DE2617338A1

DE2617338A1 - Neue cyclopentanderivate

Info

Publication number: DE2617338A1
Application number: DE19762617338
Authority: DE
Inventors: Michael Peter Lear Caton; Malcolm Norman Palfreyman; @@ Watkins Gordon Leonard
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1975-04-21
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1976-11-04
Also published as: BE840924A; DK177176A; GB1497829A; NL7604227A; LU74796A1; FR2308357A1; AU1315876A; JPS51138652A; FR2308357B1; ZA762316B

Description

Neue Cyclopentanderivate

Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen .

Die Cyclopentanderivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

0OR

[worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 15 (vorzugsweise 1 bis 4 oder 7 bis 15) Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 12 (vorzugsweise 1 bis 7) Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylengruppe bedeutet, Y eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, η 4 oder 5 oder vorzugsweise 6 bedeutet und entweder

f. μ ?j 8 A 5 / 1 0 9 *

ORIGINAL INSPECTED

(i) Z eine direkte Bindung darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe (z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl- oder Thienylgruppe) bedeutet, die substituiert sein können durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome), z.B. den Methyl- und Trifluormethylgruppen, Alkeny!gruppen, Alkoxygruppen, z.B. Methoxygruppen, Alkenyloxygruppen, Alkoxycarbony!gruppen, z.B. Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Sulfonamidogruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Carbamoylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Alkanoy!aminogruppen und Dialky!aminogruppen oder auch

(ii) Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R eine Alkylgruppe bedeutet oder eine Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe (z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl- oder Thieny!gruppe) bedeutet, die substituiert sein können durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome), z.B. Methylgruppen und Trifluormethylgruppen, Alkenylgruppen, Alkoxygruppen, z.B. Methoxygruppen, Alkenyloxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Sulfonamidogruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Carbamoylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Alkanoy!aminogruppen und Dialky !aminogruppen ,

und worin die Vinylengruppen in den Seitenketten beide in trans-Konfiguration vorliegen] und Cyclodextrinclathrate dieser Derivate und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nichttoxisehe Salze.

Es versteht sich, daß, sofern nicht anders angegeben, die Alkylgruppen und Alkylteile, z.B. Alkylteile von Alkoxy-, Alkoxycarbony 1-, Alkanoylamino- und Dialky!aminogruppen,geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis β Kohlenstoffatome enthalten, und daß die Alkenylgruppen und Alkenylteile von beispielsweise

B Ü 9 8 £ 5 / 1 ΐ) 9 4 .

Alkenyloxygruppen geradkettig oder verzweigt sein können und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und daß Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome umfassen.

Weiterhin versteht sich vorliegend, daß, wenn der Zusammenhang es zuläßt, bei einer Bezugnahme auf Verbindungen der Formel I es beabsichtigt ist, ebenso die Cyclodextrinclathrate und Salze einzuschließen.

Wie es dem Fachmann ersichtlich sein wird, besitzt die in der allgemeinen Formel I gezeigte Struktur zumindest drei Chiralitätszentren, wobei diese drei Chiralitätszentren an den Ring-Kohlenstoff atomen in den 1- bzw. 2-Stellungen und an der Hydroxymethylengruppe in der an das Ring-Kohlenstoffatom in 2-Stellung gebundenen Seitenkette vorliegen. Zusätzlich zu diesen drei Chiralitätszentren tritt ein weiteres Chiralitätszentrum auf, wenn Y eine Hydroxymethylengruppe darstellt, und zusätzliche Chira-

1 2 litätszentren können in den Gruppen A, R und R auftreten.

Bekanntermaßen führt die Anwesenheit von Chiralitätszentren zu dem Vorliegen von Isomeren. Jedoch besitzen sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I eine derartige Konfiguration, daß die an die Ring-Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 gebundenen Seitenketten zueinander in trans-Stellung vorliegen.

Demgemäß fallen sämtliche Isomere der allgemeinen Formel I und deren Mischungen, die diese an die Ring-Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 gebundenen Seitenketten in der trans-Konfiguration besitzen, in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise liegen die an die Stellungen 1 und 2 des Cyclopentanrings gebundenen Gruppen in der gleichen Konfiguration vor wie diejenigen in den natürlichen Produkten, die als Prostaglandine, nämlich als oC- bzw. ß-Prostaglandine bekannt sind.

Weiterhin liegt, wenn Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, die Hydroxygruppe dieser Gruppe vorzugsweise in der eis-Konfiguration in bezug zu der an die Stellung 1 des Cyclopentanrings gebundenen Seitenkette vor.

Wie vom Fachmann leicht erkannt werden wird, können die isomeren

■ h Π 9 8 4 S / 1 D 9 I .

" " *' - * - 76 17338

Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die von den vorgenannten Chiralitätszentren herrühren, voneinander durch die Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden getrennt werden, beispielsweise können die diastereomeren Formen durch Chromatographie unter Verwendung der selektiven Adsorption aus der Lösungs- oder Dampfphase an geeigneten Adsorbentien oder durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmittelsystemen getrennt werden.

Ähnlich können die diastereomeren Formen der nachfolgend beschriebenen Zwischenprodukte durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nicht-toxische Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise Eigenschaften, die typisch sind für die verwandten Reihen natürlicher Produkte, die als Prostaglandine bekannt sind, einschließlich beispielsweise der Hervorrufung von Hypotension, der Bronchodilatation, der Inhibierung der Magensäuresekretion, der Heilung gastrischer Geschwüre, der Stimulierung der Luteolyse, der Stimulierung der Uteruskontraktion und der Hervorrufung von Hypocholesterinämie und Hypolipidämie. Sie sind demgemäß bei einer Vielzahl medizinischer und tiermedizinischer Verfahren im Einklang mit ihren Eigenschaften verwendbar.

In LaborUntersuchungen wurden die Wirkungen von erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Aerosolen bei sich bei Bewußtsein befindlichen Guinea-Schweinen untersucht. So wurden Guinea-Schweine kontinuierlich einem Aerosol, das eine Verbindung der Formel I enthielt, während eines Zeitraums von 3 Minuten ausgesetzt. Nach einer Pause von 30 Sekunden wurden die Tiere einem Aerosol des Bronchoconstrictors' Histamin ausgesetzt, der aus einer 2 mg/ml enthaltenden Lösung von Histamin in einer 0,9 #-igen (Gew./Vol.) Salzlösung (d.h. einer Lösung von 2 mg Histamin und 9 mg Natriumchlorid Je ml Wasser) gebildet worden war, und es wurde die Zeit bestimmt, die bis zum Auftreten der Konvulsionen verstrich,'als "Preconvulsionszeit" bezeichnet. Es wurde dann bei dieser Gruppe von Tieren die durchschnittliche Preconvulsionszeit berechnet und.

-5- 76 17338

mit derjenigen einer Kontrollgruppe verglichen, die mit einem ähnlichen Aerosol, in dem die erfindungsgemäße Verbindung nicht enthalten war, vorbehandelt worden war.

Es wurde dann mathematisch aus den Ergebnissen, die aus den Lösungen der Verbindungen der Formel I mit verschiedenen Konzentratimen erhalten worden waren, die Konzentration der Verbindung der Formel I in der Lösung, aus der das Aerosol gebildet worden war, berechnet, die eine bestimmte prozentuale Zunahme, beispielsweise eine 90 #-ige oder 100 $-ige Zunahme der mittleren Preconvulsionszeit hervorrufen würde. Beispielsweise wurde berechnet, daß die mittlere Preconvulsionszeit, die bei Tieren erhalten wurde, die mit einem Aerosol,gebildet aus einer wässrigen Lösung von 170 ^g/ml der "Komponente Ib" des 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-i-enyl)-5-oxoeyclopentylj-non-trans^-ensäure-äthylesters (nachfolgend in Beispiel 1 beschrieben) vorbehandelt worden waren, im Vergleich zu der mittleren Preconvulsionszeit, die bei einer Kontrollgruppe von Tieren erhalten worden war, eine 100-#-ige Zunahme zeigen würde, und daß die mittlere Preconvulsionszeit, die bei Tieren, die mit einem Aerosol, gebildet aus einer wässrigen Lösung von 500 ^g/ml der "Komponente la" des 9-[-2-(3-Hydroxyoct-trans-lenyl)-5-oxocyclopentyl]-non-trans-2-ensäure-äthylesters (nachfolgend in Beispiel 1 beschrieben) vorbehandelt worden waren, eine 90 #-ige Zunahme zeigen würde.

Bei anderen pharmakologischen Untersuchungen wurde die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung oder Vorbeugung von gastrischen Geschwüren beobachtet. So ließ man männliche Ratten (jeweiliges Gewicht: I80 - 220 g) 24 Stunden fasten und teilte sie in mehrere Gruppen von 8 Ratten je Gruppe auf. Die Ratten wurden subcutan mit einer Suspension von Indomethacin (20 mg/kg Tierkörpergewicht) in Tragant injiziert. 30 Minuten später wurde jede Gruppe der Ratten oral mit einer eine andere Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltenden Lösung (2 ml/kg Tierkörpergewicht) behandelt. Eine weitere Gruppe, die als Kontrollgruppe verwendet wurde, wurde stattdessen mit dem Vehikel, das keine Testverbindung enthielt, behandelt. Die Lösungen wurden hergestellt, indem man die Testverbindungen in einer minimalen Menge von Äthanol, das 1 # Gew./

h f ι ij 8 U 5 / 1 Q % 4

- 6 - y 6 ι 7;- 3 η

Vol. Tween 80 ("Tween" ist eine Handelsbezeichming ) Benetzungsmittel enthielt, löste und dann mit einer 0,9 $-igen Gew./Vol. Salzlösung in der gewünschten Weise verdünnte. Nach weiteren 5 Stunden wurden die Tiere getötet und die Mägen wurden entfernt und untersucht und die Ergebnisse wurden berechnet. Bei einer Dosis von 100 jug/kg Tierkörpergewicht von 9-[-2-(3-Hydroxy_4-phenoxybut-trans-1-enyl)-5-oxocyclopenty1]-non-trans-2-ensäureäthylester wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe eine 50 $-ige Reduktion der Geschwürbildung erhalten.

Tween 80 ist eine komplexe Mischung von PolyoTcyäthylenäthern gemischter partieller ölsäureester von Sorbitanhydrid.

Eine Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die von besonderer Bedeutung sind, umfaßt solche Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Äthylgruppe bedeutet, A eine Methylengruppe darstellt, Y eine Carbony!gruppe darstellt, η 6 bedeutet und entweder

(i) Z eine direkte Bindung bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Butylgruppe bedeutet oder spezieller

(ii) Z ein Sauerstoffatom bedeutet und R eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe substituiert durch ein Halogen- (z.B. Jod, Brom oder vorzugsweise Chlor)-atom, vorzugsweise in para-Steilung.bedeutet,

und,wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nicht-toxische Salze.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Ver-

bindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

COOH

II

ORfGlNAL INSPECTED

B 17 3 3 8

worin A, Y, η, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) durch Hydrolyse, vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse, der entsprechenden Ester der Formel I, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, d.h. durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel

OOR-

III

OH

worin A, Y, n, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt. Verbindungen der Formel III, worin ¹Rr eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind besonders geeignet.

Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem wässrigen organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem wässrigen Alkanol (z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol), gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 40 und 11O°C, z.B. bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischungjdurchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y eine Carbonylgruppe bedeutet (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR

IV

1 2

worin R , A, η, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) durch Hydrolyse,vorzugsweise saure Hydrolyse, von Verbindungen der allgemeinen Formel

- ⁸ - Ί 6 I 7 3 3 8

.COOR¹

1 2

(worin R , A, η, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung beil

sitzen und die Symbole R gleiche Alkylgruppen bedeuten oder zusammen eine Äthylenbindung, die unsubstituiert oder durch die gleiche Alkylgruppe an Jedem Kohlenstoffatom substituiert sein kann * bilden, wobei die Symbole R^ vorzugsweise zusammen eine unsubstituierte Äthylenbindung darstellen) durch Anwendung oder Anpassung von für die Überführung von Ketalgruppen in Ketongruppen ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls bekannten Methoden hergestellt.

Die Hydrolyse wird im allgemeinen unter sauren Bedingungen, beispielsweise durch Umsetzung mit verdünnter anorganischer Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, vorzugsweise über Raumtemperatur, z.B. zwischen 45 und 70⁰C oder unter Verwendung einer organischen Säure in Gegenwart von Wasser, beispielsweise wässriger Essigsäure, z.B. 60 - 99 #-iger (Vol./Vol.) wässriger Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Aceton, das eine geringe Menge Wasser enthält, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 100°C, insbesondere zwischen 15 und 30⁰C, durchgeführt. Alternativ kann das Ketal der Formel V in das Keton der Formel IV übergeführt werden, indem man es einer Chromatographie, vorzugsweise unter Verwendung eines eine organische Säure, beispielsweise Eisessig oder Ameisensäure, enthaltenden Eluierungsmittels unterwirft. Bei einer derartigen Arbeitsweise wird gleichzeitig mit der Hydrolyse eine Reinigung erzielt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe bedeutet (d.h. Verbindungen der Formel III), alternativ durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet (d.h. durch Veresterung von

B Q 9 8 4 B / 1 Q 9 4

~⁹~ ? B 17 3 3 8

Verbindungen der Formel II) unter Anwendung oder Anpassung von für die Veresterung von Carbonsäuren ohne Beeinträchtigung des verbliebenen Molekülteils bekannten Methoden hergestellt. Dieses Verfahren ist insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Methylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet (A, Y, η, Z und R besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung), besonders geeignet.

Somit können die Verbindungen der Formel III durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure der Formel II mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R⁵OH VI

(worin Br die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), wobei ein Überschuß desselben,insbesondere wenn R^ eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, als Lösungsmittelmedium verwendet werden kann, in Gegenwart eineranorganischen Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 16O°C und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung,

•z 5 6

oder, wenn Br durch die Formel -CHR^R dargestellt werden kann [worin die Symbole R^ und R gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Alkylgruppe (wobei die Gesamtanzahl der Kohlenstoff atome in den beiden Gruppen R^ und R höchstens 14 beträgt) oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeuten], mit einem Diazoalkan der allgemeinen Formel

R⁵R⁶C=N₂ VII

(worin R-⁵ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einem Dialkylather (z.B. Diäthylather), vorzugsweise bei Raumtemperatur hergestellt werden. Alternativ kann ein Silbersalz einer derartigen Carbonsäure der Formel II mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

R⁵X¹ VIII

[worin X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Brom-, Jod- oder Chlor-

f, 0 9 S L 5 / 1 Q 9 A

- ίο - y 6 1 7 < i η

atom) bedeutet und Br die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt], gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z.B. Benzol) bei erhöhter Temperatur und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmisehung umgesetzt werden, oder es kann ein Natriumsalz dieser Carbonsäure der Formel II mit einem dieser Alkylhalogenide der Formel VIII in einem polaren Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphortriamid, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

OH ^ ^COOR¹

IX

1 P

worin R , Α, η, Ζ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) durch selektive Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin Y eine Carbonylgruppe bedeutet, d.h. durch selektive Reduktion von Verbindungen der Formel IV, unter Bedingungen, die eine Reduktion der Carbonylgruppe in eine Hydroxymethylengruppe ohne Beeinträchtigung der Vinylengruppen oder des Restes des Moleküls zulassen, hergestellt.

Die Reduktion kann durch ein Metallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid) gewöhnlich in einem wässrige^ alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Medium und bei einer Temperatur zwischen -40 und +30⁰C, vorzugsweise zwischen -5 und +15°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids (z.B. wässriges Natriumhydroxid oder wässriges Kaliumhydroxid) oder, insbesondere wenn Kaliumborhydrid verwendet wird, unter wässrigen oder wässrig-alkoholischen Bedingungen, wobei auf einen pH von 7 bis 9, beispielsweise auf einen

Π 0 9 B 4 5/10 94

ORIGINAL

- ⁿ - 7 6 I 7'- J 8

pH von 8 (z.B. durch Zugabe von wässriger Citronensäurelösung) gepuffert wurde, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion durch Umsetzung mit Aluminium-isopropoxid in Gegenwart von Isopropanol, vorzugsweise als Lösungsmittelmedium, bei einer erhöhten Temperatur, vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt werden.

Es ist jedoch ersichtlich, daß die Reduktionsbedingungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden,'zu Mischungen von Diastereomeren der Formel IX, worin die Hydroxygruppe in 5-Stellung eine cC- oder ß-Konfiguration besitzt, führen. Unter Verwendung einer in geeigneter Weise gehinderten Borverbindung als Reduktionsmittel kann die Reaktion stereoselektiv durchgeführt werden. Beispielsweise wird unter Verwendung von Lithium-tri—s-butylborhydrid [auch unter der Handelsbezeichnung "L-Selectride" bekannt] die 5-Hydroxygruppe in der cis-Konfiguration in Bezug auf die Seitenkette in Stellung 1 eingeführt.

Im allgemeinen wird die Reduktion unter Verwendung von Lithiumtri-s-butylborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -80 und -50⁰C unter anschließender Behandlung der Reaktionsmischung mit wässrigem Alkali (z.B. wässriger Natriumhydroxydlösung) und wässriger Wasserstoffperoxidlösung durchgeführt.

Unter dem Ausdruck "nicht-toxische Salze", wie er vorliegend verwendet wird, sind Salze zu verstehen, deren Kationen für den tierischen bzw. Lebewesen-Organismus relativ unschädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet werden, so daß die gewünschten pharmakologisehen Eigenschaften der Stamm-Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel II nicht durch auf diese Kationen zurückzuführende Nebenwirkungen in Mitleidenschaft gezogen werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Ammoniumsalze und pharmazeutisch annehmbare (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.

Die nicht-toxischen Salze können aus den Stamm-Carbonsäureverbindungen der Formel II nach bekannten Methoden, beispielsweise durch

Umsetzung stöchiometrischer Mengen an Verbindungen der Formel II und der geeigneten Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder ein Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise Wasser ist, wenn es sich um die Herstellung von Alkalimetallsalzen handelt, und Wasser oder Isopropanol im Falle von Aminsalzen, hergestellt werden. Die Salze können durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie ausreichend unlöslich in dem Reaktionsmedium sind, durch Filtration, nötigenfalls nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden.

Ebenso wie sie als solche in Form von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen verwendbar sind, sind die Salze der Verbindungen der Formel II zum Zwecke der Reinigung der Stammsäuren der Formel II beispielsweise durch Ausnützung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und der Stammsäure in Wasser und in organischen Lösungsmitteln nach dem Fachmann gut bekannten Methoden verwendbar. Die Stammsäuren der Formel II können aus ihren Salzen nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Mineral- bzw. anorganischen Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, regeneriert werden.

Die Carbonsäuren und Ester der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in Cyclodextrin-clathrate übergeführt werden. Die Clathrate können durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, und durch Zugabe der Verbindung der Formel I in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu der Lösung hergestellt werden. Die Mischung wird dann erhitzt und das gewünschte Cyclodextrin-clathrat-Produkt wird durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Kühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtration oder Dekantation isoliert. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann gemäß den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und der Produkte variiert werden. Vorzugsweise soll die Temperatur 70°C während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate nicht überschreiten. Es können c^-, ß- oder ^-Cyclodextrine oder deren Mischungen bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate verwendet werden. Die Überführung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient zur Vergrößerung

609845/11394

?6 17333

der Stabilität der Verbindungen der Formel I.

Verbindungen der Formel V, worin R eine Alkylgruppe bedeutet,

ο h.

wobei A, n, Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen (nachfolgend als "Verbindungen der Formel Va" bezeichnet), können mit Hilfe der nachstehenden Reaktionsfolgen hergestellt werden

R⁴O OR⁴

CKL) CH-OH

R⁴O .OR⁴

(CH₉) CH₉OH

Δ Ti Δ

R⁴O OR⁴

(CH₀) CH₀OH 2 η 2

ZR

COOR^

XIV

Va

2 "5 4

worin A, η, Z, R , R^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung

besitzen,

Die Ketale der allgemeinen Formel X werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Niedrig-dialkylather (z.B. Diäthylather), vorzugsweise bei einer Tefr^peratur zwischen -80°C

und +3O⁰C unter Bildung der Verbindungen der Formel XI mit Hilfe von bekannten komplexen Metallreduktionsmitteln, vorzugsweise eines Dialkylaluminiumhydrids (z.B. Diisobuty!aluminiumhydrid) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol) reduziert.

Die Verbindungen der Formel XII werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XI entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(R⁷U P=CHCO AZR² XV

(worin A, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R' eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe substituiert, und vorteilhafterweise eine Phenyl- oder n-Butylgruppe bedeutet), vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C, beispielsweise in Gegenwart von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung oder in Gegenwart von Hexamethylphosphortriamid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 95 und iOO°C, gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff),

oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(R⁸O)₂P(O)CH₂COAZR² XVT

(worin A, Z und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

und R eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet) in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid, und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Äthers (z.B. Tetrahydrofuran), vorzugsweise bei oder nahe Raumtemperatur und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff).

Die Aldehyde der Formel XIII können durch Oxydation der Alkohole der Formel XII mit Hilfe eines für die Überführung einer primären Hydroxygruppe in eine Formylgruppe ohne Beeinträchtigung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder der Gruppe -CH(OR)₂~ oder des Restes des Moleküls befähigten Oxydationsmittels herge-

L= 0 9 8 U 5 / 1 0 9 4

ORtGlNAL INSPECTED

- 15 - 76 1 7 :< 3 8 ·

stellt werden. Ein Beispiel für ein derartiges geeignetes Oxydationsmittel ist Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin, und die Umsetzung mit diesem Oxydationsmittel wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid), vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 30⁰C durchgeführt. ;

Die Ester der Formel XTV können hergestellt werden aus den Aldehyden der Formel XIII durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(R⁷) P=CHCOOR⁵ XVII,

"5 7
worin Br und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Umsetzung wird im allgemeinen unter den vorstehend für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel XI und XV unter Bildung von Verbindungen der Formel XII beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel Va können durch Reduktion von Verbindungen der Formel XIV unter Verwendung von Bedingungen, die eine Reduktion der Carbonylgruppen in Hydroxymethylengruppen ohne Beeinträchtigung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder des Rests des Moleküls zulassen, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit Hilfe eines Metallborhydrids (z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid) gewöhnlich in einem wässrigen/alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Medium und bei einer Temperatur zwischen -40 und +30⁰C, vorzugsweise zwischen -5 und +15⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids (z.B. wässriges Natriumhydroxid oder wässriges Kaliumhydroxid) oder insbesondere bei einer Verwendung von Kaliumborhydrid unter wässrigen oder wässrig-alkanolischen Bedingungen bei einer Pufferung auf einen pH von 7 bis 9, z.B. bei pH 8 (z.B. durch Zugabe wässriger Citronensäurelösung) durchgeführt werden.

Alternativ kann die Reduktion unter Verwendung von Lithium-tri-sbutyl-borhydrü vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran), vorzugsweise bei einer Temperatur

Γ: 0 9 8 4 5/10 9 4

-16- /!617338

zwischen -80 und -5O⁰C, und durch anschließende Behandlung der Reaktionsmischung mit wässrigem Alkali (z.B. wässriger Natriumhydroxidlösung) und wässriger Wasserstoffperoxidlösung durchgeführt werden.

Als weitere Alternative kann die Reduktion durch Umsetzung mit Aluminium-is propylat in Gegenwart von Isopropanol, vorzugsweise als Lösungsmittelmedium, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel XVII können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

X²CH₂COOR⁵ XVIII

(worin Br die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet) mit einem geeigneten Trialkyl- oder Triphenyl-phosphin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Chloroform), vorzugsweise .unter einer Stickstoffatmosphäre, unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von 20 - 100⁰C, vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, und unter anschließender Umsetzung des erhaltenen 2-Oxoalkylphosphonium-halogenids der allgemeinen Formel

., 7, "5t + / 2v -

LV-" /-ζ?WipV/LKJit J \Κ ) . Α±λ

3 7 2

(worin R , R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) mit einer Base (z.B. wässrigem Natriumcarbonat oder äthanolischem Natriumäthylat), vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel V, worin R ein Wasserstoffatom be-

o h

deutet (wobei A, n, Z, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), können durch Hydrolyse der entsprechenden Ester der Formel Va durch Anwendung von Methoden analog denjenigen, die vorstehend für die Herstellung von Carbonsäuren der Formel II durch Hydrolyse der Ester der Formel III beschrieben wurden, hergestellt we.rden.

- 17 - ? 6 1 7 2 3 8

In den Formeln II, III, IV, V, IX, XII, XIII und XIV sowie in Formel I liegen die Vinylengruppen in den Seitenketten sämtlich in der trans-Konfiguration vor.

Die Verbindungen der Formel X, worin η 5 oder 6 bedeutet (wobei

R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), können durch Anwendung von Methoden hergestellt werden, die in der britischen Patentschrift 1 398 072, in der aus dieser ausgeschiedenen britischen Patentschrift 1 398 073 und in der entsprechenden U.S. Patentschrift 3 880 883 beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel X, worin η k bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) können hergestellt werden durch Befolgung der nachstehenden Reaktionsfolgen:

0 H iU 5 / 1 Q 9 4

Ί 6 ! 7 '/,λ H

XXI

XXIV

XXV

XXII

OCOR

10

(CH₂J₄CH₂OCOR"

XXIII

OR⁴

(CH₂J₄CH₂OCOR⁹

R⁴O. OR⁴

XXVI

(CH₂J₄CH₂OH

XX

h. η

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Ir und Fi ₃ die gleich oder- verschieden sein können^, Alley !gruppen, vor zugsweise Methy!gruppen, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel XXII können durch Umsetzung einer Ve? bindung der Formel XXI mit einer Alkansäure der allgemeinen

B (3984 5/1094

ORfGiNAL INSPECTED

/θ I /JO0

R⁹COOH XXVII '

(worin R° die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) zusammen mit einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Kaliumsalz, dieser Säure der Formel XXVII hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol (z.B. Äthanol), vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 60 - 8o°C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XXIII können durch Alkanoylierung von Verbindungen der Formel XXII, vorzugsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

,CHR^{11 J}

R¹⁰COOC XXVIII

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R eine Methyl- oder Ä'thy !gruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom

12

bedeutet und R eine Äthyl- oder vorzugsweise Methylgruppe darstellt, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel XXVIII als Lösungsmittel, und bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt derart, daß eine kontinuierliche Entfernung des während der Reak-

11 1?

tion gebildeten Alkanons der Formel R CH₂COR durch Destillation aufrechterhalten wird.

Die Verbindungen der Formel XXIV können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXIII mit einem Halogen, vorzugsweise Brom, vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen O und 10⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff) und durch anschließende Behandlung mit einer Base, z.B. (a) Behandlung mit einem tertiären Amin (z.B. Triäthylamin), vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels (z.B. Tetrachlorkohlenstoff) und bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung oder (b) Behandlung mit einer wässrigen Lösung*

■6 09845/1094

.20- 7617338

einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, vorzugsweise bei Raumtemperatur^ hergestellt werden»

Die Ketonitrile der Formel XXV können durch Umsetzung der Verbindungen der Formel XXIV mit einer Cyanwasserstoffquelle (z.B. Aeeton-cyanhydrin), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Natriumcarbonat), in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, z.B. einem wässrigen niedrigen Alkanol (z.B. wässrigem Methanol), vorzugsweise bei 50 - 10O⁰C und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung hergestellt werden.

Die Ketale der Formel XXVl können aus den Ketonitrilen der Formel XXV durch Anwendung oder Anpassung von für die Herstellung von Ketalen aus Ketonen bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXV mit einem geeigneten Alkohol oder Diol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser hergestellt werden. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung in Gegenwart, eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Koalenwasserstoffs (z.B. Benzol), bei erhöhter Temperatur 'unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XX können durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXVI vorzugsweise durch Einwirkung eines Metallborhydrids (z.B. Natriümborhydrid oder Kaliumborhydrid) hergestellt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wässrigen,alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Medium und bei einer Temperatur zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise zwischen 10 und 2O⁰C, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XXI können durch das von Mayer et al, Chem. Ber. 91 (1958), S. 1616-1620 beschriebene Verfahren herhergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

S 0 9 8 4 S Π Ώ M

Beispiel 1

9-[2-(^-Hydroxy-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]-non-trans-2-ensäure-äthylester

^i) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo°ct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Man fügte tropfenweise eine Lösung von 7*5 S Dimethylhexanoylmethylphosphonat in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran

zu einer gerührten Suspension von 0,8 g Natriumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff und rührte die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte. Die gerührte Mischung wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von 5*4- g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan (hergestellt gemäß dem in der britischen Patentschrift 1 398 072 und in der aus dieser ausgeschiedenen britischen Patentschrift 1 398 073 und in der entsprechenden US-Patentschrift 3 880 883 beschriebenen Verfahren) in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt und das Rühren während 2 Stdn. fortgesetzt. Die Mischung wurde dann durch Zugabe von Eisessig auf einen pH von 4 angesäuert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde abfiltriert _s mit 50 ml 2 N wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 5,8 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3~oxooct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,41

nonan in Form eines Öles erhalten wurden; ·\> 3450, ΐββ5, 162Q _ λ max

und 980 cm" . Die Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Diäthyläther, Hexan und Äthylacetat (2:1:1 in Vol.) als Eluierungsmittel zeigte einen einzigen Fleck.

(li) Herstellung von 6-(6-gormylhexyl)-7-(3-oxooct-trans-i-enyl)-1,4-dioxaspirof4,4]nonan

Man fügte während 5 Min. bei einer Temperatur zwischen 20 und

ο
30 C 11 g Chromtrioxyd (über Phosphorpentoxyd getrocknet) zu einer gerührten Lösung von 18 ml trockenem Pyridin in 100 ml trockenem Dichlormethan und rührte die Mischung für eine weitere Stunde. Die Mischung wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von

.G 09845/1 034

6,6 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxooct-trans-i-enyl)-i,4-dioxaspiro[4,4]nonan in 10 ml trockenem Methylenchlorid behandelt und weitere 30 Min. gerührt. Die Lösung wurde dann abdekantiert und der schwarze Rückstand mit einer weiteren Menge Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden vereinigt, mit 2 N wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, ' über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erzielung von 5,4 g 6-(6-Pormylhexyl)-7-(3-oxooct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan in Form-eines Öles eingedampft; O 1708, 1665, 1625 und 990 cm" . Das Dünnschichtchromatogramm zeigte unter Verwendung einer Mischung von Diäthyläther, Hexan und Äthylacetat (2:1:1 in Vol.) als Eluierungsmittel einen einzigen Fleck.

(iii) Herstellung von 6-(8-Rthoxycarbonyloct-trans-7-enyl·)-7-(3-oxooct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Man erhitzte eine Lösung von 1,35 g 6-(6-Formylhexyl)-7-(3-oxooct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan und 1,5 g Kthoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran während 24 Stdn. unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Man entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum und behandelte den Rückstand mit 15 ml Diäthyläther und bewahrte über Nacht im Kühlschrank auf. Die Lösung wurde dann von dem ausgefallenen Triphenyiphosphinoxyd abdekantiert und eingedampft _s v/obei 1,6 g 6-(8-£thoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-cocoocttrans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan in Form eines Öles erhalten wurden; 0 „„ 1710, 1650, 1620, 1040 und 980 cm"¹. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte bei Verwendung einer Mischung von Diäthyläther, Hexan und Äthylacetat (2:1:1 in Vol.) als Eluierungsmittei einen einzigen Fleck.

(iv) Herstellung von 6-(8-Kthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-hydroxyoct-trans-i-enyl·)-1,4-dioxaspiro[4,4jnonan

Man behandelte eine Lösung von 0,5 g 6-(8-Sthoxycarbonyloct-trar-s= 7-enyl)-7-(3-oxooct-trans-i -enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan in 50 ml Methanol mit 25 ml einer 2 ^igen (Gew./Vol.) wäßrigen

ß 0 9 8 /, B / 1 0 9 4

Natrlumcitratlösung und kühlte auf O⁰C ab und behandelte dann anteilweise mit 3 g Kaliumborhydrid während 1 Std., wobei man die Temperatur bei ca. O⁰C und den pH durch Zugabe von ■ Mengen wäßriger Citronensäurelösung (10 % Gew./Vol.) bei einem Wert zwischen 7 und 8 hielt. Die Mischung wurde während weiterer 2 Stdn. gerührt und dann mit 10 ml Aceton behandelt und durch Zugabe einer weiteren Menge an wäßriger Citronensäurelösung (10 % Gew./Vol.) auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Die Mischung wurde mit dreimal 50 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,25 g 6-(8-Äthoxyearbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-hydroxyoct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan in Form eines Öles erhalten wurden; ¹O 3400, 1710, 165O, 1040 und 970 cm" . Das Dünnschichtchromatrogramm zeigte unter Verwendung einer Mischung von Diäthyläther, Hexan und Äthylacetat (2:1:1 in Vol.) als Eluierungsmittel zwei Flecken, die die Einführung eines weiteren Chiralitatszentrums in die neue Hydroxymethylengruppe zeigten.

(v) Herstellung des 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]-non-trans-2-ensäure-äthylesters

Man behandelte 1,8 g 6-(8-Kthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-hydroxyoct-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan mit 25 ml Wasser und 50 ml Eisessig und rührte die Mischung 4 Stdn. bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann im Vakuum unterhalb 50⁰C eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 40 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,9 S 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-1~enyl)-5-oxocyelopentylJnon-trans-2-ensäureäthylester erhalten wurden. Dieses Material wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxydgelplatten unter Verwendung einer Mischung von Diäthyläther, Hexan und fithylacetat (2:1:1 in Vol.) als Eluierungsmittel gereinigt und getrennt, wobei 2 isomere Komponenten des 9-[2-(j5-Hydroxyoct-trans-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-non-trans-2-ensäureäthylesters erhalten wurden, die für zwei Diastereomerenpaare der Enantiomeren gehalten wurden.

"Komponente 1a" (128 mg), die der Herkunft näher war, wurde für eine 1:1-Mischung des Isomeren:

COOCH₀CH,

^{2 3}

mit seinem Enantiomeren gehalten und besaß die folgenden physikalischen Eigenschaften:

^{ί 173}° ^und "¹

ν max
NMR (10 ^ige Gew./Vol. Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 7,4 - 6,8£, 6,5 - 5,5-5, 4,4 - 3,9 S, 2,6 - Λ,9S, 1,8 0,9 § und 0,9 6 i

Elementaranalyse : ber. für C^H^qO^ : C 73*5; H 10,2 %\ gef.: C 73,8; H 10,8 %.

"Komponente 1b" (172 mg),weiter entfernt von der Herkunft,wurde für eine Λ :1-Mischung des Isomeren:

OOCH₂CH₃

)H

mit seinem Enantiomeren gehalten. Die Infrarot- und NMR-Spektren der Komponente 1b waren im wesentlichen mit denjenigen der Komponente 1a identisch,und die Elementaranalyse der Komponente 1 b ergab: C 74,Ij H 10,7 %.

Beispiel 2

g-^-Q-Hydroxyoct-trans-i-eny^^-oxocyclopentyllnon-trans- 2-ensäure

Man löste 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-5-oxo-cyclopentyl]nontrans-2-ensäure-äthylester [0,5 g der ungereinigten Mischung der

4 Diastereomeren, hergestellt wie in Beispiel 1(v) beschrieben, nicht aufgetrennt in die Komponenten 1a und 1b] in einer 7 $igen (Gew./VoI) Lösung von Kaliumhydroxyd in wäßrigem Methanol (75 % Vol./Vol. Methanol;.40 ml) und erhitzte die Lösung über Nacht zum Rückfluß. Die Lösung wurde dann abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit zweimal 50 ml Diäthyläther extrahiert,und es wurde dieser Ätherextrakt verworfen. Die wäßrige Phase wurde durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure (2N) angesäuert und erneut mit zweimal 100 ml Diäthyläther extrahiert. Dieser Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxydgelplatten unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan, A'thylacetat und 90 ^ige Gew./Gew. Ameisensäure (40:40:1 in Vol.) als Eluierungsrnittel gereinigt, wobei 0,29 g 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure in Form einer Mischung von 4 Diastereomeren erhalten wurden. Die 2 Diastereomerenpaare der Enantiomeren lagen auf der Platte zu dicht beieinander (Rf 0,33 ' und 0,28), um eine wirksame Auftrennung im Maßstab des vorliegenden Ansatzes zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes waren die folgenden:

~ ¹⁶⁹° ^cm"^1;

NMR (10 $ige Gew./Vol. Lösung in Deuterochloroform): Multipletts

bei 7,4 - 6,8 S, 6,1 - 5Λ $, 4,2 - 3,9<$ und 3,0 - 0/1 Sl Elementaranalyse .: ber% für C₂2^H36°4^: C 72,4; H 10,1 %', gef.: C 71,6; H 10,2 %.

