-
Verfahren zur Herstellung von a-Methyla-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure
bzw. deren niedrigen Alkylestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer a-Methyl-a-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und deren niedriger
Alkylester. Diese Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben
werden:'
in der R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet.
-
a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin hat sich als antihypertonisches
Mittel erwiesen. Experimentell wurde gefunden, daß es in vitro und in vivo verschiedene
Aminosäuredecarboxylasen inhibiert. Seine Wirksamkeit als antihypertonisches Mittel
steht offenbar mit dieser Wirkung in Beziehung. Es scheint ein Antimetabolit zu
sein, der die Bildung bestimmter biogener Amine verhindert.
-
Es wurde gefunden, daß die neue a-Methyla-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure,
deren nichttoxische Salze und deren Ester bezüglich der Decarboxylaseinhibierung
in vitro und in vivo sehr viel wirksamer sind als a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin.
-
Die neuen Verbindungen besitzen gegenüber dem a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin
und verwandten Verbindungen den weiteren Vorteil, daß sie nicht nur die Dihydroxyphenylalanindecarboxylase,
sondern auch die Histidindecarboxylase inhibieren. Daher können sie auch als Antihistaminica
Verwendung finden. Ferner beseitigen sie die Catecholamine in den Geweben nicht,
wodurch sie sich gleichfalls von den entsprechenden Aminosäuren unterscheiden.
-
Außerdem besteht Grund zu der Annahme, daß diese a-Hydrazinosäuren
im Gegensatz zu den Hydrazinen allgemein Pyridoxalphosphat nicht abfangen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, besteht darin, daß
man nach an sich bekannten Methoden Wasser, Hydrazinhydrat, ein wasserlösliches
Cyanid und ein Keton der allgemeinen Formel
in der R, Methoxy oder Hydroxyl bedeutet, miteinander umsetzt, das gebildete Hydrazinonitril
aus dem Reaktionsgemisch isoliert und mit Mineralsäure zu dem entsprechenden Amid
hydrolysiert, das Amid gegebenenfalls isoliert, das Amid durch Einwirkung von Halogenwasserstoff
in die a-Methyl-a-hydrazinoß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäureüberf`ührt,diese
Säure aus dem Reaktionsgemisch gewinnt und die Carboxylgruppe der Säure gegebenenfalls
mit einem niederen Alkanol verestert.
Die Herstellung der neuen
Verbindungen erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema:
| Reaktionsschema |
| CH3 |
| CH30 @ CH2 - C |
| R1 O |
| CH3 |
| CH30 CH2 - C - CN |
| K@N ` |
| R1 @ 1 1 11 |
| NH2 |
| CH3 |
| H+`CH30 CH2 - C - CONH2 |
| HX |
| Rr @ ( NH |
| NH2 - HX |
| CHs |
| i |
| GHBr HO CH-2 -- C - COOH |
| 2 Base |
| HO NH |
| NH2 |
| CH3 |
| ROH, HO CH2 - C - COUR |
| HC@ HO NH |
| N H2 |
| HX = Halogenwasserstoff; |
| R = eine niedrige Alkylgruppe; |
| R, = Methoxy oder Hydroxyl. |
Die Synthese besteht also in einer Kondensation des Ausgangsketons mit Hydrazin
und Kaliumcyanid unter Bildung eines Hydrazinonitrils, das bei der Hydrolyse mit
Säure in ein Hydrazinoamidsalz übergeht. welches seinerseits bei der Behandlung
mit starker Bromwasserstoffsäure weitere Hydrolyse zu der freien Säure erleidet,
wobei gleichzeitig eine Abspaltung der ringständigen Methoxygruppe oder -gruppen
stattfindet. Die freien Hydrazinosäuren werden, falls erwünscht, aus ihren Salzen
durch sorgfältige Neutralisation mit einer organischen Base, wie Diäthylamin, Ammoniak,
oder einer starken anorganischen Base erhalten.
-
Die eine Carbalkoxygruppe enthaltenden Ester der erfindungsgemäß erhältlichen
Hydrazinosäure lassen sich leicht durch Verestern mit einem niederen Alkanol in
Gegenwart eines Überschusses einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure,
herstellen. Die Ester sind von besonderem Wert, da sie vom Körper besser absorbiert
werden und in kleineren und in weniger häufigen Dosen zu einer stärker protrahierten
Wirkung führen. Insbesondere die Ester können in Form von nichttoxischen Salzen,
z. B. als Hydrobromide, Hydrochloride und Sulfate, angewandt werden. Diese Salze
sind wasserlöslich und bilden sich bei der Herstellung der Ester als erste isolierbare
Form. Wenn der freie Hydrazinoester erwünscht ist, dann wird er durch Alkalischmachen
des Salzes erhalten. Sowohl die Salze als auch die freie Hydrazinoverbindung sind
therapeutisch verwertbar.
-
Bezüglich der Decarboxylaseinhibierung in vitro und in vivo sind die
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mehrere Male so wirksam wie die entsprechenden
a-Aminosäuren. So ist beispielsweise a - Methyl - a - hydrazino - ß - (3,4 - dihydroxyphenyl)-propionsäure
in vitro 1000mal wirksamer als a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin. In vivo ist a-Methyla-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäüre
wenigstens 50mal wirksamer als die entsprechende Aminosäure.
-
Beispiel a) Ein Gemisch aus 59,5 g 1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-propanon-(2),
1,85 1 Benzol und 1 kg Kaliumbisulfit in 2001 Wasser wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das ausgefallene Bisulfitadditionsprodukt des Ketons wird abfiltriert und
mit Isopropanol und dann mit Äther gewaschen. 500 g des Addukts werden mit
119,5 g Kaliumcyanid, 292 ml 85%igem Hydrazinhydrat und 910 ml Wasser vermischt.
Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das entstandene 1-(4-Hydroxy-3-methoxy)-a-methyl-a-hydrazino-propionat
abfiltriert wird. Das Nitril wird 3mal mit je 250 ml Wasser und dann 3mal mit je
230 ml Äther gewaschen und dann an der Luft und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 62,2%; F. 106 bis 107'C (Zersetzung).
-
b) 50 ml konzentrierte Salzsäure werden bei -10°C mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Zu dieser Lösung werden 2,5 g des nach a) erhaltenen Nitrils langsam
unter starkem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es sich
allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt, und dann im Vakuum zu einem Sirup eingeengt.
Nun werden 100 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird
mit Stickstoff durchspült, worauf das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Sieden unter
Rückfluß erhitzt wird. Durch Einengen im Vakuum erhält man ein Gemisch aus einem
Sirup und einer festen Substanz. Der Rückstand wird in so viel Wasser aufgenommen,
daß sich eine klare Lösung bildet. Nach Zusatz von Aktivkohle wird das Gemisch zum
Sieden erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 25 ccm Äthanol aufgenommen. Das hinterbleibende Ammoniumbromid
wird abfiltriert und das Filtrat mit so viel Diäthylamin versetzt, bis der pH-Wert
6,4 beträgt. Das Gemisch wird auf 60°C erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man über Nacht stehen. Dann kühlt
man auf 0°C ab, filtriert das Produkt ab, wäscht mit Methanol und trocknet an der
Luft. Die gebildete a-Methyl-a-hydrazino-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure (Ausbeute
45,5%;
F.209 bis 210°C; Zersetzung) wird einmal aus Wasser umkristallisiert, wobei 15 ccm
Wasser je Gramm Produkt angewandt werden.
-
c) Eine Suspension von 25 g a-Methyl-a-hydrazino-,B-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure
in 250 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 10 bis 20°C mit Chlorwasserstoff gesättigt.
