DE2628425A1 - Arzneimittel mit phenylaethanolamin- n-methyltransferase inhibierender und blutdrucksenkender wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit phenylaethanolamin- n-methyltransferase inhibierender und blutdrucksenkender wirkung

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Description

Case: Kaiser-Pendleton Case 1-2
SMITHKLIME CORPORATION, Philadelphia, Pa., 7.St.A.
"Arzneimittel mit Phenyläthanolamin-N~inethyltransferase inhibierender und blutdrucksenkender Virkung"
Priorität: 26. Juni 1975, V.St.A., Wr. 590 772
Adrenalin ist ein Hormon, das im Nebennierenmark gebildet wird. Bei Streß-Situationen kommt es zu einer starken Ausschüttung von Adrenalin aus den Nebennieren in die Blutbahn (Streßreaktion). Hierbei verursacht Adrenalin gravierende physiologische Veränderungen, die es den Menschen und Tieren ermöglichen, mit der Streß-Situation fertig zu werden. Beispielsweise verursacht Adrenalin Angstzustände, eine Erhöhung des Blutdrucks, Beschleunigung der Herzfrequenz und einen Anstieg des kardialen Schiagvolumens. Diese Veränderungen sind bei solchen Individuen schädlich, die beispielsweise an Angina pectoris oder Myocardinfarkt erkrankt sind und unter Angstneurosen leiden. Adrenalin wird auch von neuronalen Stellen im Zentralnervensystem gebildet und ausgeschüttet und steuert den
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Blutdruck und die Herzfrequenz.
Das Enzym Phenyläthajiolamin-N-me thy !transferase katalysiert die Endstufe in der Biosynthese von Adrenalin, nämlich die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosyl-L-methionin auf Noradrenalin unter Bindung von Adrenalin.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zu schaffen, die die Phenyläthanolamin-E-methyltransferase hemmen und somit die Bildung von Adrenalin herabsetzen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Einige der 3,2,3,4—Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel I sind bereits bekannt. In der US-PS 3 3Ί4- 963 sind. z.B. das 7-Chlor-, 7-Brom-, 7-I1IuOr- und 7~Jod-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt :
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H2N-CH-CH(OR,)
1P
CH^KCH-CH(OR1.)
R, hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R^' und R^1 bedeuten V/asser stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkylreste, R,- "bedeutet eine Methyl- oder Äthylgruppe und R^' eine Methyl- oder Äthylgruppe
Gemäß dem vorstehenden Verfahren werden die erfindungsgemäß verwendeten Isochinolinderivate nach der Pomeranz-Fritsch-Reaktion hergestellt. Hierbei wird ein gegebenenfalls 2,3-substituierter Benzaldehyd mit einem 2,2-Dialkoxyäthylamin umgesetzt und das erhaltene N-Benzyliden-äthylamin in Gegenwart einer Säure, wie »Schwefelsäure oder Schwefelsäure und Phosphorpentoxid, als Katalysator cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Wenn Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, können bei der Cyclisierung Isomere erhalten werden, d.h. Isochinolinderivate mit dem Rest R^
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in 5- oder 7-Stellung. Die Isochinolinderivate mit dem Rest R^ in 7-S'keirung können von dem anderen Isomeren nach üblichen Methoden, wie Chromatographie, abgetrennt werden.
Die entstandenen Isochinolinderivate werden in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platindioxid/ zu den 1,2,3,4—Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I hydriert, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Η-Methyl- und N-lthyl-tetrahydroisochinolinderivate werden aus den am Stickstoff unsubstituierten Verbindungen nach üblichen Alkylierungsverfahren hergestellt. Beispielsweise entstehen durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure die N-Methyl-Derivate oder durch Umsetzung mit einem Formyl- oder Acetylhalogenid und anschließende Reduktion der entstandenen N-Acyl-Verbindungen mit Diboran die IT-Methyl- und IT-Äthyl-Derivate.
Außerdem können die N-substituierten Tetrahydroisochinolin-Derivate durch Alkylieren der Isochinolinderivate nach üblichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise ergibt die Umsetzung der Isochinolinderivate mit Methyl- oder Ä'thyljodid und anschließende Reduktion der erhaltenen Methyl- oder Äthyljodid-Derivate, z.B. mit Natriumborhydrid, die U-MethyI- und N-Äthyl-tetrahydroisochinolin-Derivate.
Andere R. und Rp-substituierte Tetrahydroisochinolin-Derivate werden aus bekannten Isochinoliii-Derivaten nach den für die
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Einführung einer Amino-, Sulfonamide»-, Methylsulfonamido- und Dimethylsulfonamido-Gruppe üblichen Methoden hergestellt. Eine Aminogruppe kann z.B. durch Reduktion einer Hitrogruppe eingeführt werden. Die Sulfonamido-, Methylsulfonaniido- und Dimethylsulfonamidogruppen können dadurch eingeführt werden, daß ein 7- oder 8-Amino-2-acety1-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-Derivat diazotiert und anschließend mit Schwefeldioxid und Kupfer(I)-chlorid in Essigsäure umgesetzt wird. Das entstandene Chlorsulfonyl-substituierte Isochinolin-Derivat wird anschließend mit Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin umgesetzt und danach die Acetylgruppe durch saure Hydrolyse abgespalten. Die Nitro-Derivate werden durch Diazotierung von Amin-substituierten Isochinolin-Derivaten und anschließende Umsetzung mit Natriumnitrit und Calciumcarbonat oder durch Oxidation eines Amino-2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin~ Derivats mit einer Peroxosäure erhalten.