Beispiel 3

9-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-5-oxocycl·opentyl·]non trans-2-ensäure-äthylester

(i) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybuttrans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Indem man analog .zu der vorstehend in Beispiel 1(i) beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Dimethylhexanoylmethyl-phosphonat durch die geeignete Menge an Dimethylphenoxyacetyl-methylphosphonat (hergestellt

fi 0 9 B L 5 / 1 0 9

2 6 Ί 7 :< ;-i H

gemäß der in der britischen Patentschrift 1 350 971 beschriebenen Methode) ersetzte, stellte man 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan her. [Elementaranalyse: ber. für C₂J₄H^O₅: C 71,6; H 8,5 #;gef.:

C 71,8; H 8,7 %', ^_max 3450, 1690, 950, 750 und 690 cm"¹; NMR (10 #ige Gew./Vol. Lösung in Deuterochloroform): Multiplett bei 0,8-2,7<T, Triplett bei 3,5-3,8 <f, Singuletts bei 3,9 und 4,75J, Multiplett bei 6,3-7,5 £].

(ii) Herstellung von 6-(6-Formylhexyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybuttrans-1-enyl)-1,4-dioxaspirof4,4]nonan

Indem man analog zu der vorstehend in Beispiel 1(ü) beschriebenen V/eise vorging, wobei man jedoch die geeignete Menge an 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan als Ausgangsmaterial verwendete, wurde 6-(6-Formylhexyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan hergestellt. [0 _QV 1720, 1690, 1620, 95Ο, 750 und 690 cm" ].

(iii) Herstellung von 6-(8-A'thoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Indem man analog zu der vorstehend in Beispiel l(iii) beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch die geeignete Menge an 6-(6-Formylhexyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan als Ausgangsmaterial verwendete, wurde 6-(8-Sthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-oxo—4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan hergestellt. [Elementaranalyse: ber.für C₂₈H₃₈O₅: C 71,5; H 8,2 & gef.: σ 71,3; H 8,4 %- l)_max175O, 1690, 1610, 1200, 950, 750 und 690cm"¹].

609845/1094

7 6 1 7 3 3 H

(iv) Herstellung von o-fS-A'thoxycarbonyloct-trans^-enyl)^- - · (^-hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1_J4-dioxaspiro[4_J4]nonan

Man fügte langsam bei -78⁰C unter Stickstoff eine Lösung von 1>1 g 6-(8-Äthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7—(3~^ox°-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zu einer gerührten Lösung von 4,5 ml einer 1,0M Lösung von Lithium-tri-s-butylborhydrid in Hexan. Die Lösung wurde 30 Min. bei -65⁰C und dann während man sie sich auf auf Räumtenlperatur erwärmen ließ und dann weitere 3 Std. gerührt, /Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit 3*4 ml 3 N wäßriger Natriumhydroxydlösung und anschließend mit wäßriger Wasserstoffperoxydlösung (2,3 ml, 100 Vol.) behandelt, wobei man in einem Eisbad kühlte. Die Reaktionsmischung wurde 15 Min. gerührt und dann mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure (2N) auf einen pH-Wert von 4 angesäuert- und mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Erzielung von 1,09 g 6-(8-Äthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3~hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan eingedampft. N_max 3500, 1730, 1240, 950, 765 und 690 cm"¹].

(v) Herstellung von 9-r2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl·)-5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure-äthylester

Indem .man analog zu der vorstehend in Beispiel 1(v) beschriebenen Weise vorging, wobei man , die geeignete Menge an 6-(8-Äthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-(3-hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan als Ausgangsmaterial verwendete, wurde 9-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure-äthylester in Form einer Mischung der 4 Diastereomeren hergestellt. Die 2 Diastereomerenpaare der Enantiomeren waren für eine wirksame Trennung im Maßstab . des vorliegenden Ansatzes auf der Platte zu dicht beieinander. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes waren:

'ß 0 3 8 /♦ B / 10 ^:9 £

617 3 3

1730-1690, 755 und 690 cm"¹; NMR (10 i^ige Gew. /Vol. Lösung in Deute ro chlorof orm): Multipletts bei 0,9-2,75, 3,8-4,2<T, 4,5-4,7 oV 5,7-6,2cTund 6,8-7,4cT; Elementaranalyse: ber. für C₂₆H₅₆O₅: C 72,8; H 8,7 fc gef.: C 72,4; H 8,7 $.

Beispiel 4

_9-[2-{3-Hydroxy-4-(p-chlorphenoxy)-but-trans-1-enyl?-5-oxocyGlopentyl]non-trans-2-ensäure-äthylester

(i) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl) -Y-[^-QXO-¹J- (p-chlorphenoxy)-but-trans-1 -enyly-1 ,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Man erhitzte eine Mischung von 5,4 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan und 7,5 g p-Chlorphenoxyacetyl-methylentriphenyl-phosphoran in 30 ml Hexamethylphosphortriamid auf einem Dampfbad unter trockenem Stickstoff während 4 Tagen, kühlte dann ab und goß in 200 ml Wasser. Die Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert und die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Petrolather (Sdp. 40 bis 60°C) und Diäthyläther trituriert bei 0⁰C stehengelassen und dann zur Entfernung von Triphenylphosphinoxyd filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 4,1 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-^3~οχο-^- (p-chlorphenoxy)-but-trans-1-enyl^-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan. [9_raax 3450, 1690, 950 und 820 cm"¹].

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Chlorphenoxyacety.lmethylentriphenyl-phosphoran wurde wie folgt hergestellt:

Man sättigte eine Lösung von 7,6 g 1-Chlor-5-(p-chlorphenoxy·)-aceton und 9J g Triphenylphosphin in 25 ml Chloroform mit Stickstoff und erhitzte unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluß. Man kühlte die Reaktionsmischung ab und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Es wurde dann trockener Diäthyläther hinzu-

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gefügt und der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, wobei 21,5 g rohes 2-0xo-3-(p-chlorphenoxy)-propyltriphenylphosphoniumchlorid mit einem Fp. von 213°C (unter Zersetzung) erhalten wurden. Dieses wurde in 250 ml 50 ^igem Vol./Vol. wäßrigen Methanol gelöst und die Lösung wurde mit 2N wäßriger Natriumcarbonat lösung bis zur Erzielung eines pH von höher als 7 behandelt. Man filtrierte den Feststoff .ab, wusch mit Wasser, trocknete in einem Exsikkator und erhielt 11,8 g rohes p-Chlorphenoxy-acetylmethylen-triphenylphosphoran. Die Umkristallisatibn aus Petroläther (Sdp. 60-80°C) ergab 4,8 g an reinerem Material mit einem Fp. von 117-118°C. [Elementaranalyse: ber.für C 72,9; H 5,0; Cl 8,0 $£j gef.: C 72,5; H 5,1; Cl 8,0 %.

^und ~¹

^ max ¹¹¹°*

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)-aceton wurde wie folgt hergestellt:

Man fügte tropfenweise während 1 Std. 59 ml 8N Jones Reagens zu einer gerührten Lösung von 22,5 S 1-Chlor-2~hydroxy-3-r(p-chlorphenoxy)-propan in 59 ml Aceton, wobei die Reaktionstemperatur ßei oder unterhalb 20⁰C gehalten wurde. Man rührte dann die Mischung 4 Stdn. und fügte anschließend ausreichend Wasser hinzu, um die ausgefallenen Chromsalze aufzulösen. Die Mischung wurde dreimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan unter Erzielung von J,6 g i-Chlor-^-Cp-chlorphenoxy)-aceton mit einem Fp. von 6j5-66°C kristallisiert.

(ii) Herstellung von 6-(6-Formylhexyl)-7-E 3-oxo--4-(p-chlorphenoxy)but-trans-1-enyl) -1,4-dioxaspiro[4,4]nonan

Indem man analog zu der vorstehend in Beispiel 1(ii) beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch die geeignete Menge an 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-^3-oxo-4-(p-chlorphenoxy)but-trans-i-enylf 1,4-dioxaspiro[4,4]nonan als Ausgangsmaterial verwendete, stellte man 6-(6-Formylhexyl)-7-^3-oxo-4-(p-chlorphenoxy)but-trans-1-enylt 1,4-dioxaspiro[4,4]nonan her.

- 50 -

"¹

[-0 _γ 2750, 1720, 1695, 162Ο, 950 und 820 cm"¹}.

(ill) Herstellung; von 6-(8-Ä*thoxycarbonyloct-trans-7- enyl) -7-^5-oxo-4- (p-chlorphenoxy) but-trans-1 -enyl} -1,4-dioxa- spiro Γ 4,4]nonan

Indem man analog zu der vorstehend in Beispiel 1(iii) beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch die geeignete Menge an 6-(6-Formylhexyl)-7-^5-0X0-4-(p-chlorphenoxy)but-trans-1-enyl]-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan als Ausgangsmaterial verwendete, wurde 6-(8-Äthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-£5-oxo-4-(p-chlorphenoxy) but-trans-1-enyl^ -1,4-dioxaspiro[4,4]nonan hergestellt. ¹⁷²⁰' ¹²⁴⁰' ⁹⁵° ^{und 83}° ^cm~¹3·

(iv) Herstellung von 6-(8-Ä*thoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-c.5-hydroxy-4- (p-chlorphenoxy) but-trans-1 -enylf-1,4-dioxaspiro~ [4,4]nonan

Indem man analog zu der vorstehend in Beispiel 5(iv) beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch die geeignete Menge an 6-(8-Kthoxycarbonyloct-trans-7-enyl)-7-{3-oxo-4-(p-chlorphenoxy) but-trans-1 -enyl] -1,4-dioxaspiro[ 4, 4]nonan als Ausgangsmaterial verwendete, wurde 6-(8-Äthoxycarbonyloct-trans 7-enyl) -7-ί.5-ί¹5^Γ^^οχΥ-'^ί{—(p-^cnl°^rP^nenoxy) but-trans-1 -enyl^-1 ,4-dioxaspiro[4,4]nonan hergestellt; [S> _v 5400, 1750, 1240, 950 und 820 cm" ].

(v) Herstellung von 9-[2-^5-Hydroxy-4-(p-chlorphenoxy)buttrans-1-enyl3-5-oxocyGlopentyl]non-trans-2-ensäureäthylester

Indem man analog zu der vorstehend in Beispiel 1(v) beschriebenen Weise vorging, wobei man jedoch die geeignete Menge an 6- (S-Ä'thoxycarbonyloct-trans-7-enyl) -7-^5-hydroxy-4- (p-chlorphenoxy)but-trans-1-enyl]-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan als Ausgangs material verwendete, wurden 2 isomere Komponenten von 9-[2-i5-Hydroxy-4-(p-chlorphenoxy)but-trans-1-enyl}-5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure-äthylester hergestellt, die für

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zwei Diasteromerenpaare der Enantiomeren gehalten wurden..

"Komponente 4a",der Herkunft näher, wurde für eine
1:1-Mischung des Isomeren:

mit seinem Enantiomeren gestalten und besaß die folgenden
physikalischen Eigenschaften:

^™<^ 3400, 1730-1690 und 820 cm"¹;
max

NMR (10 % Gew./Ve·¹· Lösung in Deuterochloroform): Multipletts bei 1,3-2,8S, 3,6-4,1$,4,5-4,7<f, 5,7-5,9^, 6,7-7AS;
Elementaranalyse: ber. für C₂₆H₅₅ClO₅: C 67,4j H 7,6 ^; gef.: C 67,4; H 8,4 %.

"Komponente 4b", von der Herkunft weiter entfernt, wurde für

eine 1:1-Mischung des Isomeren

OH

mit seinem Enantiomeren g_e"halten. Die Infrarot- und NMR-Spektren der Komponente 4b waren im wesentlichen identisch
mit denjenigen der Komponente 4a und die Elementaranalyse der Komponente 4b ergab: C 67,2: H 8,2 %.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen (einschließlich veterinärer Zusammensetzungen), die zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normaler-

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weise oral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate.

Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die ein oder mehrere der .erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessare.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien.

Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ oral nach jeder an sich für die Verabreichung durch Inhalation von Wirkstoffen, die selbst unter Normalbedingungen der Verabreichung nicht gasförmig sind, bekannten Methode verabreicht werden. So kann eine Lösung des Wirkstoffes in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, durch einen mechanischen Vernebelungsapparat, beispielsweise einem Wright Verne belmgs apparat, unter Bildung eines Aerosols feinverteilter, flüssiger Partikel, die für die Inhalation geeignet sind, vernebelt werden. Die Wirkstoffe können auch oral durch Inhalation in Form von Aerosolen, die aus selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gebildet werden, verabreicht werden.

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? 6 1 7 3 J 8 - 33 -

Methoden zur Verabreichung pharmazeutisch aktiver Verbindungen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und ein geeigneter Träger kann vom Arzt , Pharmakologen oder Veterinärmediziner in Abhängigkeit von Paktoren wie der nachgesuchten Wirkung, der Größe, des Alters, des Geschlechtes und der Verfassung des Patienten und bei veterinärmedizinischen Anwendungen der Species des zu behandelnden Tieres und in Abhängigkeit der physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes bestimmt werden. DJs Zusammensetzungen können auch,wie es gemäß dem Stand der Technik üblich ist, Materialien wie feste oder flüssige Adjuvantien, beispielsweise Netzmittel, Konservierungsmittel, geschmackgebende und farbgebende Mittel enthalten.

Der prozentuale Anteil des Wirkstoffes in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß er in einem derartigen Anteil vorliegt, daß eine geeignete Dosierung für die nachgesuchte therapeutische Wirkung erhalten wird. Es liegt somit auf der Hand, daß mehrere Einheitsdosierungsformen in etwa zum gleichen Zeitpunkt verabreicht werden können.

Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen normalerweise zumindest 0,025 Gew.-% an Wirkstoff enthalten, wenn sie für die Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Bei der oralen Verabreichung enthalten die Präparate normalerweise zumindest 0,1 Gew.-% Wirkstoff. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Beim Erwachsenen liegen beispielsweise die Dosen im allgemeinen zwischen 0,02 und 2,0 mg bei einer Verabreichung durch Aerosole^zwischen 0,0002 und 2,0 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung und zwischen 0,001 und 1,0 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung. Eine orale Dosis, die zwischen 1 und 10 /ug/kg Körpergewicht liegt, ist für die Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwüren oder für die Inhibition der Magensäuresekretion besonders geeignet.

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y. 6 i 7 3 Ί 3 - 34 -

Nötigenfalls können diese Dosen den Erfordernissen entsprechend wiederholt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgeraäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 5

Man löste Joo mg 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-1-enyl)5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure in 1 ml Äthanol und die erhaltene Lösung wurde zu 12 ml einer 50 mg Natriumcarbonat enthaltenden wäßrigen Lösung hinzugefügt. Es wurden dann 2 ml einer 0,9 zeigen Gew./Vol. wäßrigen Natriumchloridlösung zur Erzielung eines Endvolumens von 15 ml zugefügt. Die Lösung wurde dann durch Hindurchleiten durch ein bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert und in 1,5 ml Anteilen in 5 ml Ampullen eingebracht, um 30 mg Cyelopentanderivat (in Form seines Natriumsalzes) je Ampulle zu ergeben. Der Inhalt der Ampullen wurde gefriergetrocknet und die Ampullen wurden verschlossen. Die Auflösung des Inhalts einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml sterilem Wasser oder physiologischer Salzlösung,ergab eine für die Verabreichung durch Injektion fertige Lösung.

Beispiel 6

Man löste 20 mg 9-[2-(3-Hydroxy-ⁱi— phenaxybut-trans-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäureäthylester in 10 ml Äthanol, mischte die Lösung mit 18,5 g Mannit und siebte die Mischung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm (30 mesh), trocknete während 90 Min. bei 30°C und siebte erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm (50 mesh). Es wurde mikrofeines Siliciumdioxid (unter der Bezeichnung "Aerosil" im Handel erhältlich) in einer Menge von 200 mg zugefügt und das erhaltene Pulver wurde maschinell in 100 harte Gelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt, wobei Kapseln erhalten wurden, die jeweils 200 jug 9-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-trans-1 -eny.1) -5-oxocyclopentyl ]non-trans-2-ensäureäthylester enthielten, der nach Einnahme der Kapseln in den Magen freigesetzt wird.

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Claims

7 617 3 3 8 - 35 - Patentansprüche

1.y Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel

[worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, Y eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, η 4, 5 oder 6 bedeutet und entweder

(i) Z eine direkte Bindung darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet oder eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Alkylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome), Alkenylgruppen, Alkoxygruppen, Alkenyloxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Sulfonamidogruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Carbamoylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Alkanoylaminogruppen und Dialkylaminogruppen substituiert sein kann, bedeutet oder auch (ii) Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R eine Alkylgruppe bedeutet oder eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe darstellt, die durch ein oder mehrere Substituenten_?ausgewählt unter Halogenatomen und Alkylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome),Alkenylgruppen, Alkoxygruppen, Alkenyloxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Sulfonamidogruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Carbamoylgruppen (unsubstituiert oder substituiert durch ein oder zwei Alkylgruppen), Alkanoylaminogruppen und Dialkylaminogruppen substituiert sein kann

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und worin die Vinylenketten in den Seitenketten beide in trans-Konfiguration vorliegen]

und die Cyclodextrin-Clathrate dieser Derivate und, wenn R Wasserstoff bedeutet, deren nicht-toxische Salze.

2.) Cyclopentanderivate gemäß Anspruch 1, worin die an die 1- und 2-Stellungen des Cyclopentanrings gebundenen Gruppen der Verbindungen der in Anspruch 1.dargestellten allgemeinen Formel in c6- bzw. ß-Stellung vorliegen.

5·) 9-[2-(3-Hydroxyoct-trans-l-enyl)^-oxocyclopentyljnon-trans-2-ensäure-äthylester, Komponente la des 9-[ 2-(j5-Hydroxyoct-trans-1-enyl) -5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure-äthylesters, Komponente Ib des 9-[ •2-(3-Hydroxyoct-trans-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-non-trans-2-ensäure-äthylesters, 9-[ 2-(3-Hydroxyoct-trans-lenyl)-5-oxocyclopentyl]non-trans-2-ensäure und deren nicht-toxische Salze, 9-[ 2-(3-Hydroxy-4-phenoxy-but-trans-l-enyl)-5-oxocyclopentyljnon-trans^-ensäure-äthylester, 9-[ 2-£3-Hydroxy-4-(p-chlorphenoxy)-but-trans-l-enylj—5-oxocyclopenty l]non-trans-2-ensäure-äthylester, Komponente 4a des 9-[ 2-^3-Hydroxy-4-(p-chlorphenoxyi-but-trans-l-enyl-^-oxocyclopentyllnon-trans^-ensäureäthylesters, Komponente 4b des 9-[ 2-i3-Hydroxy-4-(p-chlorphenoxy)-but-trans-1-enyl-J S-oxocyclopentylJnon-trans^-ensäure-äthylesters.

4.) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin R ein Wasserstoff atom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR³

worin A, Y, n, Z und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Br eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit

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1 7338

1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Vinylenketten in trans-Konfiguration vorliegen, hydrolysiert.

5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids in einem wässrig-organischen Lösungsmittelmedium und insbesondere bei einer Temperatur von 40 - HO⁰C durchgeführt wird.

6.) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin Y eine Carbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 P

(worin R , A, n,Z und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

4
besitzen, die Symbole R identische Alkylgruppen bedeuten oder gemeinsam eine Äthylenkette bilden, die unsubstituiert oder durch zwei identische Alkylgruppen an jedem Kohlenstoffatom substituiert sein kann und die Vinylenketten in trans-Konfiguration vorliegen) durch Anwendung oder Anpassung von an sich für die Überführung von Ketalgruppen in Ketongruppen ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls bekannten Methoden hydrolysiert.

7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in saurem Milieu, insbesondere mit Hilfe einer verdünnten Mineral- oder anorganischen Säure bei einer Temperatur von 45 - 70⁰C oder mit Hilfe einer organischen Säure in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 5 - 1OO°C durchgeführt wird.

8.) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Carbonsäure der gleichen

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Formel, worin jedoch R ein Wasserstoffatom darstellt, nach für die Veresterung einer Carboxygruppe ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls der Säure an sich bekannten Methoden verestert

9.) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin Y eine Hydroxymethylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man selektiv die Carbony!gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

(worin R , A, n, Z und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die Vinylenketten in trans-Konfiguration vorliegen) zu einer Hydroxymethylengruppe ohne Beeinträchtigung der Vinylenketten oder des Rests des Moleküls reduziert.

10.) Verfahren gemäß Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Hilfe von Aluminium-isopropylat in Gegenwart von Isopropanol oder mit Hilfe eines Metallborhydrids in einem wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Milieu bei einer Temperatur von -40 bis +3O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, oder auch mit Hilfe von Lithium-tri-sec-butylborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von -80 bis -50⁰C und durch anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Alkalilösung und mit einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung durchgeführt wird.

11.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Stufe anschließt, bei der nach an sich bekannten Methoden eine saure Verbindung der in Anspruch angegebenen Formel, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein nicht-toxisches Salz übergeführt wird.

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12.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Stufe anschließt, bei der eine Säure oder ein Ester der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel in ein Cyclodextrin-Clathrat übergeführt wird.

13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, .dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Cyclopentanderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines seiner Cyclodextrin-Clathrate oder eines seiner nicht-toxischen Salze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen oder Überzugsmitteln enthalten.

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