DE2614098A1 - 5-phenyl-2-furamidoxime - Google Patents

Description

C-NH₂. (HCl)

in der X Wasserstoff, Nitro, Amino, 4-Chlor, 4-I-iethyl, 4-Methylthio, 4-Hydroxy, 4-Benzyloxy, 4-Acetyl, 4-(1-Hyaroxyäthyl), 4-Methoxy oder 4-Dimethylamino, R Wasserstoff oder Methyl und η O, 1 oder 2 bedeutet.

Diese Verbindungen sind geeignet als Aiitidepressiva. Ihre günstige antidepressive Wirksamkeit kann gezeigt werden bei Warmblütlern nach dem Standard-Ptosis-Anti-Ietrabenazin-Test. So wird, wenn die Verbindung peroral in Suspension oder wäßriger Lösung in Dosen von 25 bis 50 mg/kg Mäusen kurz vor der intraperitonealen Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg Tetrabenazin verabreicht wird, die durch das Tetrabenazin induzierte Ptosis um 50 bis 100 >a herabgesetzt.

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Die erfindungsgemäßen Furamidoxime können nach dem folgenden Schema hergestellt werden

-CHO NII₂ QI-I. HCl_x • Na(Mc ' ^;

xJ

-CH=NOH

oder Ac₂O

C₆Ei₆

NU

c-α; π.

NaOCJI',

3 MeOII

Ό'

"■CN

NH₂OH- HCl KOH, EtOH

Ι Ι NOR

hi ·

>C-NH₂· (HCl)_n

Dabei haben R und η die oben angegebene Bedeutung.

Die Herstellung der erfindungsgeinäilen Ainidoxime v;ird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1 5- (p-Chlorphenyl )-2-f urarnidoxim A. 5-(p-Chlorphenyl)-2-furaldehvd-oxim

Ein Gemisch von 21 g (0,10 Mol) 5-(p-Chlorphenyl)-2-furaldeliyd, 14 g (0,20 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 16,5 g (0,20 Mol) wasserfreies Natrium, 350 ml 95 % Äthanol und 35 ml V/asser wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 1 1 kaltes Wasser gegossen, Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und über Wacht in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Man erhielt 22 g (100#) 5-(p-Chlorphenyl)-2-furaldehydoxim. Mach einmaligem Umkristallisieren aus einem Isopropanol-HpO-Gemisch erhielt man eine analytisch reine Probe, Fp. 139 bis 141⁰C.

Analyse berechnet für C₁₁H₈ClHO₂: C, 59,61; H, 3,64; W, 6,32 gefunden : C, 59,60; II, 3,57; N, 6,28

B. 5-(p-Chlorphenyl)-2-furonitril

Eine Lösung von 6,9 g (0,045 Mol) Phosphoroxychlorid in 10 ml Benzol wurde innerhalb von 0,5 Stunden unter Rühren zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 20 g (0,09 Mol) A in 350 ml Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde zv/ei Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 % Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen und über MgSO, getrocknet und das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer verdampft. Man erhielt 16 g eines Feststoffes, der in heißem Methanol gelöst wurde. Es wurde Wasser bis zur Trübung zugegeben. Das schwarze ölige Material, das sich abschied, wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde abgekühlt. Man erhielt einen lohfarbenen Feststoff, der abfiltriert und im Ofen bei 60°C getrocknet wurde. Ausbeute 12 g (65 A), Fp. 76 bis 77°C.

Analyse berechnet für C₁₁H₆ClNO: C, 64,88; H, 2,97; N, 6,88 gefunden : C, 64,73; H, 2,99; W₁ 6,91

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C. 5-(p-Chlorphenyl)-2-furamidoxim

Ein Gemisch von 51 g (0,25 Mol) 5-(p-Chlorphenyl)-2-furonitril, 19 g (0,27 MoI) Hydroxylamin-hydrochlorid, 18 g (0,27 .Mol) Kaliumhydroxid und 750 ml abs. Äthanol wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Rotationsverdampfer eingeengt und„über Macht in Eis gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man erhielt 43 g (73 %)* Bei zweimaligem Umkristallisieren aus abs. Äthanol erhielt man eine analj^tisch reine Probe, Fp. 167 bis 169⁰C

Analyse berechnet für C₁₁HQCHi₂O₂: C, 55,82; H, 3,83; N, 11,84 gefunden : C, 55,44; H, 3,78; N, 11,72

Beispiel 2 5-(p-Hitrophenyl)-2-furamidoxim-hydrochlorid

Ein Gemisch von 97 g (0,45 Mol) 5-(p-iJitrophenyl)-2-furonitril, 34 g (0,49 MoI) Hydroxylamin-hydrochlorid, 27 g (0,49 Hol) KOH und 1450 ml abs. Äthanol wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde in verdünnter HCl/HpO gerührt, filtriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute Ob g (67 %)· Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Trocknen einer Probe in der Vakuumpistole bei Raumtemperatur, Fp. 230⁰C.

Analyse berechnet für C^HqN^O^.HCI: C, 46,57; H, 3,55; w, 14,82 gefunden ; C, 46,43; H, 3,59; N, 14,41

Beispiel 5 5-(p-Aminophenyl)-2-furamidoxim

Ein Gemisch von 55 g (0,19 Mol) der Verbindung nach Beispiel 2, 500 ml CH_xOH und einem Teelöffel 5 % Pd/C (50 % H_£0) wurde auf einer Parr-Apparatur geschüttelt, wobei die theoretische Menge H_? absorbiert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel auf einem Calab-Verdampfer abgedampft, wobei ein Rückstand verblieb, der in unter Rückfluß siedendem Acetonitril gewaschen wurde. Der entstehende Feststoff wurde dann in einer 1 n- NaOiI-Lösung gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus-

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beute 22 g (52 %). Eine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Trocknen einer Probe bei der Temperatur von unter Rückfluß siedendem CHCl, in der Vakuumpistole, Fp. 180 bis 183°C.

Analyse berechnet für C₁₁Ii₁₁N₃O₂: C, 60,82; H, 5,10; N, 19,35 gefunden : C, 60,67; H, 5,23; N, 19,00

Beispiel 4 5- (p-Methylphenyl)-2-furamidoxim

Ein Gemisch von p-Toluidin (216 g, 2,0 Hol) in H₂0(400 ml) und konz. HCl (540 ml) wurde durch Zutropfen einer Lösung von NaNO₂ (144 g, 2,08 Mol) in H₂O (400 ml) diazotiert, v/obei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und furfural (246 g, 2,56 Mol) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂(46 g) in H₂Ci (300 ml). Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden auf 40 bis 50⁰C erhitzt und über Wacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde mit 1200 ml Äther extrahiert, über Nacht über MgSO, und Aktivkohle (Darco) getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und das bei 160 bis 180°C/1,4 mm Hg übergehende Produkt aufgefangen. Ausbeute 70 g (19;a) 5-(p-Methylphenyl)-2-furaldehyd.

Eine Lösung von üydroxylamin-hydrochlorid (26 g, 0,38 Mol) in H₂O (65 ml) wurde zu einer Lösung von 5-(p-Methylphenyl)-2-furaldehyd (70 g, 0,38 Mol) in abs. Alkohol (200 ml) gegeben, 20 Minuten gerührt und über Nacht gekühlt. Das Oxim wurde abfiltriert; Ausbeute 60 g (79 %}.

Ein Gemisch von 5-(p-Methylphenyl)-2-furaldehydoxim (60 g, Ο,39 Mol) und Benzol (1200 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von POCl₇ (11 ml) in Benzol (30 ml) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden

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unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das FiItrat wurde mit 5-fcLger r/aHCü^-Lösung (700 ml) und H₂O (700 ml) gewaschen, über MgSO^ und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute 42 g (76 yo).

Mn Gemisch von 9,0 g (0,050 Mol) 5-(p-i-iethylphenyl)-2-furonitril, 3,75 g (0,054 Mol) Hydroxylaminl^drochlorid, 3,5 g (0,054 Hol) Kaliumhydroxid und 125 ml abs. Äthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Eisbad abgekühlt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde zu einem Gemisch von Eis/HpO gegeben und der entstehende Feststoff abfiltriert und in 150 ml unter Rückfluß siedendem Hexan gerührt. Das Gemisch wurde heiß filtriert und der Feststoff an der Luft getrocknet. Ausbeute 7 g (65 %). Jiiine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Umkristallisieren einer Probe aus Hexan/Aktivkohle und Trocknen in der Vakuumpistole bei einer Temperatur von siedendem CHCl^, Fp. 139 bis

Analyse berechnet für C₁₂ ^Hi2^N2°2^{i C>} ®6>&5; H, 5,59; N, 12,96 gefunden : C, 66,49; H, 5,62; N, 12,80

Beispiel 5 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furainidoxim

A. 5- (p-Benzyloxyphenyl)-2-furaldehvd

Bin Gemisch von 236 g (1,0 Mol) p-Benzyloxyanilinhydrochlorid in 1,5 1 V/asser und 230 ml konz. HCl wurde 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Es trat keine Lösung ein. Das Gemisch wurde· dann auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und eine Lösung von 76 g (1,1 Hol) iiatriumnitrit in 500 ml v/asser in ungefähr einer Stunde zugegeben, wobei die Temperatur auf 4 bis 7°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf 10⁰C stieg. Dann wurde Furfural (192 g, 2 i-iol) und 55 g Kupfer-II-chlorid-dihydrat in einer möglichst geringen ilenge Wasser zugegeben und.das Gemisch über iiachtbei Raumtemperatur gerührt, i^s begann sich nach zweitägigem Rühren ein r'eststoff abzuscheiden,, Dieser wurde gesammelt und

