ/
    609885/1171
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