DE2606309A1 - Pharmazeutische zubereitung - Google Patents
Pharmazeutische zubereitungInfo
- Publication number
- DE2606309A1 DE2606309A1 DE19762606309 DE2606309A DE2606309A1 DE 2606309 A1 DE2606309 A1 DE 2606309A1 DE 19762606309 DE19762606309 DE 19762606309 DE 2606309 A DE2606309 A DE 2606309A DE 2606309 A1 DE2606309 A1 DE 2606309A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hcg
- desialylated
- chorionic gonadotropin
- partially
- ampoule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 45
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 45
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 108010039846 asialo-human chorionic gonadotropin Proteins 0.000 description 24
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 14
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 10
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 10
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 1
- 206010033157 Ovarian enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 208000016685 primary ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical group CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, Die Erfindung betrifft insbesondere die therapeutische
Verwendung von teilweise desialyliertem menschlichen
Choriongonadotropin.
Menschliches Choriongonadotropin (HCG) ist ein Hormon, das im Urin von schwangeren Frauen vorkommt. Es wird in
der Plazenta erzeugt und stimuliert die Bildung von Progesteron durch das Corpus Luteum.
-2-
609835/094G
Chemisch stellt HCG ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 37000 dar. Wie die anderen Glykoproteinhormone,
z.B. das follikelstimulierende Hormon (FSH), das luteinisierende Hormon (LH), das thyreotrope Hormon (TSH)
usw., enthält auch das HCG endständige Sialsäure- bzw. Sialinsäure-" (N-Acetylneuraminsäure-r oder NANA-) Reste.
Das menschliche Choriongonadotropin ist bei der sequentiellen Therapie mit menschlichen Gonadotropinen in weitem Umfang
verwendbar, um die Ovulation zu induzieren. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, daß die biologischen
Eigenschaften von HCG denjenigen von LH sehr ähnlich sind und daß das HCG leichter verfügbar ist als das LH. Dazu
kommt noch, daß sich das HCG in manchen Fällen bei der Behandlung der Unfruchtbarkeit sogar wirksamer als das LH
selbst erwiesen hat (vgl. Gemzell, C, Rec.Progr.Hormone Res. 21, 179 (1965)). Anovulatorisch unfruchtbare Frauen,
bei denen die Ursache für die Anovulation sekundär und kein primäres Versagen der Eierstöcke ist, können mittels
einer ersten Behandlung mit einer HMG-Zubereitung (Human-Menopausalgonadotropin),
wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen Pergonal vertrieben wird, fruchtbar gemacht
werden. Bei diesem Präparat handelt es sich um eine gereinigte Zubereitung von Gonadotropinen, die aus dem
Postmenopause-Harn von Frauen extrahiert werden (Menotropine). Die Behandlung, die in der Verabreichung dieser
Zubereitung in angemessener Menge über einen Zeitraum von neun bis zwölf Tagen besteht, führt in den meisten
Fällen nur zu einem Follikelwachstum und zu einer Reifung. Um eine Ovulation zu bewirken, muß das HCG nach
der Verabreichung von HMG zugeführt werden, wenn klinische
-3-609835/0946
_ 3 —
und Laboratoriumstests darauf hinweisen, daß eine genügende Follikelreifung stattgefunden hat.
Obwohl sich die oben beschriebene sequentielle Menotropine-HCG-Therapie
zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit als hoch wirksam erwiesen hat, sind doch mit dieser Therapie
mehrere Nachteile verbunden, z.B. eine Überstimulierung des Eierstocks und Mehrfachgeburten.
Um die mit dieser Therapie verbundene Gefahr einer abnormen Eierstockvergrößerung auf einen Minimalwert zurückzuführen,
sind die niedrigsten therapeutischen Dosen verwendet worden, bei denen noch gute Ergebnisse erwartet werden
können. Untersuchungen, die mit niedrigen Dosen von Menotropinen und - was noch wichtiger ist - von HCG durchgeführt worden sind, haben gezeigt, daß das Vorkommen des
Hyperstimulierungs-Syndroms etwa O,h% beträgt, während
bei der Verabreichung von höheren Dosen bei 1,3% der Patienten
eine HyperStimulierung auftritt.