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gut rait Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zusammengegeben und weitere 4 Tage gerührt, wobei sich weiterer Feststoff abschied. Die dunklen gummiartigen Feststoffe wurden zusammengegeben, mit Äther verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet. Beim wiederholten Umkristallisieren aus Cyclohexan erhielt man 48,5 g (17-,5 %) ·

B. 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furonitril

Ein Gemisch von 34,6g(0,125 Mol) 5-(p-3enzyloxypheny])-2-furaldehyd, 17,3 g (0,25 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 20,4 g (0,25 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 900 ml Äthanol und 80 ml Wasser wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, rtach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, wobei sich sehr leicht ein Feststoff abschied. Dieser wurde gesammelt, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 33 g (91 %) Oxim.

Ein Gemisch von 38,5 g (0,131 Mol) des oben angegebenen Oxims in 400 ml Essigsäureanhydrid wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, riach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung unter Rühren auf zerstoßenes Eis gegossen, ilach und nach verfestigte sich das ölige Material. Der Feststoff wurde gesammelt, mit V/asser gewaschen und getrocknet, Man erhielt 40,5 g rohes Produkt. Beim Umkristallisieren aus 4 1 Hexan erhielt man 30 g (83 %) 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furonitril.

C. 5- (p-Benzyloxyphenyl) -2-f urarnidoxim

Ein Gemisch von 30 g (0,11 Hol) 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furonitril, 8,3 g (0,12 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 8 g _: (0,12 Mol) KOH und 330 ml abs. Äthanol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Eisbad abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde aus 95 % Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 19 g (56 %). Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Trocknen einer Probe in der Vakuumpistole bei der Temperatur von siedendem CHCl^, Fp. 145 bis 146°C.

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Analyse be re dme t für C. H.^il 0-^: C, 70,12; H, 5,23; il, 9,09 gefunden ' : C, 69,65; H, 5,24; IJ, 9,00

Beispiel 6 5-(p-Hydroxyphenyl)-2-furamidoxim

Ein Gemisch von 15 g (0,04ö Hol) der Verbindung nach Beispiel 5, 1 Teelöffel 5 /o Pd/C, 50->Ό H₂O, und 135 ml Hethanol wurde unter V/asserstoffdruck geschüttelt, v/obei die theoretische Henge K„ absorbiert v/urde. Der Katalysator v/urde abfiltriert und das Lösungsmittel auf einem Calab-verdampfer abgedampft, v/obei ein Feststoff verblieb. Dieser v/urde in 750 ml Äthylacetat unter Rückfluß erhitzt, im Eisbad abgekühlt und eine unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat v/urde auf dem Calab-Verdampfer auf 300 ml eingeengt und dann mit Hexan verdünnt. Der entstehende Feststoff v/urde filtriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute 5,4 g (46 ',ü). Eine analytisch reine Probe v/urde hergestellt durch Lösen einer Probe in unter Rückfluß siedendem Äthylacetat und Zugabe von Hexan bis zum Trübpunkt. D_as Verfahren v/urde dreimal wiederholt, Fp. 157 bis 158⁰C.

Analyse berechnet für C^H^i^O^: C, 60,54; H, 4,62; U, 12,ö4 gefunden : C, 60,30; H, 4,69; w, 12,54

Beispiel 7 5-Phenyl-2-furamidoxim

±/ine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (20 g, 0,29 Hol) in HpO (50 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Phenyl-2-furaldehyd (50 g, 0,29 Hol) in Äthanol (150 ml) unter Kühren zugegeben. Das hellgelbe Produkt wurde abfiltriert; Ausbeute 48 g (89 %) Oxim. Die Probe v/urde aus Isopropanol umkristallisiert, Fp. 182 bis 184⁰C.

Analyse berechnet für Ο^.ιίφϋ^'· C, 70,58; H, 4,64; ni, 7,4ü gefunden : C, 70,35; u, 4,83; il, 7,37

Ein Gemisch von 5-Phenyl-2-furaldehydoxim (39 g, 0,21 Hol) und Benzol (850 ml) wurde unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von PoCl, (7 ml, 0,1 ilol) in Benzol (20 ml)

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innerhalb von 30 iiinutcn zugetropi't. Das Gemisch v/urdo weitere 1,5 Stunden mit er itiickiluß erhitzt und heiß filtriert. Das r'iltrat wurde mit 5>'Siger HaHCU-, (800 ml) und ,asser (800 ml) gewaschen, über MgSO, und Kohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit j Ausbeute: 29 £ (öü >j).

ϋίΐη Gemisch von 10 g (0,059 ±^?:οΐ) 5-Phenyl-2-furonitril, 4,1 g (0,060 i-iol) Hydroxylaminhydrochloria, 4,0 g (0,060 iiol) Kaliumhydroxid und 150 ml Äthanol wurde 2,5 .-/türmen unter Rückfluß erhitzt, auf naumtemperatur c.Dgekülilt und dann zu 750 ml O gegeben. Der entstehende j.eststoxf wurde mit v/asser ge

waschen und bei 60⁰C getrocknet, .-lan erhielt Iu β (ü4 >ö), i-'p. 118 bis 120⁰C.

Analyse berechnet für C^I-Lj₀H₂U₂: C, 65,33; u, 4,98; ίί, 13,86 gefunden : C, 65,42; h, 4,97; ii, 13,53

Beispiel 6 5-(p-iiethylthiophenyl)-2-furamidoxim

Eine Lösung von 4-i-iethylthioanilinhydrochlorid (175 g» 1,0 Mol) in H₂U (200 ml) und konz. 1X1 (450 ml) v/urde durch Zutropfen einer Lösung von iia«üp (70 g) in lipü (200 ral) diazotiert, wobei die temperatur unter 10⁰C gehalten v/urde. Das Gemisch wurde 0,5 ütunden gerührt, dann rurfural (192 g, 2,0 nol) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCIp (23 g) in HpO (100 ml). Das Gemisch wurde zwei Tage bei üaumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde mit 1b00 ml Äther in einzelnen Anteilen gewaschen, über MgSO, und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand v/urde im Vakuum destilliert und das 5-(p-I'-ie thylthi ophenyl )-2-furaldehyd bei 1üü bis 220⁰C (1 bis 3 mm Hg) gesammelt; Ausbeute 52 g (24 ,u).

Eine Lösung von iiydroxylamiiihydrochlorid (16,5 g, 0,24 iuol) in üpü (3D ml) wurde zu einer Lösung von 5-(p-^ethyltniopiienyl)-2~furali-'iuryd. (52 g? 0,24 xiolj in abs. Alkohol (300 ml) zugegeben und ein- . tundo ^orührt. Das üxiiu i/uroe abj.iltrisrt. Ausbeute 4i c {r- /->o

BADORiGlNAL

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Ein Gemisch von 5-(p-iHethylthiophenyl)-2-furaldehydoxim (41 g, 0,18 Mol) und j^enzol (300 ml) v/urde zürn rückfließenden Sieden erhitzt und eine Lösung von POCl^ (8ml) in Benzol (40 ml) innerhalb von 20 ί-iinuteii zugetropft. Das Gemisch wurde v/eitere 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 ^iger Ka^CO^-Lösung (500 ml) und H₂O (500ml) gewaschen, über hg S O^ und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute 31 g (öü ,α)-ijitril.

Ein Gemisch von 13 g (0,060 Hol) 5-(p-iiethylthfophenyl)-2-furonitril, 4,5 g (0,065 Hol) Hydroxylaminhydrochlorid, 4,2 g (0,065 Mol) KOH und 160 ml abs. Äthanol wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über liacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat vmrde zu Eis/tfasser gegeben und der entstehende Feststoff in unter Rückfluß siedendem Ätlr/lacetat gelöst,mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zum Rückfluß erhitzt und Hexan bis zum Trübpunkt zugegeben. Das Gemisch vmrde im Eisbad gekühlt und der entstehende Feststoff abfiltriert .und an der Luft getrocknet. Ausbeute 10 g (67 /j)· analytisch reine Probe wurde erhalten durch Trocknen einer Probe in der Vakuumpistole bei der Temperatur von siedendem CHCl₃, Fp. 148 bis 150⁰C.

Analyse berechnet für C₁₉H₁₂II₂O₂S: C, 58,04; H, 4,87; N, 11,28 gefunden : C, 57,90; K, 4,70; N, 11,00

Beispiel 9 0-iie thyl-5- (4-nitrophenyl)-2-furamidoxim

Ein Gemisch von 2,14 g (0,010 Hol) 5-(4-Nitrophenyl)-2-furonitril, 0,59 g (0,011 HoI) UaOCH- und 40 ml wasserfreiem CH₇-OK wurde bis nahe zur Rückfluß temp era tür erhitzt, wobei Lösung eintrat, ilach einstündigem Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 0,92 g (0,011 Mol) i-iGtiioxyamiiihydiOchlorid zugegeben. Das entstehende Gemisch-wurde

BADORiGlNAL

b 0

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2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Disbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Vakuumpistole bei der Temperatur von siedendem CHCl-, getrocknet. Man erhielt 1,9 g (73 %), Fp. 151 bis 153⁰C*

Analyse berechnet für C^H^ii-O^: "C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09 gefunden : C, 54,87; ü, 4,15; N, 15,77

Beispiel 10 5-/4"- (1 -Rydroxyäthyl) phenyl7-2-f uramidoxim A. 5- (p-Ace tylpheny 1) -2-f uroniti-il

5-(p-Acetylphenyl)-2-furalaehyd (43 g, 0,2 Mol) wurden in einem Gemisch von 2,0 1 Äthanol und 150 ml Dimethylformamid durch Erwärmen auf dein Dampfbad unter Rühren gelöst. Die leicht wolkige braune Lösung wurde auf 35°C abgekühlt und 13,9 g (0,2 i'iol) HydroxylaminhydroChlorid in einer möglichst geringen Menge Wasser (50 ml) innerhalb von ungefähr 5 i-iinuten zugegeben. Die wolkige Lösung wurde 5,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Gemisch über Nacht gestanden hatte, wurde es auf zerstoßenes .Eis gegossen. Ls schied sich ein hellbrauner Feststoff ab, der gesammelt, mit wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Aus dem Filtrat schied sich weiterer Feststoff ab, der ebenfalls gewonnen wurde. Die Gesamtausbeute an Oxim betrug 43 g (93,5 /-Ο). Der Feststoff v/urde in 500 ml xissigsaureanhydrid gegeben und vier Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes iiis gegossen und nach und nach hydrolysiert. Der braune Feststoff wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 57,5 g Rohprodukt. Beim Umkristallisieren aus 1,1 1 Methylcyclohexaii erhielt man 22 g (52,5 />) 5-(p-Acetylphenyl)-2-furonitril.

Beim Umkristallisieren von 1 g aus 100 ml I-lethylcyclohexan erhielt man 0,4 g eines analytisch reinen Produktes, Fp. 122 bis 125°C.

BAD ORIGINAL ../12 609842/1041

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B. 5-/,4~- (1 -Ilydroxyäthyl )phenyl7-2-f uronitril

Eine Lösung von 46 g (0,22 Mol) 5-(4-Acetylphenyl)-2-i'uronitril in 800 ml 95 ti Dioxan/HpO wurde in einzelnen Anteilen mit 8,3 g (0,22 Hol) iia.bH_z behandelt, wobei aie Temperatur mit Hilfe eines Eisbades unter 20°C gehalten wurde. Die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 stunden gerülirt und dann zu einem iüis/Y/asser-Gemisch gegeben, wach 4ö Stunden langem Stehen wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge über wgSü/ getrocknet. Der Äther wurde auf einem Calab-Verdampfer \erdampft. Ausbeute 27 g ( 5ü % } des Produktes als 01.

C. 5-/4"- (1 -Ilydroxyäthyl) phenyl7-2-furamidoxim

Ein Gemisch von 27 g (0,13 WoI) 5-/4"-(i-Mydroxyäthyl)-phenyl7-2-furonitril, 8,3 g (0,13 i-iol) HH₂UH*HCl, 8,5 g (0,13 Mol) KOH und 200 mlÄthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Eis/V/asser gegeben, wobei sich ein halbfestes Produkt bildete. Diese Substanz wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge über Hgou, getrocknet. Der Äther(auszug) wurde in Äthylacetat gelöst und Hexan bis zur Trübung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde im Dampfbad erwärmt, abgekühlt, filtriert und an der Luft getrocknet. r-Ian erhielt 17 g (55 %)»

Eine analytisch reine Probe wurde hergestellt, indem man eine Probe wie oben angegeben dreimal mit Athylacetat/flexan behandelte und in der Vakuumpistole bei Raumtemperatur trocknete, Fp. 159 bis IbO⁰C.

Analyse berechnetfür C₁₅H₁^H₂O₅: C, 63,40; H, 5,73; N, 11,38 gefunden : C, 63,12; H, 5,73; H, 11,24

Beispiel 11 u-i ie thyl-5-phenyl-2-f uramidoxim

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Ein Gemisch von 1,69 g (0,010 Mol) 5-i'henyl-2-furonitril, 0,54 g (0,01 Mol) NaOCH₃ und 30 ml wasserfreiem CH₃OH wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung .wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 0,84 g (0,01 Hol) Methoxyaminhydroclilorid zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine kleine nenge Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde zu Eis/v/asser gegossen und der entstehende Feststoff abfiltriert und in der Vakuurnpistole bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 1,8 g (83 /o)· ^ine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Umkristallisieren einer- Probe aus Hexan/Aktivkohle und Trocknen in der Vakuumpistole bei Raumtemperatur, Fp. 103 bis 104°C.

Analyse berechnet für C^H^iUOp: C, 66,65; ü, 5,59; ^, 12,96 gefunden : C, 6b,64; ü, 5,46; L/, 13,00

Beispiel 12 5- (4-Acetylphenyl )-2-f uramicioxim

Ein Gemisch von 17,0 g (0,80 Hol) 5-(4-Acetylphenyl)-2-furonitril, 4,24 g (0,08 Mol) HaOCH₃ und 300 ml wasserfreiem

CH-,OH wurde eine ,Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf Rauin-3

temperatur abgekühlt. !lach Zugabe von 5,16 g (0,0ü Mol) NHpOH.HCl wurde das Reaktionsgemiseh zwei Stunden bei Raumtemperatur und 15 Minuten nahe Rückflußtemperatur gerührt und im Eisbad gekühlt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat/Aktivkohle urakristallisiert. Ausbeute 4,5 g (23 %)· Sine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Trocknen einer Probe in der Vakuumpistole bei einer Temperatur von siedenden CHCl-, Fp. 197 bis 199°C.

Analyse berechnet für C₁-Ji₁₂WpO₃: C, 63,93; H, 4,95; N, 11,47 gefunden : C, 63,77; K, 5,02; N, 11,15

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- 4k- - 1Ä-47 355

26U098

.Beispiel 15 ü-Methyl-5-(4-aminophenyl)-2-furamidoxira

Ein Gemisch von 12,4 g (0,0475 Mol) der Verbindung nach Beispiel 9, 1/2 Teelöffel 5 ^[/S Pd/C (50 % H₂O) und 150 ml CHUOH wurde unter "wasserstoffdruck geschüttelt, wobei die theoretische uenge Hp absorbiert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf einem Calab-Verdampfer zur Trockne eingedampft, wobei ein Feststoff verblieb. Dieser wurde in unter Rückfluß siedendem Äthylacetat (Aktivkohle) gelöst, filtriert und das i^:'iltrat mit Hexan behandelt. Der verbleibende Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute 6,0 g (55 Va). iiine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Trocknen einer Probe in der Vakuumpistole bei Raumtemperatur, Fp. 115 bis 117⁰C.

Analyse berechnet für Cj₂ ¹¹13^i>'ⁱ3°2^{: C>} ^2,32; ^K» 5,67; Π, 18,10 gefunden : C, 61,93; H, 5,68; N, 1G,01

Beispiel 14 O-Iie thyl-5- (2-iiitrophenyl) -2-furamidoxim-

hydrο chiοri d

Sin Gemisch von 53,0 g (0,25 Mol) 5-(2-iiitrophenyl)-2-furonitril, 14,6 g (0,27 Hol) Hatriummetliylat und 750 ral wasserfreiem kethanol wurde zum Rückfluß erhitzt, wobei Lösung eintrat. Die Lösung wurde eine Stunde mater Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 23,0 g (0,27 Hol) r-iethoxyaminhydrochlorid zugegeben. Diese Lösung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel anschließend auf einem Calab-Verdampfer abgedampft, wobei ein Öl verblieb. Dieses wurde in Äthylacetat gelöst, mit wasser gewaschen und über MgSO» getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann auf dem Calab-Verdampfer abgedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösuüg wurde mit ätherischer RCl behandelt. Der verbleibende klebrige Feststoff wurde abfiltriert, aus Mitromethan umkristallisiert und an der Luft getrocknet. Ausbeute 21 g (29 %). iJine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Umkristallisieren einer Probe aus Acetonitril und Trocknen in der Vakuumpistole bei Raumtemperatur, Fp. 182 bis 1o4°C.

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Analyse berechnet für gefunden

1A-47

26H098

: C, 4β,4ΐ; η, 4,0ό; H, 14,12 : C, 48,14; H, 3,84; N, 14,09

Beispiel

5- (2-iJitrophenyl) -2-f uramidoximhydrochlorid

Ein Gemisch von 5-(2-Nitrophenyl)-2-furonitril (34 g, 0,16 Hol), KOH (9,5 g, 0,1? KoIJ, Hydroxylaminhydrochlorid (11,5 g, 0,165 Hol) und abs. Alkohol (400 ml) wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gekühlt und ein unlösliches Produkt abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde auf einein Rotationsverdampfer verdampft und das verbleibende 01 (44 g) einige Male mit wasser verrieben. Es wurde in wasserfreiem Äther (ca. 2 1)-gelöst und das unlösliche Produkt abfiltriert. Chlorwasserstoffgas wurde in das Filtrat geleitet, wobei ein Feststoff entstand, der abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen wurde. Ausbeute 33 g (73 %)· Eine analytisch reine Probe, Fp. 205 bis 2Ob⁰C, wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Isopropanol.

Analyse berechnet für gefunden

C, 46,57; II, 3,55; H, 14,82 C, 46,99; Ii, 3,62; N, 14,82

Beispiel 16 5- (4-rie thoxyphenyl) -2-f uramidoximhydrochlorid A. 5-(4-Methoxyphenyl)-2-furaldehyd

In einen 5-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen war, wurden 150 ml wasser, 400 ml konz. HCl und anschließend 185 g (1,5 Hol) p-Anisidin gegeben. Dann wurde eine Lösung von 108 g (1,56 hol) liatriumnitrit in 300 ml V/asser zugetropft, wobei die 'temperatur auf .-10 bis -5⁰C gehalten wurde. Dann wurden 134 g (1,92 nol) Furfural zugegeben und anschließend eine Lösung von 46 g CuCl₂*2HpO in 300 ml V/asser. Das Reaktionsgemisch wurde mit heißem Wasser auf 53°C erhitzt und 2,5 otunden auf 53 bis 68°C gehalten. Nachdem es über wacht auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Reaktionsgemisch mit 1600 ml Äther extrahiert,

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../16

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26U098

der Auszug über MgoO, getrocknet und im iLotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 70 g eines schwarzen halbfesten Produktes erhielt, (lip. 160 bis 190⁰C bei 2 bis 5 mm Hg).

B. 5- (p-Ilethpxyphenyl )-2-f uraMehydoxim

In einen 250-ml-I-rlenmeyer-kolben wurden 5-(4-l-Iethoxyphenyl)-2-furaldehyd (40 g, 0,20 HoI) und abs. Alkohol (125 ml) gegeben. Dann v/urde eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (14 g, 0,20 Mol) in i/asser (25 inl) zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch v/urde eine stunde gerührt, abgekühlt, filtriert und mit Isopropanol gev/aschen. Ausbeute 26 g (65,2 >o)

C. 5- (p-He thoxyphenyl) -2-furonitril

In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Rückfluß kühl er versehen war, wurden 5-(p-Hethoxyphenyl}-2-furaldehydoxim (28 g, 0,129 MoI) und iiissigsäureanhydrid (317 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf Rückflußtemperatur (13B°C) ernitzt. Nach d.em Abkühlen auf Raumtemperatur über ilacht -wurde die grüne Lösung unter liühren in .diswasser (ca. 2 l) gegossen. Als das ii'is geschmolzen war, wurde der Feststoff abfiltriert, mit wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 26 g.

D. 5- (4-i-iethoxy]3henyl )-2-f uramidoximhydrochlorid

In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit Rührer und Rückflußkühler versehen war, wurden 5-(p-iie thoxyphenyl )-2-furonitril (13 g, 0,065 Hol),KOH (4,2 g, 0,075 Mol) und abs. Alkohol (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde eine kleine Menge einer unlöslichen Substanz abfiltriert. Das Lösungsmittel v/urde im Rotationsverdampfer verdampft und der Rückstand in wasserfreiem Äther (ca. 900 ml) suspendiert. Dann

../17 609842/1041 RADORiGiNAL

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vmrde Chlorwasserstoffgas eingeleitet und. das Gemisch eine Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit wasser freiem Äther gewaschen. Ausbeute 13,5 g (77,2 %). Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Umkristallisieren aus denaturiertem Alkohol (S.D.A. ilr. 32), enthaltend HCl; Fp. 205 bis 206⁰C.

Analyse berechnet für C^H^I^O^'HCl: C, 53,64; H, 4,80; N₁ 10,43 gefunden : C, 53,44; H, 4,95; U, 10,19

Beispiel 17 5- (2-Aminophenyl) -2-x uramiaoxim-dihydrochlorid

Ein Gemisch der Verbindung nach Beispiel 15 (14,2 g, 0,05 Mol), 5 % Pd/C (50 % H₂U) (ein Teelöffel) und wasserfreiem Methanol (300 ml) vmrde in einer Parr-Vorrichtung geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde abfiltriert und in wasserfreiem Methanol gewaschen. Dann wurde HCl-Gas unter Kühlen im iuisbad in das FiI-trat eingeleitet. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit v/asserfreiem Äther, gewaschen. Ausbeute 10,8 g (75 %)· Eine analytisch reine Probe, Fp. 238 bis 239°C wurde erhalten durch Trocknen in einer Abderhalden-Vorrichtung.

Analyse berechnet für C₁^₁ ^i₇O₂-2HCl: C, 45,53; H, 4,52; H, 14,4S gefunden : C, 45,77; H₁ 4,75; N, 14,41

Beispiel 18 0-1-ie thyl-5- (2-aminophenyl) -2-f uramidoximdihydr ochlorid-monohydrat

Ein Gemisch von 11,4 g (0,038 i-iol) der Verbindung nach Beispiel 14, 1/2 Teelöffel Pd/C■(50 % U₂U) und 150 ml Methanol wurde unter wasserstoffdruck geschüttelt, wobei die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf einem Calab-Verdampfer zur Trockne eingedampft, wobei ein ül zurückblieb. Dieses vmrde in Methanol gelöst, mit methanolischer HCl behandelt und mit Äther verdünnt, wobei ein Feststoff entstand. Dieser wurde erneut wie oben.behandelt und an der Luft getrocknet. Ausbeute 7,0 g (57 /o)· Sine

/18 609842/1041 ^##/

- IS ■ 1A-47 355

analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Lösen einer Probe des oben angegebenen Feststoffs in Methanol (Aktivkohle), Filtrieren, Behandeln des Filtrats mit ätherischer HCl und Trocknen des entstehenden Feststoffes in der Vakuuinpistole bei Raumtemperatur, Fp. 216 bis 21G⁰C.

Analyse berechnet für C ^K₁-H^ O₂-2HCl-H₂O: C 44,75; H 5,32; N 13,05 gefunden : C 45,01; H 5,32; H 13,40

Beispiel 19 5-(4-Dimethylaminophenyl)-2-furamidoximdihydrochlorid A. 5-(4-Dimethylaminophenyl)-2-furaldehvdoxin

In einen 12-Liter-Vierhalskolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen war, wurden 4120 ml konz. HCl gegeben. 1013 g (7,45 Mol) ri,iJ"-Dimethyl-p-phenylendiamin wurden langsam zugegeben, wobei eine dunkelrote Lösung entstand. Dann wurde eine Lösung von 505 g (7,3 i-iol) üatriumnitrit in 2060 ml V/asser zugetropft, wobei die Temperatur auf -10 bis -5°C gehalten wurde. 705 g (7,35 Mol) 2~Furaldehyd wurden auf einmal zugegeben md anschliei3end eine Lösung von 286 g CuCl₂*2H^O in 1040 ml.V/asser. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 Tage gerührt und 3,8 1 ( 1 gallon) Äther zugegeben. Die wäi3rige Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Filtrieren wurde eine Lösung von 518 g (7,45 Mol) Hydroxyl— aminhydrochlorid in 1370 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 56⁰C erwärmt und weitere drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die schwarze halbfeste Substanz wurde abfiltriert und in -./asser suspendiert und mit gesättigter Na₂CO^- Lösung alkalisch gemacht, riach 1,5 Stunden langem Rühren wurde der erhaltene schwarze Feststoff abfiltriert und mit ca. 4 1 Äther gerührt. Die Lösung wurde über MgSO< getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der verbleibende schwarze Feststoff wurde teilweise in Benzol gelöst und mit Hexan ausgefällt. Ausbeute 11 g üxim.

../19 609842/1041

- Λ9 - 1A-47 355

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B. 5- (4-Diinethylaminophenvl )-2-f uronitril

. In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, und Tropftrichter versehen war, wurden 10,5 g (0,046 Mol) 5-(4-Dimethylaminophenyl)-2-furaldehydoxim und 250 ml Benzol gegeben. Sine Lösung von 3,75 ml (0,04 I-iol) POCl₇. in 100 ml Benzol wurde zugetropft und das ileaktionsgemisch. 3 stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Kolbeninhalt wurde in einen j.,rlenmeyer-Kolben gegeben, mit Eis gekühlt und mit 120 ml wasser, 4üü ml Äther und festem WaHCO₇. bis er alkalisch war behandelt. Die wäi3rige Schicht wurde verworfen. Die über HgSO, getrocknete organische Schicht wurde im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit möglichst wenig wasserfreiem Äther (ca. 25 ml) verrieben. Ausbeute 3>8 g Nitril.

C. 5-(4-Dimethylaniinq^^^

In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit Rührer und Rückflußkühler versehen war, wurden 5-(4-Dimethylaminophenyl)-2-furonitril (4,0g, 0,019 Mol), Kydroxylaminhydrochlorid (1,5 g, 0,022 Mol), KOH (1,25 g, 0,0223 Mol) und abs. Alkohol (100 ml) gegeben. Das Ileaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein gummiartiger Feststoff zurückblieb, der in ca. 200 ml wasserfreiem Äther suspendiert wurde. Dann wurde Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Man erhielt 3,8 g (63,2 %). Eine analytisch reine Probe (Fp. 220 bis 222°C) wurde erhalten durch Umkristallisieren aus einem Methanol/Äther-Gemisch.

Analyse berechnet für C₁JH₁₅N₃O₂'2HCl: C 49,07; H 5,38; W 15,21 ' ·■ · gefunden : C 48,90; H 5,45; N 13,15

../Patentansprüche 609842/104 1

Claims (2)

1. in der ΰί ein wasserstoff atom, eine i-Jitro-, Amino-, 4-Chlor-, 4-Me'chyl-, 4-i-iethylthio-, 4-Hydroxy-, 4-i3enzyloxy-, 4-Acetyl-, 4-(1-Kydroxj'-äthyl)-, 4-kethoxy- oder 4-jJimetiiylaminogruppe, R ein V/assersto£i'atom oder eine Metlryigruppe und η 0, 1 oder 2 bedeutet.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

   r j !

   \J!

   in der Z die für X angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit Hydroxylamin oder eine Verbindung der Formel

   BAD ORIGINAL

   649842/1041

   -if- 1A-47

   ■, Λϊ

   in der Z ein './asGerstoiiaxom, _eine rJitro- oder 4-Acetyl~ gruppe ist, umsetzt mit hydroxylamin oder I-iethoxyarnin.

   BAD ORIGINAL

   609842/1041