Das Gemisch wird dann 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wonach man es
18 Stunden stehenläßt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt und der Rückstand
erneut in 50 ml Äthanol unter Stickstoff gelöst. Das Äthanol ' wird im Vakuum entfernt.
Diese Zugabe von Äthanol wird zweimal wiederholt. Das gebildete Hydrochlorid des
Äthylesters wird in 50 ml Wasser bei 50°C aufgenommen, die Lösung filtriert und
der pH-Wert des Filtrats mit konzentriertem Ammoniak auf 8,5 eingestellt, wobei
das Gemisch unter Stickstoff und bei 5 bis 10°C gehalten wird. Dann läßt man das
Gemisch 6 Stunden bei 5°C unter Stickstoff stehen, wonach man filtriert und den
isolierten Äthylester der oben beschriebenen Säure dreimal mit 15 ml Wasser bei
0°C und dann im Vakuum trocknet. Ausbeute 58,4()/o; F. 169 bis 171'C.
-
Nach der in dem Beispiel beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter
Verwendung einer äquivalenten Menge von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanon-(2) an
Stelle des 1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-propanons-(2) unter den Arbeitsbedingungen
des Beispiels das gleiche Produkt, nämlich a-Methvla-hydrazino -ß - (3,4-dihydroxyphenyl)
-propionsäure bzw. deren niedrige Alkylester.
-
Das als Ausgangsstoff für die Arbeitsweise verwendete 1 - (3 - Methoxy
- 4 - hydroxyphenyl) - propanon-(2) kann auf folgendem Wege hergestellt werden Zu
einer Lösung von 57,6 g Vanillin in 121 ml Toluol werden 50,1 g Nitroäthan, 3,03
ml n-Butylamin und 3,69 ml Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wird zum Sieden unter
Rückfluß erhitzt und das Reaktionswasser ständig azeotrop abdestilliert. Sobald
die theoretische Wassermenge übergegangen ist, wird die Destillation zur Entfernung
überschüssiger Reaktionsteilnehmer fortgesetzt. Die letzten Spuren überschüssiger
Reaktionsteilnehmer werden dann bei Zimmertemperatur im Vakuum abgetrieben. Das
Produkt wird mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel digeriert, wodurch es in den
kristallinen Zustand übergeht. Im allgemeinen kann man jedoch den Rückstand zur
Verwendung in der nächsten Stufe unmittelbar in Toluol lösen, ohne das 1-(2-Nitropropen-1-yl)-4-hydroxy-3-methoxybenzol
zu isolieren.
-
Ein Gemisch aus 137,4 g Eisenpulver (Korngröße 0,42 mm), 2,75g Ferrichloridhydrat
und 172 ml Wasser wird mit einer Lösung von 79,3 g 1-(2-Nitropropen-1-yl)-4-hydroxy-3-methoxybenzol
in 50m1 Toluol versetzt. Das Gemisch wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, und
248 ml konzentrierte Salzsäure werden mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß
das Gemisch unter kräftigem Rückflußsieden gehalten wird. Nach dem Zusatz der Salzsäure
wird noch mehrere Stunden am Rückflußkühler gekocht. Dann wird ein Filterhilfsmittel
zu dem gekühlten Reaktionsgemisch zugesetzt und abfiltriert. Der Filterkuchen wird
viermal mit je 90 ml Benzol gewaschen. Die organische Schicht des Filtrats wird
abgetrennt und die wäßrige Schicht bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal
mit je 90 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Schicht
vereinigt, und die vereinigte organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser
extrahiert und dann 1 Stunde mit 230 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung gerührt. Nach
dem Abtrennen wird die organische Phase 7mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man
1-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-propanon-(2) in Form eines Öles.
-
Für die Herstellung dieses Ausgangsstoffes wird hier Patentschutz
nicht beansprucht.
-
Die Herstellung von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanon-(2) kann nach
den Beispielen 17, 18 und 19 der USA.-Patentschrift 2 868 818 erfolgen.