Die 4—Alkyl-Derivate der allgemeinen Formel I werden durch säurekatalysierte Cyclisierung eines N-Formyl-ß-alkylphenäthylamin-Derivats und anschließende Hydrierung zum 4—Alkyl-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-Derivat erhalten.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von organischen und anorganischen Säuren ableiten und werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Die Tetrahydroisochinolin-Derivate werden mit einer Säure in einem mit V/asser mischbarem Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt, und das Salz wird durch Eindampfen und Abkühlen iso-
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liert. Die Umsetzung kann auch in einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Diäthylather oder Chloroform, erfolgen« Hierbei scheidet sich das Salz direkt ab. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methylsulfon-, Ä'thyldisulf on-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Theophyllinessig-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure.
Die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate hemmen die Phenyläthanolamin-E-methy!transferase und vermindern somit die Bildung von Adrenalin. Sie sind besonders in solchen Fällen nützlich, in denen eine Überproduktion an Adrenalin stattfindet, oder in denen die Bildung von Adrenalin für den Organismus schädlich ist. Die Arzneimittel der Erfindung senken auch den Blutdruck und vermindern die Herzfrequenz.
Die Wirksamkeit der Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I wurde in vitro bestimmt. Die Hemmung der Phenyläthanol-ET-methyltransferase wird nach der Methode von Pendieton und Snow, Molecular Pharmacology, Bd. 9 (1973)»
-7 S. 718-725, bei Konzentrationen von etwa 1 bis 20 χ 10 M bestimmt.
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Die Wirksamkeit der Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I wurde ferner an Ratten und Totenkopfäffchen nachgewiesen. Hierbei wird den Tieren der Arzneistoff in Dosen von etwa 5 "bis 100 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Es erfolgt eine Verminderung der Umwandlungsrate von Noradrenalin in Adrenalin in den Nebennieren und in einigen Fällen auch eine Verkleinerung des Verhältnisses von Adrenalin zu Noradrenalin. Diese Verfahren sind von Pendleton und Mitarb, in J. Pharmacol.Exp.Therap., Bd. 190 <1974), S. 551-562, beschrieben.
Die Arzneimittel der Erfindung enthalten einen Trägerstoff und ein 1,2,3,4—Tetrahydroisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel.I als Wirkstoff. Die Arzneimittel können den Wirkstoff in einer Menge von 50 bis 1000 mg, vorzugsweise von 100 bis 500 mg pro Dosierungseinheit enthalten.
Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Die Arzneistoffe können parenteral oder vorzugsweise ora.1 verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 65,7 έ (Oi375 Mol) 2,3-Dichlorbenzaldehyd und 39,A- g (0,375 Mol) 2,2-Dimethoxyäthylamin in 150 ml Toluol wird unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser als azeotrop siedendes Gemisch mit Toluol abdestilliert. Nach 1 bis 2 Stunden ist das gesamte Wasser
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abdestilliert. Danach wird die Lösung eingeengt und destilliert· Es wird das 2,2-Dimethoxy-N-(2,3-dichlorbenzyliden)-äthylamin vom Kp. 140°C/0,7 Torr erhalten.
100 ml konzentrierte Schwefelsäure werden "bei O Ms 5°C unter Rühren tropfenweise mit 10 g (0,0382 Mol) 2,2-Dimethoxy-N-(2,3-dichlorbenzyliden)-äthylamin versetzt. Danach wird die erhaltene Lösung zu einem Gemisch von 5 g Phosphorpentoxid und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten auf 1600C erhitzt und gerührt, sodann auf 1400C abgekühlt, 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, schließlich auf 10Ö°Q abgekühlt und dann auf Eis gegossen.
Mach einer anderen und bevorzugten Ausführungsform werden 120 ml konzentrierte Schwefelsäure bei 14-00C unter Rühren tropfenweise mit 10 g 212-Dimethoxy-N-(2,3-dichlorbenzyliden)-äthylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch JO Minuten erhitzt. Dann wird das noch warme Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter Kühlen mit 4-Oprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht, sodann nochmals abgekühlt u-nd mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt das yiö-Dichlorisochinolin, das in Aceton gelöst wird. Diese Lösung wird mit einem geringen Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather versetzt. Das entstandene yjS-Dichlorisochinolin-hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. 225 bis 2260C.
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Ein Gemisch von 1,1 g 7»8-Dichlorisochinolin, MethyIjοdid im Überschuß und 20 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Gemisch wird von Zeit zu Zeit mit weiterem Methyljodid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, die entstandene Fällung abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7)8~Dichlorisochinolin-N-methyltjodid erhalten.
1,52 g 7,8-Dichlorisochinolin-N-methyljodid in 50 ml Methanol und 5 ml V/asser werden portionsweise mit 0,78 g Natriumborhydrid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Danach wird der Extrakt mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Dann wird das Gemisch mit Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert -und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7»8-Dichlor-2-methyl~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom F. bis 255°C erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren wird bei Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid das 7,8-Dichlor-2-äthyl-1,2,3,4~tetrahydroisochinolin erhalten.
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Beispiel2
2-Chlor-3-methylbenzoesäure wird durch Umsetzung mit Diboran in Tetrahydrofuran reduziert und der erhaltene 2-Chlor-3-methy!benzylalkohol wird mit aktiviertem Mangandioxid in Methylenchlorid zu 2-Chlor-3-methy!benzaldehyd oxidiert.
Gemäß Beispiel 1 wird e-Chlor-y-methylisochinolin aus 2-Chlor-3-methy!benzaldehyd und 2,2-Dimethoxyäthylamin hergestellt.
Das 8-Chlor-7-me*hylisochinolin wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das Hydrochlorid unigewandelt. Danach werden 0,2 g Platindioxid in 25 ml Methanol mit Wasserstoff reduziert. Dann wird das e-Chlor-y-methylisoch.inolin-hydrochlorid in dem Gemisch gelöst und mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck reduziert. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft undi.der Rückstand mit Diäthyläther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 95prozentigem Äthanol umkrista±lisiert. Es wir d das 8-Ghlor-7~mö"ttLyl-1,2,3i z<—tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom P. 253 "bis 2550C erhalten.
Das vorstehend hergestellte Hydrochlorid wird in Methanol mit Ammoniak umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert, der A'therextrakt getrocknet und eingedampft. Es wird das 8-Chlor-7-methyl-1,2,3»^—tetrahydroisochinolin erhalten.
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Beispiel 3
Gemäß Beispiel 2 wird eine Lösung von 11,0 g 8-Chlorisochinolin-hydrochlorid in 100 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 0,5 S Platindioxid hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch
DiäthyL abfiltriert und eingeengt. Danach wird lather zugegeben und das Gemisch abfiltriert. Der Filterrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das e-Chlor-i^^^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom F. 2J6 bis 238,5°C erhalten.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 2 werden 9»1 g y-Acetamido-e-chlorisochinolinhydrochlorid in Methanol mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck 6 Stunden in Gegenwart eines vorreduzierten Platinoxid-Katalysators,hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Vaschlösung werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer äquimolaren Lösung von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat in Essigsäure behandelt. Es wird das 2-Acetyl-7-acetamido-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin erhalten, das durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt wird. Danach wird die Acetamidoverbindung 4- Stunden mit lOprozentiger Salzsäure hydrolysiert. Sodann wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7-Amino-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dihydrochlorid vom F. 296 bis 298°C erhalten.
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Beispiel 5
Ein Gemisch, τοπ 9»5 S 7-Chlor-8-nitro-isochinolin, 14-,4 g Zink und 48 ml Essigsäure in 450 ml Äthanol und 70 ml Wasser wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch, abgekühlt, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Dann wird der Essigsäureäthylester unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt als Rückstand e-Amino^-chlorisochinolin.
Das 8-Amino-7-chlorisochinolin wird mit Essigsäureanhydrid im Überschuß 2 Stunden oder bis zur Beendigung der Reaktion unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit einer lOprozentigen Lösung von Fatriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das 8-Acetamido-7-chloriso-· chinolin erhalten.
Das 8-Acetamido-7-chlorisochinolin wird in Äthanol mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather behandelt. Es wird das 8-Acetamido-7-chlorisochinolin-hydrochlorid erhalten.
0,1 g Platinoxid in Methanol v/erden mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck reduziert. Gemäß Beispiel 4 werden 1,0 g 8-Acetamido-7-chlorisochinolin-hydrochlorid zu 8-Amino-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid umgesetzt.
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Das S-Amino^-chlor-i^^^-tetrahydroisochinolin kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden: 7-Chlor-8-rnitroisochinolin wird mit einem Überschuß von Methyljodid in Äthanol unter Rückfluß gekocht. Es wird das 7-Chlor-8~nitroisochinolin-methyljodid vom P. 200 bis 2010G (Zers.) erhalten.
Das 7-Chlor-8-nitroisochinolin~inethyljodid wird mit wäßrigem Methanol unter Rückfluß gekocht und mit Fatriumborhydrid in kleinen Portionen im Überschuß versetzt. Nach Beendigung der Reduktion wird das 7-Ghlor-2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-tiydrochlorid vom I. 290 bis 291°C (Zers.) erhalten.
Das vorstehend hergestellte Hydrochloric wird in die freie Base umgewandelt und mit Bromcyan in Benzol unter Rückfluß gekocht. Es v/ird das 7-Chlor-2-cyan-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochino~ lin vom "F. 122 bis 123°0 erhalten.
Die 2-Cyangruppe wird durch Kochen unter Rückfluß mit konzentrierter Salzsäure abgespalten. Danach wird das entstandene 7-0hlor-8~nitro-112,3,4—tetrahydroisochinolin-hydrochlorid mit Zink in Essigsäure wie vorstehend beschrieben reduziert. Es wird das 8-Amino-7-chlor-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 6
0,005 Mol 7-Aminoisochinolin in 3 ml Wasser und 0,4-5 ml konzentrierter Salzsäure werden mit 0,0054 Mol Chloralhydrat in 12 ml Wasser, 5,7 g Natriumsulfat in 7»25 ml Wasser und mit
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15 mMol Hydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch, auf dem Dampfbad erhitzt, bis das Produkt aus der Lösung kristallisiert. Dann wird das-Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt abfiltriert und getrocknet. Danach wird konzentrierte Schwefelsäure im Überschuß bei 90 bis 95°C mit dem entstandenen 7-Isonitrosoacetamidoisochinolin versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung vorsichtig neutralisiert und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Hierauf werden die Extrakte vereinigt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Es wird das 7--Amino-8-glyoxylylisochinolin-lactam erhalten.
0,0725 Mol des Lactams in 120 ml 5prozentiger Natronlauge werden unter Rühren tropfenweise mit 20 ml einer 30prozentigen Lösung von Wasserstoffperoxid in Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Salzsäure und dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 eingestellt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 7-^mii10-8-carboxyisochinolin erhalten.
0,01 Mol 7-Amino-8-carboxyisochinolin in 14 ml 6n Salzsäure werden auf -5°C abgekühlt und mit 0,012 Mol Natriumnitrit in 4 ml Wasser versetzt. Nach 20 Minuten wird die kalte Lösung unter Rühren zu 0,01 Mol Kupfer(I)-chlorid in 2,0 DiI konzentrierter Salzsäure von -5°C gegeben. Anschließend wird das Gemisch 45 Minuten bei -5°0, 45 Minuten bei 250C und 45 Minu-
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ten bei 800C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge auf pH 3 eingestellt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Hierauf wird das entstandene Kupfersulfid abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 eingestellt und mit n-Butanol extrahiert. Anschließend wird der Butanolextrakt mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol und wenig Diäthyläther aufgenommen und abfiltriert. Dann wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methyläthylketon und Wasser umkristallisiert. Es wird das 8-Carboxy-7-chlorisochinolin erhalten.
0,27 Mol S-Carboxy-^-chlorisochinolin, 0,83 Mol Schwefeltetrafluorid und 2,7 Mol Flußsäure werden 16 Stunden in einem Autoklaven unter Schütteln auf 1500G erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und abgelassen. Dann wird der Rückstand mit wäßriger Natriumcarbonatlösung behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Anschließend wird der itherextrakt eingedampft. Es hinterbleibt rohes 7-Chlor-8-trifluormethylisochinolin, das in Diäthyläther gelöst und mit Salzsäure extrahiert wird. Hierauf wird der Säureextrakt mit wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird das 7-Chlor-8-trifluormethylisochinolin erhalten.
Gemäß Beispiel 2 wird das 7-Chlor-8-trifluormethylisochinolin in das Hydrochlorid umgewandelt und hydriert. Es wird das
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7-Chlor-8-trif luormethyl-1,2,3»4—tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 2 wird das Hydrochlorid mit Ammoniak in das 7-Chlor-8-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin umgewandelt.
Das in vorstehender Reaktionsfolge als Zwischenprodukt auftretende 8-Car"boxy-7-chlorisochinolin kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Gemäß Beispiel 5 wird e-Amino^-chlorisochinolin aus 7-Chlor-8-nitroisochinolin hergestellt. 0,026 Mol des 8-Amino-7-chlorisochinolins werden unter Rühren in wäßriger Schliefelsäure "bei 3°C mit einem Äquivalent Natriumnitrit versetzt. Hierauf wird die erhaltene Lösung in der Kälte zu einem Gemisch von 16 g Kaliumcarbonat, 6,6 g Kupfer (I)-cyanid und 11,2 g Kaliumcyanid gegeben. Danach wird das Gemisch auf 500C erwärmt, anschließend 'bieder abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das 7~Chlor-8-cyanisochinolin erhalten, das an Aluminiumoxid mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird.
Das 7-Chlor-8-cyanisochinolin wird mit Salzsäure im Überschuß versetzt und im Bombenrohr 8 Stunden auf 1500C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, wieder in Wasser gelöst und mit wenig Aktivkohle behandelt.
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Hierauf wird £Las Gemisch mit der zur Freisetzung der Säure "benötigten Menge wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden stehengelassen und danach abfiltriert. Es wird das ß-Carboxy-y-chlorisochinolin erhalten.
Beispiel 7
e-Amino^-chlor-i^^^-tetrahydroisochinolin (hergestellt gemäß Beispiel 5) wird mit der äquivalenten Menge Essigsäureisopropenylester versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden in Essigsäure äthy Ie ster unter Rückfluß gekocht. Danach wird das
Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Es wird das 2-Acetyl-8-amino-7-chlor-1,2,3,4— tetrahydroisochinolin erhalten.
Eine Lösung von 0,04 Mol 2-Acetyl~8-amino-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 8,4 ml konzentrierter Salzsäure xtfird auf 30C abgekühlt und mit 0,044 Mol Natriumnitrat in 6 ml Wasser versetzt. Nach 30iQ-inütigeni Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Jodstärkepapier auf die Anwesenheit von salpetriger Säure untersucht. Wenn der Test auf salpetrige Säure negativ
verläuft, wird von Zeit zu Zeit unter Rühren solange zusätzliches Natriumnitrat in kleinen Portionen zugegeben, bis der
Test auf salpetrige Säure positiv ausfällt. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch mit 0,032 Mol Magnesiumchlorid versetzt. Danach wird die erhaltene Lösung zu einem auf 3O0C gehaltenen
Gemisch von 40 ml mit Schwefeldioxid gesättigter Essigsäure
und 0,0129 Mol Kupfer(I)-chloriddihydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsge-
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misch mit 60 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Hierauf wird der Itherextrakt zunächst mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat vom pH-Wert 8 bis 9 und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Diäthyläther abdestilliert. Es wird das 2-Acetyl-8-chlorsulfonyl-7-chlor-1,2,3»^--tetrahydroisochinolin erhalten.
0,022 Hol 2-Acetyl-8-chlorsulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden unter Kühlen mit 30 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird das 2-Acetyl-7~ chlor-8-sulfamido-1,2,3-4~tetrahydroisochinolin erhalten.
Das 2-Acetyl-7-chlor-8-sulfamido-1,2,3,4-tetrahydroisoehino-lin wird 2 1/2 Stunden in 60 ml siedender lOprozentiger Salzsäure hydrolysiert. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Methanol und Diäthyläther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Es wird das 7-Chlor-8-sulfamido-1,2,3t4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten. Gemäß Beispiel 2 wird das Hydrochlorid mit wäßriger Ammoniaklösung zum 7-Chlor-8-sulfamido-1i2,3,4—tetrahydroisochinolin umgesetzt.
Beispiel 8
0,005 Mol 8-Amino-7-chlorisochinolin (hergestellt gemäß Beispiel 5) in 30 ml LOprozentiger Fluorborsäure werden auf -100C abgekühlt und mit 3,5 g feingepulvertem Natriumnitrit
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diazotiert. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 7 beschrieben mit Jodstärkepapier auf die Anwesenheit von salpetriger Säure untersucht. Venn die Untersuchung positiv verläuft, wird das Reaktionsgemisch mit kleinen Mengen Diäthyläther gewaschen und danach mit einem Gemisch von jeweils 20 ml Äthanol und Diäthyläther geschüttelt. Hierauf wird das entstandene Diazoniumtetrafluoroborat abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Danach wird es auf einem Ölbad bei ungefähr 1500C zersetzt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthy1-äther und 5pi*ozentiger Natronlauge behandelt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Sodann werden die Diäthylätherphasen vereinigt, mit V/asser gevraschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das 7-Ohlor-8-fluorisochinolin erhalten.
Gemäß Beispiel 2 wird das 7-Chlor-8-fluorisochinolin in das 7-Chlor-8-fluor-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin umgewandelt.
Beispiel 9
0,125 Mol 7-Chlor-8-nitroisochinolin und 0,225 Mol Kupfer(I)-cyanid werden 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas in 125 ml destilliertem N-Methylpyrrolidinon unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 4-0 g Natriumcyanid in 120 ml Wasser gegossen. Dann wird das Gemisch gekühlt und mehrmals mit Benzol extrahiert. Anschließend werden die Benzolextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
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Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es wird das 7-Cyan-8-nitroisoehinolin erhalten.
Gemäß Beispiel 6 wird die 7-Cyangruppe des 7-Cyan-8-nitroisochinolins in die 7-ca*'boxygruppe und dann in die 7-Trifluormethy!gruppe umgewandelt. Es wird das 8-Nitro-7-trifluormethylisochinolin erhalten.
Gemäß Beispiel 5 wird das 8-Nitro-7-trifluormethylisochinolin mit Zink und Essigsäure in Äthanol und Wasser 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Sodann wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das 8-Axaino-7~trifluormethylisochinolin erhalten.
Gemäß Beispiel 2 wird durch Hydrieren des Torstehend hergestellten Isochinolins das 8-Am3.no-7-trifruormeth.yl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten»
Beispiel 10 Gemäß Beispiel 6 wird das 8-Amino-7-trifluormethylisochinolin in das 8-Gyan-7-trifluormethylisocliinolin und dann in das 8-Carboxy-7-trifluormethylisochinolin umgewandelt. Anschließend wird a£xs S-Garboxy-7-trifluormethylisochinolin ebenfalls gemäß Beispiel 6 in aas 79 8-Di-(trifluormethyl)-isochinolin umgewandelt ^
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Durch Hydrieren des 7,8-Di-(trifluormethyl)-isochinolins gemäß Beispiel 2 wird das 7,8-Di-(trifluorinethyl)-1,2,3,4--tetrahydroisochinolin erhalten.
Das 7»8-Di-(trifluormethyl)-1,2,3i4--tetrahydroisochinolin kann auch nach folgendem Verfahren erhalten werden:
Das 7--AjQino-8-car"boxyisochinolin wird mit Chlorameisensäureäthylester und Triethylamin umgesetzt und das erhaltene Anhydrid mit Natriummethylat unter Rückfluß gekocht. Es wird das 7-Amino-8-carbomethoxyisochinolin vom P. 144,5 bis 14-60C erhalten. Gemäß Beispiel 6· wird die 7-Airdnogruppe in die y-Gy&ngruppe umgewandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abfiltriert. Der Pilterrückstand wird in V/asser aufgenommen und unter Rühren 30 Minuten mit Schwefelwasserstoff behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch abfiltrierO und der IPilterrückstand mit Methylenchlorid kontinuierlich extrahiert. Anschließend wird der Extrakt eingedampft. Es wird das 7-Cyan-8~carbomethoxyisochinolin vom F. 148,5 bis 1500C erhalten. Dieses wird mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser und Methanol unter Rückfluß gekocht. Es wird das 7»8-Dicarboxyisochinolin vom F. 24-3 bis 246°C (Zers. ) erhalten.
2,17 g 7,8-Dicarboxyisochinolin v/erden mit 6,7 g Schwefeltetrafluorid und 4-,1 g Fluorwasserstoff 72 Stunden auf 1700C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die nichtumgesetzten Ausgangsverbindungen werden abdestilliert. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung ver-
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setzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt xtfird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in Methanol gelöst und abfiltriert. Es wird das 7j8-Di-(trifluormethyl)-isochinolin erhalten. Dieses wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt und der erhaltene Niederschlag aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7j8-Di-(trifluorjnethyl)-isochinolin-hydrochlorid vom F. 186 bis 189°C erhalten.
1,2g 7i8-Di-(trifluormethyl)-isochinolin~hydrochlorid und 0,12 g Platinoxid in 50 ml Methanol werden mit ν/asserstoff bei
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einem Druck von 4,2 kg/cm reduziert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Danach wird der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7,8-Di-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom F. 250 bis 252°C erhalten.
Beispiel 11
°»7 S 8-Amino~7~trifluormethylisochinolin in 2 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Wasser werden bei 00C mit 0,25 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser diazotiert. Hierauf wird die erhaltene Lösung zu einer auf 70°C erwärmten Lösung von 2 g Kupfer (I )-chlor id .in 20 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit 10prozentiger Natronlauge basisch gemacht und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt, mit
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Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das 8-Chlor~7-trifluormethylisochinolin erhalten. Dieses Isochinolin wird in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert.
Gemäß Beispiel 2 ergibt die Hydrierung von 8-Chlor-7-"fcrifluormethylisochinolin-hydrochlorid das 8-Chlor-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Das S-Chlor^-trifluormethylisochinolin kann auch gemäß Beispiel 6 aus dem 7-AmXnO-S-ChIOrISOChInOlin über die 7-Cyan- und 7-Carboxyverbindung' hergestellt werden.
Das 7-ca£"bc-:xy-8-chlorisochinolin kann gemäß Beispiel 6 auch aus dem 8-Aminoisochinolin über das 8-Isonitrosoacetamidoisochinolin, das 7-Gl3Oxylyl-8-aminoisochinolin-lactam und das 8-Amino-7-carbo"xyisochinolin hergestellt werden.
Beispiel 12
8-Amino-7-trifluormethyl-/1,2,3,/l—tetrahydroisochinolin (hergestellt gemäß Beispiel 9) wird gemäß Beispiel 7 mit cLer äquivalenten Menge von Essigsäureisopropenylester in Essigsäureäthylester unter Rückfluß gekocht. Es wird das 2-Acetyl-8-amino-7-trifluormethyl-I^^Jj^—tetrahydroisochinolin erhalten.
Das vorstehend hergestellte 8-Amino-tetrahydroisochinolin-Derivat wird gemäß Beispiel 7 über das entsprechende 8-Chlorsulfonyl-Derivat in das 2-Acetyl-8
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1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin umgewandelt. Gemäß Beispiel 7 wird die Acetylgruppe durch, saure Hydrolyse abgespalten. Es wird das 8-i3iilfaiiiido-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 8 wird aus 8-Amino-7-trifluoriaethylisochinolin das 8-Fluor-7-trifluormethylisochinolin hergestellt. Durch Hydrieren gemäß Beispiel 2 wird das 8-Fluor-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 14
Gemäß Beispiel 7 wird aus ^-Amino-S-chlor-i, 2,3?4--tetrahydroisochinolin das 8-Chlor-7-sulfamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt.
Beispiel 15
Gemäß Beispiel 8 wird bei Verblendung von 7-AmInO-S-Cb-IOrISO-chinolin anstelle des 8-Amino-7-chlorisochinolins das 8-Chlor-7~fluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 16
0,05 Mol 7~Ainino-8-chlorisochinolin in verdünnter Schwefelsäure werden bei 3°^ mit 0,05 KoI Natriumnitrit versetzt. ITach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 7 beschrieben mit Jodstärkepapier auf die Anwesenheit von salpetriger Säure untersucht. Wenn die Untersuchung positiv verläuft, wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Calciumcarbonat-
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lösung neutralisiert und unter Rühren zu einer 5O0C warmen Lösung von 50 g natriumnitrat, 5 S Kupfersulfat-pentahydrat und 50 ml Wasser mit 3 B Kupfer(I)-oxid gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 7O0G erwärmt und dann mit Diäthylather extrahiert. Hierauf wird der Extrakt eingedampft. Es wird das 8~Ghlor~7~nitroisochinolin erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel mit Diäthyläther als Laufmittel chromatographisch gereinigt und dann aus Methanol umkristallisiert.
Das vorstehend hergestellte 8-Chlor-Derivat wird gemäß Beispiel 9 über das 7-Cyan- und das 7-Garboxy-Zwischenprodukt in das 7-Nitro-8--trifluormethylisochinolin umgewandelt.
Durch Reduktion der 7-Nitrogruppe des 7~3üfitro-8-trifraormetbyIisochinoline mit Zink und Essigsäure gemäß Beispiel 9 wird das 7~Amino~8~trifluorraethylisochinolin erhalten. Die Hydrierung gemäß Beispiel 2 gibt das 7~toilno~8-ti>±f±VLOTm.eb]x3l-'\i2i5i i tetrahydroisochinolin.
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 7 wird aus 7~Amino-8-trifluormethyl~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin das 7-Sulfamido-8-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten.
B e i s ρ i e .1 18
Gemäß Beispiel 8 wird aus dem 7-Amino-8-trifluormethylisochinolin das 7~Fluor-8-trifluormethylisochinolin erhalten. Dieses Isochinolin wird gemäß Beispiel 2 in das 7-
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fluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin umgewandelt.
Beispiel 19
2-Acetyl-7-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird unter Kuhlen mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Methylamin umgesetzt. Danach wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird das 2-Acetyl~7~ methylsulfamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten. Dieses wird gemäß Beispiel 7 in lOprozentiger Salzsäure unter Rückflußkochen hydrolysiert und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7-^ethylsulfamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom P. 238 "bis 2400C erhalten.
In gleicher Weise wird mit Dimethylamin anstelle von Methylamin das 7~Dimethylsulfamido-1,2,3i2i—tetrahydroisochinolinhydrochlorid vom F. 193 "bis 195°C erhalten.
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 2 wird 8-Aminoisochinolin in das 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin umgewandelt.
Gemäß Beispiel 7 wird das 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydroisoch.inolin in das 2-Acetyl-8~chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin umgewandelt. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Methylamin gemäß Beispiel 19 und die folgende hydrolytische Abspaltung der 2~Acetylgruppe ergibt das 8-Methylsulfamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
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Die Umsetzung des 8-Chlorsulfonyl-Derivates mit Dimethylamin ergi"bt das 8-Dimethylsulfamido-1,2,3,4~tetrahydroisochinolin.
Beispiel 21
Gemäß Beispiel 2 wird 8-Trifluormethylisochinolin aus 2~-Trifluormethy!benzaldehyd hergestellt.
Das 8-Trifluormethylisochinolin kann auch dadurch hergestellt werden, daß 8-Carboxyisochinolin, Schwefeltetrafluorid und Flußsäure im Autoklaven 16 Stunden unter Schütteln auf 1500C erwärmt werden und das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6 aufgearbeitet wird.
Das erhaltene 8-Trifluormethylisochinolin wird in das Hydrochlorid vom Έ. 213 his 216,5°C umgewandelt und anschließend gemäß Beispiel 2 zum e-Trifluormethyl-i^^,^-tetrahydroisochinolin hydriert.
Auf gleiche Weise wird aus 7-Carboxyisochinolin als Ausgangsverbindung das 7-Trifluormethyl~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt.
Beispiel 22
Ein Gemisch von 0,6 Mol Kaliumcyanid in 250 ml Wasser und 0,2 Mol 7,8-Dichlorisochinolin wird bei 25°C unter Rühren in 3 Stunden mit 0,4 Mol Benzoylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, abgekühlt und a.bfiltriert. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und
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anschließend getrocknet. Es wird das 2-Benzoyl-7)8-dichlor-'1-cyan-1,2-dihydroisochinolin erhalten.
Ein Gemisch von 0,32 Mol des erhaltenen Dihydroisochinolins in 350 ml Dioxan und 100 ml Diäthylather wird auf -100C abgekühlt und in 30 Minuten unter Rühren mit einer 0,78n Lösung von Phenyllithium in Diäthyläther versetzt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 0,4- Mol Methyljodid zugegeben. Danach wird das Gemisch 2 Stunden in der Kälte und dann 15 Stunden bei 25°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Jeweils 50 ml Wasser extrahiert. Hierauf wird die organische · Phase abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das 2-Benzoyl-7j8-dichlor-1-cyan-1-methyl~ 1,2-dihydroisochinolin erhalten.
Ein Gemisch von 0,227 Mol der erhaltenen 1-Methyl-Verbindung,· 5 ml 95prozentigem Äthanol und einer Lösung von 0,57 Mol Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Anschließend wird der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das 7»8-Dichlor-1-methylisochinolin erhalten.
Gemäß Beispiel 2 wird aus 7,8-Dichlor-1-methylisochinolin das 7»8-Dicb.lor-1-m.ethy 1-1,2,3,4— tetrahydroisochinolin hergestellt.
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Bei Verwendung von Athyljodid anstelle von Methyljodid im vorstehenden Verfahren wird das 7i8-Dichlor-1-äthyl-1,2,3t Zl— tetrahydroisochinolin erhalten.
Das 7»8-Dichlor-1-methylisochinolin kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Eine Lösung von O5H Mol Hatriuinhydrid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird bei 7O0C mit 0,019 Mol 7,8-Dichlorisochinolin in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Anschließend wird das Gemisch bei 7O0C 4- Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 100 ml V/asser versetzt. Sodann wird das Gemisch in I5OO ml Wasser gegossen. Hierauf wird das wäßrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Danach wird der Benzolextrakt gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das 7>8-Dichlor-1~methylisochinolin erhalten.
Beispiel 2J
0,001 Mol 7,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid werden mit 0,001 Mol Natriumacetat, 0,00125 Mol Essigsäureanhydrid und 2 ml Essigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten auf 95°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Danach wird der Chloroformextrakt eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 2-Acetyl-7j8-dichlor-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin vom
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Έ. 99,5 Ms 1000C erhalten.
Das 2-Acetyl-7,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird mit Diboran im Überschuß in Tetrahydrofuran umgesetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt, um nicht umgesetztes Diboran zu zerstören. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Chlorwasserstoff behandelt und abfiltriert. Es wird das 7,8-Dichlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhalten.
Beispiel 24
Gemäß Beispiel 7 wird 7-Amino~8-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit einer äquivalenten Menge Essigsäureisopropenylester zum 2-Acetyl-7-amino-8-chlor-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin umgesetzt.
Gemäß Beispiel 16 xirird die 7~^inos:ruPPe der erhaltenen Verbindung in eine 7-^itrogruppe umgev/andelt und die 2-Acetylgruppe gemäß Beispiel 7 durch Hydrolyse mit lOprozentiger Salzsäure unter Rückfluß abgespaltet. Es wird das 8-Chlor-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten.
Diese Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von Peroxytrifluoressigsaure wird aus 0,24 Mol Trifluoressigsäureanhydrid und 0,2 Mol 90prozentigem Wasserstoffperoxid in 100 ml Methylenchlorid unter Kühlung in einem
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Eisbad hergestellt. Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten gerührt. Sodann wird das Eühlbad entfernt. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,05 Mol 7-Amino-8-chlor-2-acetyl~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Methylenchlorid versetzt. Mach "beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die Methylenchloridphase abgetrennt und eingedampft. Dann wird der Rückstand wie vorstehend beschrieben mit lOprozentiger Salzsäure hydrolysiert. Es wird das 8-Chlor-7-nitro-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 25
Gemäß Beispiel 16 wird 2-Acetyl-8-amino~7-trifluorinethyl-I^jj^-tetrahydroisochinolin (hergestellt gemäß Beispiel 12) zu 2-Acetyl-8-nitro-7-trifluormethyl-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin umgesetzt. Danach wird gemäß Beispiel 7 die 2-Acetylgruppe durch saure Hydrolyse abgespalten. Es wird das 8-Nitro-7-trifluormethyl-1,2,3»4—tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 26
7-Methoxy-ß-methylphenäthylamin und Ameisensäure im 10prozentigen Überschuß werden 3 Stunden auf 1150C erhitzt. Danach wird die nicht umgesetzte Ameisensäure abdestilliert. Durch weitere Destillation bei etwa 2000C und 0,05 Torr wird das N-Formyl^-methoxy-ß-methylphenäthylamin erhalten.
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Sin Gemisch von 65 g Phosphorpentoxid und 235 g PoIyphosphorsäure wird "bei I70 bis 1800C eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird auf 1500G abgekühlt und portionsweise mit dem vorstehend hergestellten H-Formyl-7-methoxy-ß-methylphenäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten bei 160 bis 1700O gerührt, langsam abgekühlt und in 500 ml Sisi^asser gegossen. Sodann wird das Gemisch einmal mit Diäthyläther extrahiert und danach gekühlt und sit wäßriger Kalilauge auf den pH-Wert 9 eingestellt. Bas G-eaisch ifird nochmals mit Diäthyläther extrahiert. Die -/ereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Danach wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Hierauf wird ein Gemisch von 100 Teilen des Produktes und 25 Teilen lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in 200 ml p-Cymol 90 Hinuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird auf 50 ml eingeengt und mit lOprosentiger Salzsäure extrahiert. Bann wird der Extrakt mit Chloroform gewaschen-, mit lOprozentiger Kalilauge basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Hierauf wird'der Extrakt eingedampft. Es wird das 7-Methoxy-4-methylisochinolin erhalten.
0,02 Mol 7-Methoxy-4~methylisochinolin in 40 ml Eisessig werden auf 150C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von Chlor in kaltem Eisessig versetzt, bis nur noch 10% der Ausgangsverbindung übrig sind. Dafür werden 0,036 Mol Chlor in 26 ml Essigsäure benötigt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis fast zur Trockene abdestilliert
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und der Rückstand in 5p^ozentiger Salzsäure gelöst. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das IPiltrat mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gemacht und mehrmals mit Benzol extrahiert. Hierauf werden die Benzolextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Es wird das 8-0hlor-7-methoxy-4-iflethylisochinolin erhalten.
0,89 g 8-Chlor-7-methoxy~4-methylisochinolin werden in 48pro~ zentiger Bromwasserstoffsäure 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur !Trockene eingedampft, in V/asser wieder gelöst und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Sodarm wird Diäth;/läther zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Es wird das 8-Chlor-7-hydroxy-4—iaathylisochinolin-hydrochlorid erhalten.
0,04 Mol 8~Chlor-7-hr/droxy»4-methylisochinolin und 0,04 Mol Dichlortriphenylphosphoran werden unter Stickstoff als Schutzgas auf 2400C erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Chloroform und konzentrierter Salzsäure ausgeschüttelt. Sodann wird der Säureextrakt mit Chloroform gewaschen, basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Dann wird der Chloroformextrakt mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das
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718-Dichlor-4-methylisochinolin erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel ehromatοgraphisch gereinigt und zuletzt als HydroChlorid aus einem Gemisch von
Äthanol und Diäthylather umkristallisiert.
Durch Hydrierung gemäß Beispiel 2 wird das 7>e-Dichlor-^—
methyl~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 27
Gemäß Beispiel 2 wird bei Verwendung von 3-Chlor-2-äthylbenzoe· säure anstelle von 2-Chlor~3-methyrbenzoesäure das 7-Gklor-8-äthyl-1,2,3*^-tetrahydröisochinolin erhalten.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    (T) Arzneimittel mit Phenyläthanolamin-H~methyltransferase inhibierender und "blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend ein 1t2,3i4--5etrahydroisochinolin-Derivat der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R. und H2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Ghlor-, Bromoder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Amino-, Sulfonamide-, Methylsulfonamido-, Dimethylsulfamido- oder Mtrogruppe oder einen niederen Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß JIv und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome .darstellen und falls entweder R. oder Rp die Aminogruppe oder einen niederen Alkylrest bedeuten, der andere Rest kein Wasserstoffatom, keine Aminogruppe und keinen niederen Alkylrest darstellt, und R und R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ithylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß
    Pt
    R und R_ nicht gleichzeitig Halogenatome darstellen, wenn R. ein Wasserstoffatom oder wenn R~ eine Methyl- oder Ithylgruppe in 3~Stellung oder ein Wasser stoff atom bedeutet., oder dessen Salz einer Säure.
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    - yi - 2628A2
  2. 2. .Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ und Ep ein Wasserstoff oder Chloratoin, eine Trifluormethyl-, Amino-, Methyl-, SuIf onamiäo-, Kethylsulf onnn:i do-, Dime thy lsulfonamido- oder Hitrogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rx, und Rp nicht gleichzeitig Wassersto.ffatome darstellen und falls entweder R oder Rp die Amino-, Methyl- oder liitrogruppe bedeuten^ der andere Rest he in V/assorstoffatorn, keine Ajoin Heti'jl- oder Nitronruppe darstellt, und R, und Ri( ein V/as-Gorstoffatom oder eine Meth'/l^ruppe bedeuten, nit der Maß-[-■;abe, dai? R1 und Rp nicht gleJchKeitnc Halogonatome darstellen, v,renn R^ en η V/asseratoffatosi oder wenn R eine Moth7/igruppc in 3-Stellung oder ein V.rc.sser stoff atom bedeutet.
    5« Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend 7~cb-lor-1,2,3»^- tetraliydroiüochinolin, 8~Ch.ior-1,2, 354~tetraisochinolin, 7-S^!li;.!r:i-:;0"-1, 2i5,4-tetrahydroi3ochinolin, 8-Trifluormethyl 1,2,5,4- tetrahydroisochinoliii oder 7, 8--Di-(trifluormethyl)-1,2s3T4-tetraliydro:i Gochinolin oder deren Salz-,
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    ORIGINAL INSPECTED
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