Andererseits ist, je niedriger die verabreichten1 Dosen
sind, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, daß gute Ergebnisse (d.h. eine Ovulation und eine Schwangerschaft)
erhalten werden.
Die Gefahr einer Mehrfachschwangerschaft ist sogar noch wesentlicher. Bei den Schwangerschaften im Anschluß an
eine Therapie mit Menotropinen und HCG haben 80% Einfachgeburten und 20% Mehrfachgeburten ergeben, wobei die
meisten der Mehrfachgeburten Zwillingsgeburten waren.
-4-
609835/0946
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem neuen therapeutischen Mittel, das es ermöglicht, die oben beschriebenen
Nachteile bzw. Gefahren zu vermeiden oder auf einen Minimalwert zurückzuführen. Es wurde nun gefunden, daß ein
teilweise desialyliertes HCG ein solches therapeutisches Mittel darstellt, wenn es bei der üblichen sequentiellen
Menotropine-HCG-Therapie anstelle des intakten HCG verwendet
wird.
Durch die Erfindung wird daher ein neues Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das zur Induzierung einer Ovulation
geeignet ist und das teilweise desialyliertes HCG enthält. Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Induzierung
der Ovulation, ohne daß die Gefahr einer Überstimulierung des Eierstocks und von Mehrfachgeburten besteht. Das erfindungsgemäße
Verfahren sieht die sequentielle Verabreichung von Menotropinen und desialyliertem HCG vor. Die
exakte Rolle der endständigen Sialsäurereste, die in den Glykoproteinen vorhanden sind, ist bislang noch nicht vollständig
aufgeklärt worden. Es wurde jedoch durch entsprechende Versuche festgestellt, daß eine fortschreitende
Desialylierung von einer Zunahme der Clearence-Rate des
Glykoproteins aus dem Plasma sowie von einer Abnahme seiner biologischen Aktivität begleitet wird. Es wurde auch
gefunden, daß - obgleich die biologische Aktivität eines Glykoproteins abnimmt, wenn der Grad der Desialylierung
fortschreitend zunimmt - sich die immunologische Aktivität nicht signifikant verändert.
Die Erfindung sieht somit weiterhin die Verwendung von teilweise desialyliertem menschlichen Choriongonadotropin
-5-609835/0946
zur Induzierung der Ovulation vor. Die Erfindung sieht weiterhin die Verwendung von desialyliertem HCG zur Induzierung
der Ovulation vor, wobei eine sequentielle Verabreichung von Menotropinen und desialyliertem HCG in Betracht
gezogen wird.
Die obigen Feststellungen haben zu der Hypothese geführt, daß die Hauptrolle der endständigen Sialsäurereste der GIykoproteine
darin besteht, die Überlebenszeit der Hormone während des Stoffwechsels in vivo zu verlängern.
Tatsächlich steht die Abnahme der biologischen Aktivität nach der Desialylierung in engerer Beziehung zu der Abnahme
der Plasmahalbwertszeit als zu der Abnahme der biologischen Intrinsic-Aktivität des Glykoproteins beim Zielzellenniveau.
Wenn man mehrere Faktoren in Erwägung zieht, z.B. ein vernünftiges
Gleichgewicht zwischen der gewünschten Clearencerate von teilweise desialyliertem HCG und der Abnahme der
biologischen Aktivität, die die Desialylierung begleitet, dann ergibt sich ein bevorzugter Grad der Desialylierung
von 15 bis 35%. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird daher ein teilweise desialyliertes
HCG mit einem Desialylierungsgrad von 15 bis 35% als therapeutisches
Mittel vorgesehen, das besonders gut für die Induzierung einer Ovulation geeignet ist, wenn es bei der
sequentiellen Menotropine-HCG-Therapie anstelle von intaktem HCG verwendet wird.
Unter dem hierin verwendeten Begriff "HCG mit einem gegebenen Desialylierungsgrad (z.B. von 20%)" oder dem Be-
-6-609835/0946
griff »zu 20% desialyliertes HCG" soll ein HCG verstanden
werden, von dem die angegebene Menge, z.B. 20?<>, des gesamten
ΝΑΝΑ-Gehalts entfernt worden ist.
Freie NANA kann durch eine kolorimetrische Methode bestimmt werden, die z.B. von L. Warren in J. Biol. Chem.,
234, 1971 (1959), beschrieben wird. Gebundene NANA kann
nach der gleichen Methode nach saurem Aufschluß von HCG oder teilweise desialyliertem HCG mit HpSO^ bestimmt werden.
HCG kann teilweise oder vollständig nach der Methode von
Van Hall et al. in Endocrinology 88, 456 (1971) desialyliert
werden.
Eine bevorzugte Methode zur Desialylierung von HCG wird
in der schwebenden US-Anmeldung SN 487 722 beschrieben. Nach dieser bevorzugten Methode werden desialylierte GIykoproteine
mit Einschluß von HCG mit dem genau gewünschten Desialylierungsgrad in der Weise hergestellt, daß man
das Glykoprotein mit einer an eine feste Matrix gekuppelten Neuraminidase inkubiert und die Neuraminidase-Festmatrix
zu der genau gewünschten Zeit entfernt.
Neuraminidase ist ein Enzym, das von Clostridium pepfringens
erzeugt wird. Sie wird im weiten Umfang dazu verwendet, um Sialsäurereste von Glykoproteinen zu entfernen.
Neuraminidase wird bei dem oben beschriebenen Verfahren von Van Hall et al ebenfalls verwendet.
Eine spezifische Methode, die hierin verwendet wird» um
die luteinisierenden biologischen Aktivitäten von LH,
-7-609835/0946
intaktem HCG und teilweise desialyliertem HCG zu bestimmen, ist die Ermittlung der Eierstock-Ascorbinsäure-Verarmung
(O.A.A.D.), die von A.F. Parlow in Human Pituitary Gonadotropins, Seite 300, Albert Editor, veröffentlicht
durch Charles C. Thomas (1961), beschrieben wird.
Die bekannten Methoden auf der Basis der Gewichtszunahmebestimmung
der Eierstöcke und des Uterus von 21 Tage alten, nicht geschlechtsreifen, weiblichen Ratten können
ebenfalls verwendet werden. Wenn hierin auf die spezifische
Aktivität, ausgedrückt in Internationalen Einheiten (I.U.) pro mg einer Zubereitung eines der obengenannten
Hormone, Bezug genommen wird, dann sind die Internationalen Einheiten der biologischen Aktivität gemeint. Die
zweite IRP (Internationale Referenzzubereitung bzw. International Reference Preparation) von HCG ist die Standardreferenzzubereitung,
auf welcher Basis die biologischen Aktivitäten errechnet werden.
Die Plasmahalbwertszeiteri von zu 25% desialyliertem HCG,
menschlichem LH und intaktem HCG wurden bei Ratten nach folgender Versuchsweise bestimmt.
12 weibliche, 50 bis 60 Tage alte Sprague-Dawley-Ratten
mit einem mittleren Gewicht von 200 g wurden in drei Gruppen zu vier Tieren aufgeteilt, mit 250 mg/kg Körpergewicht
Phenobarbital anästhesiert und h,eparinisiert.
Jede Ratte erhielt eine einzige Injektion in die jugulare
Vene von 800 Nanogramm des folgenden Hormons, gelöst in 0,1 ml Kochsalzlösung:
-8-
609835/0946
Ratten der ersten Gruppe: menschliches LH (11500 I.U./mg)
Ratten der zweiten Gruppe: HCG (5200 I.U./mg) Ratten der dritten Gruppe: zu 25% desialyliertes HCG
(5200 I.U./mg)
Das Blut wurde von der Halsschlagader 1, 3, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 min nach der Injektion gesammelt. Die
Blutproben wurden 20 min mit 1000 Upm und bei 40C zentrifugiert.
Sodann wurde der HCG- oder LH-Gehalt jeder Plasmaprobe durch ein radioimmunologisches Untersuchungsverfahren
bestimmt.
Aus den erhaltenen Kurven wurden die Plasmahalbwertszeiten (t 1/2) errechnet.
Ein ähnlicher Versuch wurde in der Weise durchgeführt, daß
die gleichen Hormone subkutan drei weiteren Gruppen von Ratten injiziert wurden.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
| Hormon | t intravenös |
min | 1/2 | subkutan | min |
| menschliches LH | 3 | min | 55 | min | |
| HCG | 17 | min | 100 | min | |
| zu 25% desialyliertes HCG | 6 | 88 |
Um die Fähigkeit von teilweise desialyliertem HCG zur .Induzierung der Ovulation bei Kaninchen zu bestimmen,
wurden intaktes HCG oder zu 22,5% desialyliertes HCG intravenös zwei gesonderten Gruppen von Kaninchen injiziert.
-9- ' 609835/0946
24 h nach den Injektionen von HCG oder desialyliertem
HCG wurden die Kaninchen operiert und die Ovulationspunkte auf jedem Ovar wurden gezählt und die Anzahl der aus
den Eileitern gewonnenen Eier wurde ermittelt.
Als weiterer Parameter für das Auftreten einer Ovulation wurde das Progesteron in dem Plasma 24 h nach den Injektionen
bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
-10-
609835/0946
Hormon
I.U. (biologisch) % ovulierend
durchschnittliche durchschnitt- Progesteron
Anzahl der Ovula- liehe Anzahl ng/ml
tionspunkte pro der gewonnenen
Ovar Eier
Ovar Eier
| intaktes HCG | 10 | 50 | |
| 609 | desialyliertes HCG |
5 | 50 |
| CO U) cn ·-> |
intaktes HCG desialyliertes HCG |
20 10 |
81 §7 |
| CD | intaktes HCG | 40 | 100 |
| cn | desialyliertes HCG |
20 | 100 |
5,5
3,3
5,1
5,1
4,7
6,7
5,0
4,4
0,5
| 1,3 | 0,5 |
| 3,4 | 0,8 |
| 3,0 | 0,5 |
| 3,6 | 1,6 |
1,4 .V
CD CD CO O CD
Aus den Werten der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß desialyliertes HCG bei der Induzierung der Ovulation bei
Kaninchen mindestens so aktiv ist wie intaktes HCG.
Desialyliertes HCG hat sich auch zur Induzierung einer Ovulation bei Frauen als aktiv erwiesen.
Eine ammenorrhoische MAP (Medroxyprogesteronacetat) negative
27 Jahre alte Patientin erhielt eine Ampulle mit 5000 I.U. zu 25% desialyliertem HCG nach der üblichen Menotropine-Behandlung,
als die Gesamtöstrogenausscheidung im Urin 274 mcg/Tag betrug. Nach einem eintägigen Zeitraum
erhielt sie täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen eine Ampulle mit 5000 I.U. zu 25% desialyliertem HCG.
Vier Tage nach der ersten Injektion betrug der Progesterongehalt 8,7 ng/ml und der Progesterongehalt erreichte
am siebten Tag den Wert 32 ng. Die Patientin war schwanger, obgleich sie in der sechsten Woche eine Fehlgeburt
erlitt. Es erfolgte keine HyperStimulierung.
Es ist festzustellen, daß die behandelte Patientin aufgrund des hohen Risikos der HyperStimulierung nicht der
üblichen Behandlung mit intaktem HCG unterworfen werden könnte. Der obige Versuch zeigt, daß desialyliertes HCG
ein geeignetes therapeutisches Mittel ist, um eine Ovulation zu induzieren, wenn es anstelle von intaktem HCG
bei der sequentiellen Menotropine-HCG-Therapie verwendet wird.
-12-
609835/0946
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden in Form von injizierbaren Zubereitungen formuliert,
welche folgendes einschließen:
a) Eine Ampulle, die lyophilisiertes, teilweise desialyliertes HCG mit einem Desialylierungsgrad von
15 bis 35% in einer 5000 I.U. (biologisch) HCG
entsprechenden Menge zusammen mit einem oder mehreren Trägern, z.B. Laktose, enthält, und
b) eine Ampulle, die eine genügende Menge einer physiologischen Kochsalzlösung enthält, um den Inhalt
der Ampulle a) aufzulösen.
Die kombinierten Bestandteile der Ampullen sind für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion geeignet.
-13-
609835/0946
Claims (6)
- PatentansprüchePharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie teilweise desialyliertes menschliches Choriongonadotropin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
- 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie ein teilweise desialyliertes menschliches Choriongonadotropin mit einem Desialylierungsgrad von 15 bis 35% enthält.
- 3. Injizierbare pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie folgendes enthält:a) eine Ampulle, welche eine therapeutisch wirksame Menge von lyophilisiertem, teilweise desialyliertem menschlichen Choriongonadotropin zusammen mit einem Träger enthält, und lb) eine Ampulle, die eine genügende Menge einer Kochsalzlösung enthält, daß die Bestandteile der Ampulle a) aufgelöst werden.
- 4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Ampulle a) Laktoseals Träger enthält.
- 5. Zubereitung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein teilweise desia--14-609835/0946lyliertes menschliches Choriongonadotropin mit einem Desialylierungsgrad von 15 bis 35% enthält.
- 6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutisch wirksame Menge von teilweise desialyliertem menschlichen Choriongonadotropin 5000 I.U. HCG entspricht.609835/0946
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48202/75A IT1057895B (it) | 1975-02-17 | 1975-02-17 | Gonadotropina corionica umana parzialmente desalinizzata per indurre l'ouvulazione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2606309A1 true DE2606309A1 (de) | 1976-08-26 |
| DE2606309B2 DE2606309B2 (de) | 1980-05-14 |
| DE2606309C3 DE2606309C3 (de) | 1981-01-22 |
Family
ID=11265181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2606309A Expired DE2606309C3 (de) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Pharmazeutische Zubereitung |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062942A (de) |
| BE (1) | BE838657A (de) |
| CA (1) | CA1059030A (de) |
| DE (1) | DE2606309C3 (de) |
| FR (1) | FR2300573A1 (de) |
| GB (1) | GB1523825A (de) |
| IL (1) | IL49054A (de) |
| IT (1) | IT1057895B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591713A (en) * | 1991-03-12 | 1997-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196123A (en) * | 1978-11-20 | 1980-04-01 | Eugenia Rosemberg | Hybrid chorionic gonadotropin preparations and methods for stimulating ovulation using same |
| US4589402A (en) * | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| US4970071A (en) * | 1985-01-18 | 1990-11-13 | Mcmichael John | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of non human malignant neoplasms |
| US4966753A (en) * | 1987-08-18 | 1990-10-30 | Molecular Rx, Inc. | Immunotherapeutic methods and compositions employing antigens characteristic of malignant neoplasms |
| US5270057A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5384132A (en) * | 1990-03-20 | 1995-01-24 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| CN1138864A (zh) * | 1994-01-20 | 1996-12-25 | 阿克佐诺贝尔公司 | 具有卵泡刺激作用的糖蛋白异构体的新组合物 |
| JP2005515974A (ja) * | 2001-10-22 | 2005-06-02 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 卵胞形成のためのゴナドドロピン |
| SI1765085T1 (sl) | 2004-05-17 | 2015-11-30 | The General Hospital Corporation | Sestavki, ki vsebujejo ženske zarodne matične celice in postopki njihove uporabe |
| AU2005291810B2 (en) * | 2004-10-07 | 2011-12-08 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Stimulation of proliferation of pluripotential stem cells through administration of pregnancy associated compounds |
| AP2013007229A0 (en) | 2011-04-14 | 2013-11-30 | Gen Hospital Corp | Compositions and methods for autologous germline mitochondrial energy transfer |
| MX356815B (es) | 2011-06-29 | 2018-06-07 | Massachusetts Gen Hospital | Composiciones y métodos para mejorar el estado bioenergético en células germinales femeninas. |
-
1975
- 1975-02-17 IT IT48202/75A patent/IT1057895B/it active
-
1976
- 1976-02-17 BE BE164402A patent/BE838657A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 US US05/658,490 patent/US4062942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-17 FR FR7604293A patent/FR2300573A1/fr active Granted
- 1976-02-17 GB GB6259/76A patent/GB1523825A/en not_active Expired
- 1976-02-17 CA CA245,964A patent/CA1059030A/en not_active Expired
- 1976-02-17 IL IL49054A patent/IL49054A/xx unknown
- 1976-02-17 DE DE2606309A patent/DE2606309C3/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591713A (en) * | 1991-03-12 | 1997-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2606309B2 (de) | 1980-05-14 |
| IT1057895B (it) | 1982-03-30 |
| FR2300573A1 (fr) | 1976-09-10 |
| DE2606309C3 (de) | 1981-01-22 |
| IL49054A0 (en) | 1976-04-30 |
| CA1059030A (en) | 1979-07-24 |
| GB1523825A (en) | 1978-09-06 |
| BE838657A (fr) | 1976-08-17 |
| US4062942A (en) | 1977-12-13 |
| IL49054A (en) | 1979-09-30 |
| FR2300573B1 (de) | 1979-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2606309C3 (de) | Pharmazeutische Zubereitung | |
| Dignam et al. | Effects of estrogens on renal hemodynamics and excretion of electrolytes in human subjects | |
| DE60029318T3 (de) | Gonadotrophine | |
| CH661869A5 (de) | Arzneimittel zur behandlung der ulkuskrankheit. | |
| GOLOS et al. | Control of corpus luteum function during the second half of pregnancy in the rat: a direct relationship between conceptus number and both serum and ovarian relaxin levels | |
| Dizerega et al. | Follicular phase treatment of luteal phase dysfunction | |
| EP0083925B1 (de) | Verfahren zur Behandlung der Azyklie bei Schafen oder Rindern | |
| Hamburger | The Assay of Gonadotrophic Hormones a Survey | |
| LEVIN et al. | The effect of induced secretory activity on the cholesterol content of the immature rat ovary | |
| Bern et al. | Induction of lactation in precancerous hyperplastic alveolar nodules in the mammary gland of C3H/He Crgl mice | |
| DD142421B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer hormonkombination zur ovulationsstimulation | |
| Rinne | Site of the inhibiting action of diphenylhydantoin on the release of corticotrophin in epileptic patients | |
| Hixon et al. | Inhibition of gonadotropin-induced ovulation by prolactin | |
| Pharriss et al. | Interrelationships of prostaglandin F2a and gonadotropins in the immature female rat | |
| DE1617660A1 (de) | Verfahren zur Reinigung von rohem Gonadotropin | |
| Bylander et al. | Effects of porcine relaxins upon uterine hypertrophy and protein metabolism in mice | |
| EP0463138B1 (de) | Arzneimittel zur verbesserung der ovarreaktionen und der eizell- und embryonen-produktion bei haussäugetieren in verbindung mit biotechnologichem embryonentransfer | |
| DE1802386C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von cytobiotischen Globulinen | |
| Hunt et al. | Induction of multiovulation in the ewe following synchronization of estrus | |
| Korfsmeier et al. | Autoradiographische Untersuchungen zur Mitoseaktivität im Hypophysenvorderlappen männlicher Ratten nach Behandlung mit Antiandrogenen und nach Kastration | |
| DE1467846C (de) | Verfahren zur Darstellung von follikel stimulierenden Gonadotropinen (Hormon FSH) und Schwangerschaftshormonen (Hormon LH) aus einer Komplexverbindung dieser beiden Hormone | |
| Grün et al. | Sexualhormone und Hypophysen-Gonadenachse bei Frauen mit Leberzirrhose in der Postmenopause | |
| Grün et al. | Sexual hormones and hypophyseal gonadal axis in postmenopausal women with cirrhosis of the liver | |
| DE3447735C2 (de) | Verwendung von Diethylaminoethyldextran zur Behandlung von Hyperinsulinismus | |
| Schiewe et al. | Human menopausal gonadotropin (HMG) for superovulation of sheep |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |