DE2606309C3 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Pharmazeutische ZubereitungInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine HCG als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsmittel enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur induzierung einer Ovulation.
Menschliches Choriongonadotropin (HCG) ist ein Hormon, das im Urin von schwangeren Frauen
vorkommt. Es wird in der Plazenta erzeugt und stimuliert die Bildung von Progesteron durch das
Corpus luteum.
Chemisch stellt HCG ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 37 000 dar. Wie die anderen
Glykoproteinhormone. 2 B. das follikelstimulierende
Hormon (FSH), das Iuteinisierende Hormon (LH), das thyreotrope Hormon (TSH) usw., enthält auch das HCG
endständige Sialsäure- bzw. Sialinsäure-(N-Acetylneuraminsäure-
oder NANA-)Reste.
Das menschliche Choriongonadotropin ist bei der sequentiellen Therapie mit menschlichen Gonadotropinen
in weitem Umfang verwendbar, um die Ovulation zu induzieren. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen,
daß die biologischen Eigenschaften von HCG denjenigen von LH sehr ähnlich sind und daß das HCG leichter
verfügbar ist als das LH. Dazu kommt noch, daß sich das HCG in manchen Fällen bei der Behandlung der
Unfruchtbarkeit sogar wirksamer als das LH selbst erwiesen hat (vgl. Gemzell. C. Rec. Progr. Hormone
Res. 21. 179 [1965]). Anovulatorisch unfruchtbare Frauen, bei denen die Ursache für die Anovulation
sekundär und kein primäres Versagen der Eierstöcke ist, können mittels einer ersten Behandlung mit einer
HMG-Zubereitung (Human-Menopausalgonadotropin)
fruchtbar gemacht werden. Bei einem solchen Präparat handelt es sich um eine gereinigte Zubereitung von
Gonadotropinen, die aus dem Postmenopause Harn
von Frauen extrahiert werden (Menotropine). Die Behandlung, die in der Verabreichung dieser Zubereitung
in angemessener Menge über einen Zeitraum von neun bis zwölf Tagen besteht, führt in den meisten
Fällen nur /u einem Follikelwachstum und zu einer Reifung Um eine Ovulation zu bewirken, muß das IICG
nach der Verabreichung von HMCj zugeführt werden, wenn klinische und Laboratonumstests darauf hinweisen,
daß eine pcnügemie f ollikelrcifting stattgefunden
hat.
Obwohl sich die oben beschriebene sequentielle'
Menoiropine-HGG'Therapic zur Behandlung der weiblichen
Unfruchtbarkeit als hoch wirksam erwiesen hat, sind doch mit dieser Therapie mehrere Nachteile
verbunden, z. B, eine Überstimulierung des Eierstocks
und Mehrfachgeburten.
Um die mit dieser Therapie verbundene Gefahr einer abnormen Eierstockvergrößerung auf einen Minimalwert zurückzuführen, sind die niedrigsten therapeutischen
Dosen verwendet worden, bei denen noch gute Ergebnisse erwartet werden können. Untersuchungen,
die mit niedrigen Dosen von Menotropmen und — was noch wichtiger ist — von HCG durchgeführt worden
sind, haben gezeigt, daß das Vorkommen des Hyperstimulierungs-Syndroms
etwa 0,4% beträgt, während bei der Verabreichung von höheren Dosen bei 1,3% der
Patienten eine HyperStimulierung auftritt.
Andererseits ist, je niedriger die verabreichten Dosen
sind, desto geringer die Wahrscheinlichkeit, daß gute Ergebnisse (d. h. eine Ovulation und eine Schwangerschaft)
erhalten werden.
Die Gefahr einer Mehrfachschwangerschaft ist sogar noch v/esentlicher. Bei den Schwangerschaften im
Anschluß an eine Therapie mit Menotropken und HCG haben 80% Einfachgeburten und 20% Mehrfachgeburten
ergeben, wobei die meisten der Mehrfachgeburten Zwillingsgeburten waren.
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem neuen therapeutischen Mittel, das es ermöglicht, die oben
beschriebenen Nachteile bzw. Gefahren zu vermeiden oder auf einen Minimalwert zurückzuführen. Es wurde
nun gefunden, daß ein teilweise desialyliertes HCG ein solches therapeutisches Mittel darstellt, wenn es bei der
üblichen sequentiellen Menotropine-HCG-Therapie anstelle des intakten HCG verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung der eingangs beschriebenen Art, die
dadurch gekennzeichnet ist. daß sie als HCG menschliches Chorionganotropin mit einem Desialylierungsgrad
von 15 bis 35% enthält.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann zur Induzierung der Ovulation verwendet werden, ohne daß die
Gefahr einer Überstimulierung des Eierstocks und von Mehrfachgeburten besteht. Eine sequentielle Verabreichung
von Menotropinen und desialyliertem HCG kann erfolgen. Die exakte Rolle der endständigen Sialsäurereste,
die in den Glykoproteinen vorhanden sind, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Es
wurde jedoch durch entsprechende Versuche festgestellt, daß eine fortschreitende Desialylierung von einer
Zunahme der Clearence-Rate des Glykoproteins aus dem Plasma sowie von einer Abnahme seiner
biologischen Aktivität begleitet wird. Es wurde auch gefunden, daß — obgleich die biologische Aktivität
eines Glykoproteins abnimmt, wenn der Grad der Desialylierung fortschreitend zun;Timt — sich die
immunologische Aktivität nicht signifikant verändert.
Aus »Abstract« von »Endocrinology«. Band 88. 1971, Seiten 456 bis 464. ist es bekannt, daß bis zu 25%
desialyliertes HCG die biologische Aktivität bis zu 75%, gemessen nach bestimmten Methoden, verliert. Zur
Erfindungshöhe des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung wird in diesem Zusammenhang ausgeführt,
daß der Fachmann aus dem obengenannten Abstract entnehmen mußte, daß bei einer Desialylierung nicht
nur die unerwünschte HyperStimulierung, sondern auch die erwünschte Wirkung der Induzierung der Ovulation
vermindert werden würder Der Fachmann mußte daher bei Kenntnis des obengenannten Artikels davon
ausgehen, daß menschliches Chorionganotropin mit einem Desialylierungsgrad von 15 bis 35% zur
induzierung einer Ovulation nicht geeignet sei. Überraschenderweise
hat es sich nun gezeigt, daß eine Desialylierung um 15 bis 35% die unerwünschte
HyperStimulierung beseitigt und trotzdem ein Präparat
ergibt, das dazu imstande ist, die Ovulation in ähnlicher
Weise wie intaktes HCG zu induzieren.
Die obigen Feststellungen haben zu der Hypothese geführt, daß die Hauptrolle der endständigen Sialsäurereste
der Glykoproteine darin besteht, die Oberlebenszeit der Hormone während des Stoffwechsels in vivo zu
verlängern.
Tatsächlich steht die Abnahme der biologischen Aktivität nach der Desialylierung in engerer Beziehung
zu der Abnahme der Plasmahalbwertszeit als zu der Abnahme der biologischen Intrinsic-Aktivität des
Glykoproteins beim Zielzellenniveau.
Wenn man mehrere Faktoren in Erwägung zieht, z. B.
ein vernünftiges Gleichgewicht zwischen der gewünschten Clearance-Rate von teilweise desialyliertem HCG
und der Abnahme der biologischen Aktivität, die die Desialylierung begleitet, dann ergibt sich ein bevorzugter
Grad der Desialylierung von 15 bis 35%. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
daher ein teilweise desialyliertes HCG mit einem
Desialylierungsgrad von 15 bis 35% als therapeutisches
Mittel vorgesehen, das besonders gut für die Induzierung einer Ovulation geeignet ist, wenn es bei der
sequentiellen Menotropine-HCG-Therapie anstelle von intaktem HCG verwendet wird.
Unter dem hierin verwendeten- Begriff »HCG mit einem gegebenen Desialylierungsgrad (z. B. von 20%)«
oder dem Begriff »zu 20% desialyliertes HCG« soll ein
HCG verstanden werden, von dem die angegebene Menge, z. B. 20%, des gesamten NANA-Gehaltes
entfernt worden ...t
Freie NANA kann durch r:ne kolorimetrische
Methode bestimmt werden, die z. B. von L. Warren in J.
Biol. Chem., 234, 1971 (1959), beschrieben wird.
Gebundene NANA kann nach der gleichen Methode nach saurem Aufschluß von HCG oder teilweise
desialyliertem HCG mit H2SO4 bestimmt werden.
HCG kann teilweise oder vollständig nach der Methode von Van Hall et al. in Endocrinology 88, 456
(1971). desialyliert werden.
Eine bevorzugte Methode zur Desialylierung von HCG wird in der schwebenden US-Anmeldung SN
487 722 beschrieben. Nach dieser bevorzugten Methode werden desialylierte Glykoproteine mit Einschluß von
HCG mit dem genau gewünschten Desialylierungsgrad in der Weise hergestellt, daß man das Glykoprotein mit
einer an eine feste Matrix gekuppelten Neuraminidase inkubiert und die Neuraminidase-Festmatrix zu der
genau gewünschten Zeit entfernt.
Neuraminidase ist ein Enzym, das von Clostridium perfringens erzeugt wird. Sie wird im weiten Umfang
dazu verwendet, um Sialsäurereste von Glykoproteinen zu entfernen. Neuraminidase wird bei dem oben
beschriebenen Verfahren von Van Hall et al. ebenfalls verwendet.
Eine spezifische Methode, die hierin verwendet wird,
um die luteinisierenden biologischen Aktivitäten von LH. intaktem HCG und teilweise desialyliertem HCG
zu bestimmen, ist die Ermittlung der Eierstock-Ascorbinsaure-Verarmung
(QAA.D.), die von A, F, Parlow in
Human Pituitary Gonadotropins, Seite 300, Albert Editor, veröffentlicht durch Charles G thomas (1961),
beschrieben wird.
Die bekannten Methoden auf der Basis der Gewichtszunahrriebestimrriüng der Eierstöcke und des
Uterus Von 21 Tage allen, nicht geschlechtsreifen, weiblichen Ratten können ebenfalls verwendet werden,
Wenn hierin auf die spezifische Aktivität, ausgedrückt in Internationalen Einheiten (I.U.) pro mg einer Zubereitung
eines der obengenannten Hormone, Bezug genommen wird, dann sind die Internationalen Einheiten
der biologischen Aktivität gemeint Die zweite IRP (Internationale Referenzzubereitung bzw. International
Reference Preparation) von HCG ist die Standardreferenzzubereitung, auf welcher Basis die biologischen
Aktivitäten errechnet werden.
Die Plasmahalbwertszeiten von zu 25% desialyliertem HCG, menschlichem LH und intaktem HCG
wurden bei Ratten nach folgender Versuchsweise bestimmt.
12 weibliche, 50 bis eo Tage alte Sprague-Dawley-Ratten
mit einem mittleren Gewicht von 200 g wurden in drei Gruppen zu vier Tieren aufgeteilt, mit 250 mg/kg
Körpergewicht Phenobarbital anästhesiert und heparinisiert
Jede Ratte erhielt eine einzige Injektion in die jugulare Vene von 800 Nanogramm des folgenden
Hormons, gelöst in 0,1 ml Kochsalzlösung:
Ratten der ersten Gruppe:
menschliches LH (11 5001.UVmg)
menschliches LH (11 5001.UVmg)
Ratten der zweiten Gruppe:
HCG (52001.U/mg)
HCG (52001.U/mg)
Ratten der dritten Gruppe:
zu 25% desialyliertes HCG (52001.U7mg)
30
30
Das Blut wurde von der Halsschlagader 1,3,5, 10, 20,
30,45,60,90,120 min nach der Injektion gesammelt. Die Blutproben wurden 20 min mit 1000 UpM und bei 40C
zentrifugiert Sodann wurde der HCG- oder LH-Gehalt jeder Plasmaprobe durch ein radioimmunologisches
Untersuchungsverfahren bestimmt.
Aus den erhaltenen Kurven wurden die Plasmahalbwertszeiten (t '/2) errechnet.
Ein ähnlicher Versuch wurde in der Weise durchgeführt, daß die gleichen Hormone subkutan drei weiteren
Gruppen von Ratten injiziert wurden
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Hormon
t 1/2
intravenös
intravenös
subkutan
Menschliches LH
HCG
Zu 25% desialyliertes HCG
3 min
17 min
6 min
55 min
100 min
88 min
Um die Fähigkeit von teilweise desialyliertem HCG zur Induzierung der Ovulation bei Kaninchen zu
bestimmen, wurden intaktes HCG oder zu 22,5% desialyliertes HCG intravenös zwei gesonderten Gruppen
von Kaninchen injiziert.
24 h nach den Injektionen von HCG oder desialyliertem HCG wurden die Kaninchen operiert, und die
Övulationspunkte auf jedem Oväf wurden gezählt, Und
die Anzahl der aus den Eileitern gewonnenen Eier wurde ermittelt
Als Weiterer Parameter für das Auftreten einer Ovulation würde das Progesteron in dem Plasma 24 h
nach den Injektionen bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Mormon
I.U.
(biologisch)
(biologisch)
%
ovulierenc!
ovulierenc!
Purchschnittliche
Anzahl der
Ovulationspunkte
pro Ovnr
Anzahl der
Ovulationspunkte
pro Ovnr
DurchscnniUüche
Anzahl der
gewonnenen Eier
Anzahl der
gewonnenen Eier
Progesteron
ng/ml
| Intaktes HCG | 10 | 50 | 5,5 | 5,0 | 0,5 |
| Desialyli-rtes HCG | 5 | 50 | 3,3 | 1,3 | 0,5 |
| Intaktes HCG | 20 | 81 | 5,1 | 3,4 | 0,8 |
| Desialyliertes HCG | 10 | 67 | 4,7 | 3,0 | 0,5 |
| Intaktes HCG | 40 | 100 | 5,5 | 3,6 | 1,6 |
| Desialyliertes HCG | 20 | 100 | 6,7 | 4,4 | 1,4 |
Aus den Werten der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß desialyliertes HCG bei der Induzierung der
Ovulation bei Kaninchen mindestens so aktiv ist wie intaktes HCG.
Desialyliertes HCG hat sich auch zur Induzierung einer Ovulation bei Frauen als aktiv erwhsen.
Eine ammenorrhoische MAP (Medroxyprogesteronacetat) negative 27 Jahre alte Patientin erhielt eine
Ampulle mit 5000 I.U. zu 25% desialyliertem HCG nach
der üblichen Menotropine-Behandlung, als die Gesamtöstrogenausscheidung
im Urin 274 mcg/Tag betrug. Nach einem eintägigen Zeitraum erhielt sie täglich über
einen Zeitraum von 5 Tagen eine Ampulle mit 5000 I.U. zu 25% desialyliertem HCG.
Vier Tage nach der ersten Injektion betrug der Progesterongehalt 8,7 ng/ml und der Progesterongchalt
erreichte am siebten Tag den Wert 32 ng. Die Patientin war schwanger, obgleich sie in der sechsten Woche eine
Fehlgeburt erlitt. Es erfolgte keine HyperStimulierung.
Es ist festzustellen, daß die behandelte Patientin aufgrund des hohen Risikos der HyperStimulierung
nicht der üblichen Behandlung mit intaktem HCG unterworfen werden könnte. Der obige Versuch zeigt,
daß desialyliertes HCG ein geeignetes therapeutisches Mittei ist, um eine Ovulation m induzieren, wenn es
anstelle von intaktem HCG bei der sequentiellen Menotropine-HCG-Therapie verwtndet wird.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden in Form von injizierbar,;η Zubereitungen
formuliert, weiche folgendes einschließen:
a) Eine Ampulle, die lyophilisiertes, teilweise desialyliertes
HCG mit einem Desialylierungsgrad von i 5 bis 35% in einer 5000 Ld. (biologisch) HCG
entsprechenden Menge zusammen mit einem oder mehreren Trägern, z. B. Laktose, enthält, und
b) eine Ampulle, die eine genügende Menge einer physiologischen Kochsalzlösung enthält, um den
Inhalt der Ampulle a) aufzulösen.
Die kombinierten Bestandteile der Ampullen sind für die intramuskuläre oder intravenöse Injektion geeignet
Claims (1)
- Patentanspruch:HCG als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur Induzierung einerOvulation, dadurch gekennzeichnet, daß sie als HCG menschliches Chorionganotropin mit einem Desialylierungsgrad von 15 bis 35% enthält
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |