DE2601783A1

DE2601783A1 - Dispirodecanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2601783A1
Application number: DE19762601783
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr Med Poignant; Georges Remond; Michel Vincent
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1975-01-24
Filing date: 1976-01-20
Publication date: 1976-07-29
Also published as: CA1088074A; US4086355A; ES444600A1; GB1478224A; JPS51105066A; JPS5627518B2; BE837877A; FR2298327B1; NL7600631A; FR2298327A1

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing ΗΛΥλιοκμανν, Ριρϊ,-Phys. Dr. K. Fincke

Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN ΔΌΌ I /OJ

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

HtM/th

Case JFB/JB - 3824

SCIENCE UNION ET Cie,
14, rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes/Frankreich

Dispirodecanderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft Dispirodecanderivate und insbesondere Aza-dispirodecan-dione, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende
Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.

Sie betrifft insbesondere 3-Aza-dispirodecan-2,4-dione der
allgemeinen Formel I

ClI₂ O CO—N-R

>v X_X '

^ CH₂ 0^/ ^N ' ^XCJI₂—CO

609831/0970

in der

η eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 3 und

R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe

bedeuten.

Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Neopentyl-, tert.-Butyl- oder Hexyl-Gruppe.

Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" bezeichnet eine einfach oder mehrfach ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Allyl-, Methallyl-, Isopentenyl-, Dimethylallyl-, Butenyl- oder Triallylmethyl-Gruppe.

Mit der Bezeichnung "niedrigmolekulare Arylalkylgruppe (bzw. Aryl-Niedrigalkylgruppe)" ist eine Phenyl-Gruppe gemeint, die gegebenenfalls am Kern mit einer geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie beispielsweise die Benzyl-, Dimethoxybenzyl-, Trifluormethylbenzyl-, od-Methylbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenyläthyl-,.Phenylpropyl- oder ß-Methyl-phenyläthyl-Gruppen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sedative, antikonvulsive und antiaggressive Eigenschaften. Aufgrund dieser Tatsache finden sie Anwendung als Wirkstoffe für hypnotische, angstlösende und antiepileptische Arzneimittel.

609831/0970

Aufgrund ihrer pharmakologischen.Eigenschaften kann man insbesondere die folgenden Verbindungen nennen: Die Verbindungen der allgemeinen Formel I¹

-.-., -_s _r _w ,CO-N —R

(I¹) CO

in der

η die oben angegeben Bedeutung besitzt und R für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe, eine niedrigmolekulare Arylalkyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe steht,

und insbesondere:

3-Methyl-3-^aza-9,1 2-dioxa-dispiro/4 .2.4.2_7tetradecan-2,4-dion,

3-Aza-9,i3-dioxa-dispiro/4.2-5.27pentadecan-2,4-dion und 3-Aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2-4.27tetradecan-2,4-dion.

Die Erfindung betrifft ferner die therapeutische Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, und zwar insbesondere als sedative, angstlösende oder antiepileptische Arzneimittel.

Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Vermischen mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial oder Hilfsstoff zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet.

Vorzugsweise verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf bukkalem, parenteralem, rektalem oder sublingualem Wege. Als für diesen Verabreichungsweg am besten geeignete pharmazeutische Formen können die in Ampullen, selbstinjizierbaren Spritzen oder Mehrfachdosenfläschchen enthaltenen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten oder umhüllten

609:831/0970

Tabletten, die Gelkügelchen, die Pillen, die trinkbaren Sirupe oder Emulsionen, die Sublingualtabletten und die Suppositorien genannt werden.

Die Einzeldosis, die von der therapeutischen Indikation, dem Alter des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängt, erstreckt sich zwischen 50 und 500 mg und vorzugsweise zwischen 100 und 300 mg. Die tägliche Dosierung liegt zwischen 100 mg und 1 g täglich, wobei man das Material vorzugsweise auf bukkalem Wege gibt.

Die pharmazeutischen Zubereitungsformen werden unter Anwendung von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahrensweisen bereitet. Als Trägermaterialien verwendet man für die injizierbaren Formen Wasser oder isotonische Lösungen, für die bukkal zu verabreichenden Arzneimittel Talkum, Stärke, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat und für die rektal zu gebenden Formulierungen Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel II

in der R₁ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, mit einem Cyanoessigsäure-niedrig-alkylester

umsetzt, so daß man ein Cyanoalkylxdenderivat der allgemeinen Formel III

609831/0970

-s-

erhält, in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R¹.. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, diese Verbindung mit einem Alkalimetallcyanid in saurem Medium zu einem substituierten Bernsteinsäuredinitril der allgemeinen Formel IV

^Rl^0/ \ ⁷^ClI₂ CN

kondensiert, in der die Gruppen R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

die Ketalgruppe dieser Verbindung hydrolysiert, so daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel V

ο -

erhält, das man durch Umsetzen mit einem Glykol oder durch Funktionsaustausch mit einem Dioxolan in ein cyclisches Ketal der allgemeinen Formel VI

η'

I Q/ \ 1 ν-ιτ γ· μ (VI)

überführt, in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 3 steht,

das man in Gegenwart eines niedrigmolekularen Alkanols in saurem Medium zu einem Dispirodecandion der allgemeinen .

N —R

Formel I	(CH₉)	CH₂ η	Y	0
		"^CH₂-	οΛ_	Il

			V\cn₂

609831 /0970

in der R für ein Wasserstoffatom steht, cyclisiert.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein cyclisches Ketal der allgemeinen Formel VI

CH-O . . /CN

^(CH2)rC Λ X ^(VI)

²⁾C Λ X

^/ \/\ CN

alkalisch zu einer substituierten Bernsteinsäure der allge meinen Formel VII

XH₉—Ov _r —χ ,COOH (CHJif VV

CH₂-O/ \ / \c

COOH

in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 steht, hydrolysiert, die man durch Erhitzen in Gegenwart eines Aminderivats der allgemeinen Formel VIII

R - NH₂ (VIII)

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedrxgmolekulare Alkyl-Gruppe, eine Aryl-niedrigalkyl-Gruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

CII.,-0 _r-, CO-N-R

<-,< X Y ι

^xCU

609831/0970

— 7 —

in der R'die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, cyclisiert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bernsteinsäuredinitril der allgemeinen Formel IV

CN

(IV)

CH₂ CN

in der R₁ für eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe steht, in saurem Medium zu 3-Azaspiro-decan-2,4,8-trion der Formel IX

O=/ Y I (IX)

hydrolysiert, das man durch Einwirkung eines Glykols oder durch Funktionsaustausch mit einem Dioxolan unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

in der h für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und R für ein Wasserstoffatom stehen, erneut ketalisiert.

Schließlich betrifft die Erfindung die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Verbindungen, nämlich

6 09831/0970

a) die Cyanoalkylidenderxvate der allgemeinen Formel III

K₁O/

in der

R- eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe und R'.,, unabhängig von R₁, eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe bedeuten, und

insbesondere 4,4-Diäthoxycyclohexyliden-cyanessigsäureäthylester?

b) die Bernsteinsäuredinitrile der allgemeinen Formel IV

K CK , . / CN

³ V V (^IV)

A A

in der

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und insbesondere 2-(4,4-Diäthoxycyclohexyl)-2-cyanoacetonitril;

c) das Bernsteinsäuredinitril der allgemeinen Formel V

o-~/ Y

\ / ^NCII₂ CN

d) die cyclischen Ketale der allgemeinen Formel VI

^ ClI,—Ov / ν /CN

(CH₂) n^ ^l γ V (VI)

^-CiL,- o/\ /^CIi₂ CN

und insbesondere: 2-/4,4-(Äthylendioxy)-cyclohexyl7-2-cyanoacetonitril, und

609331/0970

2-/4 ,4-(Propylendioxy)-cyclohexyiy^-cyanoacetonitril; e) die subsituierten Bernsteinsäuren der allgemeinen Formel VII

,CIl₂-CK /—W COOH dl —0 ' ^ ' ^CH₂ COOH

und insbesondere:

2-/~(4,4-Äthylendioxy) -cyclohexyl/^-hydroxycarbonyl-essigsäure; und ■

f) 3-Aza-spirodecan-2,4,8-trion der Formel IX.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials 4,4-Diäthoxy-

cyclohexanon.

Stufe A

4,4-Diäthoxypimelxnsäureäthylester

Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 222 g Orthoameisensäureäthylester, dann mit 230 g y-Oxo-pimelinsäureäthylester und 800.ml Äthanol. Dann leitet man einen Chlorwasserstoffgasstrom ein, bis der pH-Wert des Reaktionsmediums einen Wert von 1 erreicht. Man rührt die Mischung während 4 Tagen bei Raumtemperatur und neutralisiert dann vorsichtig mit einer wässrig-äthanolischen 2n-Natriumhydroxidlösung. Man filtriert den Niederschlag ab und engt das Filtrat auf einem siedenden Wasserbad zur Trockene ein. In dieser Weise gewinnt man 315,6 g 4^-Diäthoxypimelxnsäureäthylester. Siedepunkt = 129°C bis 133°C/O,O5 mmHg; n^⁹ = 1,439.

609831/0970

- ΊΟ -

Stufe B

5,5-Diäthoxy-2-oxo-cyclohexan-1-carbonsäureäthylester

Unter Rühren bereitet man eine feine Suspension von 8 g Natrium in 70 ml Benzol und gibt portionsweise 110 ml Äthanol zu, so daß sich ein schwaches Sieden einstellt. Man erhitzt bis zur vollständigen Auflösung des Natriums und destilliert dann das überschüssige Äthanol ab. Durch Zugabe von Benzol hält man das Volumen konstant. Man läßt die Mischung dann über Nacht stehen und versetzt sie dann mit 76 g 4,4-Diäthoxypimelinsäureäthylester, den man in der Stufe A erhalten hat und den man in Form einer Lösung in 190 ml Benzol zugibt. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man sie wieder auf Raumtemperatur kommen läßt. Anschliessend kühlt man auf O⁰C bis 5⁰C ab und zerstört das überschüssige Natriumäthylat unter Rühren und unter Kühlen durch Zugabe von Essigsäure. Man verdünnt die Mischung mit 200 ml eisgekühltem Wasser, trennt die Benzolphase ab und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Benzol. Man vereinigt die Benzolphasen, wäscht sie mit Wasser, mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet, filtriert und destilliert zur Trockene. Als Rückstand erhält man 60,55 g 5,5-Diäthoxy-2-oxo-cyclohexan-1-carbonsäureäthylester. Nach der Reinigung durch fraktionierte Destillation erhält man 53,9 g einer analysenreinen Fraktion mit einem Siedepunkt von 87°C bis 89°C/O,O3 mmHg, n^° = 1,4728. UV-Spektrum (Chloroform)
Λ max = 257 ΐημ

Stufe C

4,4-Diäthoxy-cyclohexanon

Man vermischt 38,7 g 5,5-Diäthoxy-2-oxo-cyclohexan-1-carbon- ■ säureäthylester, den man in der Stufe B erhalten hat, mit 215 ml einer 10%igen Kaliumhydroxidlösung. Man erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt die Mischung dann

609831/0970

auf Raumtemperatur ab. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Mischung mit Äther. Man salzt die wässrige Phase durch Zugabe von Natriumcarbonat aus. Die sich abscheidende ölschicht wird dekantiert und mit Ähter extrahiert, wonach man die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat wäscht und zur Trockene eindampft. Man erhält einen Rückstand von 26,4 g_f den man durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck reinigt. In dieser Weise gewinnt man 22,3 g 4,4-Diäthoxycyclohexanon mit einem Siede-

OO

punkt von 11O⁰C bis 112°C/12 mmHg. n£ = 1,449. Beispiel 1

3-Aza-9,13-dioxa-dispiro/4 „ 2-5.2_7pentadecan~2,4-dion

Stufe A

2-(4 ,4-Diäthoxy-i-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitril

Man löst 55,8 g 4,4-Diäthoxy-cyclohexanon in 50 ml Benzol und gibt zu dieser Lösung 31,6 g Cyanessigsäureäthylester, 0,75 g Essigsäure und 0,75 g Piperidin zu. Man erhitzt die gelb gewordene Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, währenddem man das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotrop abdestilliert. Nach dem Abtrennen der theoretischen Wassermenge unterbricht man das Erhitzen und läßt die Temperatur der Mischung auf Saumtemperatur absinken.

Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 19,2 g Kaliumcyanid in 50 ml Wasser zu und erhitzt anschließend während 1 Stunde auf 40°C.

Dann stellt man die Mischung während 12 Stunden in den Eisschrank und neutralisiert dann durch Zugabe von Kaliumcarbonat. Man erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt wieder abkühlen, trennt die wässrige Phase ab und wäscht die Benzolphase mit Wasser, wonach man die Benzolphase über Natriumsulfat trocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eindampft. Man nimmt den öligen Rückstand mit heißem Pentan auf und läßt die Pentanlösung über Nacht stehen. Dann bringt man die

6 0 9831/0970

Kristallisation in Gang, filtriert die gebildeten Kristalle ab, saugt sie ab, spült sie mit kaltem Pentan und trocknet sie. In dieser Weise gewinnt man 56,2 g 2-(4,4-Diäthoxy-i-cyanocyclohex-i-yl) -acetonitril, das bei 74°C bis 75°C schmilzt.

Stufe B

2-(4-0x0-1-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitril

In einem Kolben suspendiert man 14,1 g des in der Stufe A erhaltenen 2-(4,4-Diäthoxycyclohex-i-yl)-2-cyanoacetonitrils und 100 ml 4n-Chlorwasserstoffsäure. Man rührt während 1 Stunde auf einem siedenden Wasserbad. Dann kühlt man die Mischung ab, filtriert die gebildete kristalline Masse ab, trocknet sie, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie bei 60°C. Man gewinnt in dieser Weise 7,9 g 2-(4-Oxo-i-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitril, das bei 154⁰C bis 155°C schmilzt.

Stufe C

2-(4,4-Propylendioxy-1-cyano-cyclohex-1-yl)-acetonitril

Man versetzt 15 g des in Stufe B erhaltenen 2-(4-Oxo-1-cyanocyclohex-1-yl)-acetonitrils mit 9,43 g Propan-1,3-diol, 200 ml Toluol und einigen Milligramm p-Toluolsulfonsäure. Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß,, eliminiert das gebildete Wasser und die Toluolphase und wäscht mehrfach mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. In dieser Weise gewinnt man 16,9 g 2-(4,4-Propylendioxy-i-cyano-cyclohexi-yl) -acetonitril, das bei 124°C bis 125°C schmilzt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das analysenreine Produkt bei 125⁰C.

Analyse:	^C12^H1	O «Ν ο jL	2 -	220,	27	1	N 2,71
■	ber. :	65	C ,43		H 7,32	1	2,76
	gef. :	65	,47		7,31

609831/0970

Stufe D

3-Aza-9,13-dioxa-dispiro/4.2-5.27pentadecan-2_/4-dion

Zu 50 ml einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung in Methanol mit einer Temperatur von 10°C gibt man 16,9 g 2-(4,4-Propylendioxy-i-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitril und rührt während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend erhitzt man während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann Abkühlen. Man filtriert zur Abtrennung einer geringen Menge unlöslicher Produkte, die man mit einigen Millilitern Methanol wäscht, vereinigt die Filtrate, trocknet sie und engt sie bis zur beginnenden Kristallisation ein, wonach man die kristalline Mischung auf dem siedenden Wasserbad mit 15 ml Isopropanol aufnimmt. Beim Abkühlen der warmen Lösung kristallisiert das Material wieder aus. Die Kristalle werden abfiltriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. In dieser Weise gewinnt man 7,5 g 3-Aza-9,13-dioxa-dispiro/4 . 2-5.2.7-pentadecan-2,4-dion. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in 50 ml Acetonitril, Filtrieren der Lösung, Einengen auf die Hälfte des Volumens und Verdünnen mit 25 ml Wasser. Nach der Filtration des Niederschlags und dem Waschen mit Wasser gewinnt man 3,6 g des reinen Produkts, das bei 190⁰C schmilzt.

Analyse:	^C12^Hr	7°4	N -	239	,27	5	N
			C		H	5	,85
	ber.:	60	,23		7,16		,84
	gef. :	59	,88		7,23

Beispiel 2

3-Aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2-4.2_7tetradecan-2,4-dion

Stufe A

3-Aza-spiro/4 . 5_7decan-2,4,8-trion

Man gibt 18,2 g 2-(4-Oxo-i-cyano-cyclohex-T-yl)-acetonitril zu 75 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol mit einer Temperatur von 10⁰C und läßt während

609831 /0970

48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wonach man 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Anschließend filtriert man die Mischung und engt das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation ein. Man läßt die Mischung während 12 Stunden im Eisschrank stehen, trennt die Kristalle ab, saugt sie ab, spült sie mit kaltem Methanol und trocknet sie im Vakuum. In dieser Weise gewinnt man 7 g 3-Aza-spiro/4.5_7decan-2,4,8-trion, das bei 154⁰C schmilzt. Bei einer erneuten ümkristallxsation ändert sich der Schmelzpunkt des Materials nicht.

Stufe B

3-Aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2~4.27tetradecan-2,4-dion

Man löst 6,5 g 3-Az a-spiro/4 . 5_7decan-2,4,8-trion in 6,2 ml Tetrahydrofuran und 5,3 ml Äthylenglykol. Anschließend setzt man 5,3 ml Bortrifluorid-ätherat zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann filtriert man die Mischung und neutralisiert das Filtrat durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Man trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Äther. Man vereinigt die Ätherlösungen mit der Lösung in Tetrahydrofuran und engt sie auf dem Wasserbad ein. In dieser Weise trennt man 7,8 g 3-Aza-9,12-dioxadispiro/4. 2~4.2_7tetradecan-2,4-dion in Form von gelben Kristallen ab. Man reinigt das rohe Produkt durch Kristallisation aus Methanol in der Hitze und in der Kälte. In dieser Weise gewinnt man 3,5 g einer ersten Charge des Materials, das bei 154°C bis 155⁰C-schmilzt. Nach einer erneuten Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein Material mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158°C.

Beispiel 3

3-Aza-9,12-dioxa-dispiroZ4.2-4 .2_7tetradecan-2,4-dion.

Stufe A

2-(4,4-Äthylendioxy-1-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitril

Man versetzt 5 g 2-(4-Oxo-1-cyano-cyclohex-1-yl)-acetonitril mit 2,3 ml Äthylenglykol, 200 ml Toluol und einigen

609831/0970

- Ί5 -

Milligramm p-Toluolsulfonsäure. Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abtrennen der Toluolphase und dem Waschen mit Wasser gewinnt man 5,6 g 2-(4 ^-Äthylendioxy-i-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitril mit einem Schmelzpunkt von 112⁰C bis 113°C. Der Schmelzpunkt ändert sich durch die Umkristallisation aus Äthanol nicht.

Analyse:	C₁₁H₁	64	2 -	206,	24	1	N 3,58
	ber. :	63	C ,06		H 6,84	1	3,36
	gef.:	,66		6,78

IR-Spektrum Banden bei 2250 und 2260 cm (Cyano-Gruppe), Kein Auftreten von Carbonylbanden.

Stufe B

3-Aza-9,12-dioxa-dispiro/4 .2-4. 2_7tetradecan-2,4-dion

Unter heftigem Kühlen bereitet man eine Suspension von 5,6 g 2-(4,4-Äthylendioxy-1-cyano-cyclohex-1-yl)-acetonitril in 50 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol mit einer Temperatur von -5°C. Nachdem sich das Material gelöst hat, hört man auf zu kühlen und läßt,die Temperatur der Mischung auf etwa 1O°C ansteigen. Danach läßt

dann

man während 48 Stunden stehen und erhitzt/während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man das unlösliche Material ab. Das Filtrat stellt man in den Eisschrank und bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang. Man trennt die Kristalle, die im wesentlichen aus Mineralstoffen bestehen, ab und engt das Filtrat im Vakuum auf ein sehr geringes Volumen ein. Man filtriert die Kristalle ab, saugt sie ab, spült sie mit dem Methanol und dann mit Pentan und trocknet sie bei 40°C. In dieser Weise gewinnt man 2,5 g 3-Aza-9,12-dioxa-dispiro£A . 2-4. 2_7tetradecan-2,4-dion, das nach einer erneuten ümkristallisation aus Acetonitril bei 157°C schmilzt.

609831/0970

Eine Mischung mit dem in der Stufe B des Beispiels 2 erhaltenen Produkt zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung.

Analyse:	C₁₁H₁,	5°4^N	= 225,	25	6	H ,71	6	N ,21
	ber.:	58	C ,65	6	,62	6	,14
	gef. :	58	,59

Beispiel 4

3-Methyl-3-aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2—4.2/tetradecan-2,4-dion

Stufe A - -

2-(4,4-Äthylendioxy-1-hydroxycarbonyl-cyclohex-1-yl)-essigsäure

Man suspendiert 20,6. g des in der Stufe A des Beispiels 3 erhaltenen 2-(4,4-Äthylendioxy-i-cyano-cyclohex-i-yl)-acetonitrile in 160 ml einer 20%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und erhitzt die Mischung während 8 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend kühlt man auf 10⁰C ab, wobei ein öliger Niederschlag auftritt. Man filtriert die Mischung und extrahiert das Filtrat zweimal mit Äther.

Man stellt die wässrige Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure bis zu einem pH-Wert von 3,2 sauer. Anschließend extrahiert man die wässrige Phase durch Erhitzen am Rückfluß mit Äther. Man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Der ölige Rückstand kristallisiert schnell aus. Man trennt die Kristalle ab, saugt sie ab und trocknet sie. In dieser Weise gewinnt man 15,9 g 2-(4,4-Äthylendioxy-i-hydroxycarbonyl-cyclohex-i-yl) -essigsäure, die bei 137⁰C schmilzt. Nach einer erneuten Umkristallisation beträgt der Schmelzpunkt 142°C bis 143°C.

Unter den gleichen Bedingungen wird 2-(4,4-Propylendioxy-icyano-cyclohex-i-yl) -acetonitril zu 2-(4,4-Propylendioxy-ihydroxycarbonyl-cyclohex-i-yl) -essigsäure hydrolysiert.

609831/0970

Stufe B

3-Methyl-3-aza-9,1 2-dioxa-dispiro/4.2-4 . 2_7tetradecan-2,4-dion

Man beschickt einen kleinen Erlenmeyer-Kolben nacheinander mit 15,9 g 2-(4,4-Äthylendioxy-1-hydroxycarbonyl-cyclohex-1-yl)-essigsaure und dann mit 12,2 g einer 33%igen wässrigen Methylaminlösung. Man erhitzt die Mischung auf dem Wasserbad, bis die Lösung viskos wird, dann während 30 Minuten bis zum vollständigen Verdampfen des Wassers auf einem Metallbad und schließlich während 10 Minuten auf 22O°C, wonach man das Erhitzen bei dieser Temperatur während 30 Minuten aufrechterhält. Das in dieser Weise gebildete rötliche öl wird anschließend durch Destillation im Vakuum gereinigt. Das 3-Methyl-3-aza-9,12-dioxa-dispiro/4. 2-4.2_7tetradecan-2,4-dion destilliert bei 167°C/O,15 mmHg. Die gebildeten Kristalle werden abgetrennt und getrocknet. In dieser Weise gewinnt man 12,7 g des reinen Produkts.

Zum Zwecke der Analyse kristallisiert man das Produkt durch Erhitzen und Abkühlen aus Äthanol um. Nach dem Absaugen und dem Trocknen gewinnt man eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 141°C bis 142°C.

Analyse: C₁₃H₁₇O₄N = 239,27

	60	C	7	H	6	5	N
her. :	60	,23	7	,1	9	5	,85
gef. :	,54	,1		,97

IR-Spektrum: Carbonylbanden bei 1760 und 1690 cm

Wenn man unter den gleichen Bedingungen arbeitet, jedoch das Methylamin durch die im folgenden angegebenen Amine ersetzt, so erhält man die folgenden Verbindungen: Bei Verwendung von Cyclohexylamin 3-Cyclohexyl-3-aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2-4. 2J-tetradecan-2,4-dion; bei Verwendung von Propylamin 3-Propyl-3-aza-9_f,12-dioxa-dispiro/"4.2-4.27tetradecan-2,4-dion; bei Ver-

6098 31/0970

wendung von ß-Phenyläthylamin 3-ß-Phenyläthyl-3-aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2-4.2_7tetradecan-2,4-dion; bei Verwendung von tert.-Butylamin 3-tert.-Butyl-3-aza-9,12-dioxa-dispiro- [A .2-4.2_7tetradecan-2,4-dion; bei Verwendung von 2-Methoxy-1-aminoäthan 3-(2-Methoxyäthyl)-3-aza-9,12-dioxa-dispiro-/4 . 2"*4. 27tetradecan-2,4-dion; bei Verwendung von Pent-1-enylamin 3- (Pent-1 -enyl) -3-aza-9,12-dioxa-dispiro/l · 2~4.2_7tetradecan-2,4-dion.

In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von 2-(4,4-Propylendioxy-1-hydroxy-carbonyl-cyclohex-i-yl)-essigsäure und Homoveratrylamin erhält man 3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-aza-9,13-dioxa-dispiro/4.2—5.2_7pentadecan-2,4-dion.

Beispiel 5

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Bestimmen der mittleren letalen Dosis an Gruppen von Mäusen des Stammes CD untersucht. Hierzu verabreicht man den Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wachsende Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Tiere werden während 8 Tagen beobachtet, wonach die im Verlaufe dieser Zeit verendeten Tiere gezählt werden. Die graphisch bestimmte mittlere letale Dosis (DL_go) liegt bei intraperitonealer Verabreichung zwischen 1 g und 1,50 g pro Kilogramm Körpergewicht.

b) Neurologische Wirkungen

Bei bukkaler oder intraperitonealer Verabreichung an die Maus bewirkt die erste aktive Dosis ein Verhalten der Trunkenheit. Bei höheren Dosierungen (350 mg/kg) ergibt sich eine Verminderung der Motilität und schließlich ein Einschlafen der Tiere. Die Dosis von 1 g pro kg bringt keinerlei neurologisches Symptom mit sich.

609831/0970

c) Antikonvulsive Wirkung

1. Pentamethylentetrazol-Test

Die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Inhibierung von Krämpfen gezeigt, die an Mäusen durch die Injektion von Pentamethylentetrazol verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hierzu auf bukkalem Wege oder intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der intravenösen Injektion von 100 mg/kg Pentamethylentetrazol verabreicht. Man bestimmt dann den Zeitraum, nach dem die klonischen und tonischen Krämpfe auftreten, ihre Dauer und die Mortalität bei jeder behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe. Die mittlere schützende Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Latenzzeit um 100% erhöht, beträgt bei intraperitonealer Verabreichung etwa 100 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung etwa 150 mg/kg.

Unter den gleichen Bedingungen ist die bukkal verabreichte Vergleichsverbindung 2-Äthyl-2-methylsuccinimid (Ethosuximid) nur bei einer Dosis von 200 mg/kg aktiv.

2. Elektroschock-Krampftest

Man unterwirft Gruppen von 10 Mäusen den krampfauslösenden Wirkungen eines Elektroschocks, den man dadurch hervorruft, daß man einen Strom von 60 Hz/100 V während 110 mSek einwirken läßt. Eine Stunde vor dieser Behandlung verabreicht man den Tieren die zu untersuchende Verbindung in Form einer Suspension in verdünntem Gummisirup in Dosierungen zwischen 100 und 500 mg/kg auf bukkalem Wege bzw. auf intraperitonealem.Wege.

Die Kontrollgruppe wird lediglich mit dem verdünnten Gummisirup behandelt.

Die mittlere aktive Dosis, die die tonischen Krämpfe um 100% inhibiert, liegt bei intraperitonealer Verabreichung bei etwa 200 mg/kg und bei bukkaler Verabreichung bei etwa 400 mg/kg.

6 09.831/0970

Unter den gleichen Bedingungen inhibiert die Vergleichssubstanz 2-Äthyl-2-methylsuccinimid (Ethosuximid) selbst bei einer Dosis von 1 g/kg per os die tonischen Krämpfe nicht vollständig.

d) Wirkungen auf das Elektroencephalogramm Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf intraperitonealem Wege in einem wässrigen Lösungsmittel in Dosierungen zwischen 75 mg/kg und 200 mg/kg an männliche Ratten verabreicht.

Es konnte keinerlei Störung des Elektroencephalograitims festgestellt werden. Es erscheint eine Depressionsphase, die von schnellen Schlafperioden begleitet wird, was auf einen Zustand ohne Reizbarkeit hinweist. Es läßt sich keinerlei pathologisches Phänomen erkennen.

609831/0970

Claims

Patentansprüche

; 3-Aza-dispiro-decan-2,4-dione der allgemeinen Formel I

CO —N'— R

-CII₂-—(

in der

η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und

R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe, eine Aryl-niedrigalkyl-Gruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe

bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I¹

/CII₉-O_x r—\ /CO N-R

CII-O^{7 x} ' ^XCI1-C

CI1₂-CO

in der η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe, eine Aryl-niedrigalkyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe darstellt.

3. 3-Methyl-3-aza-9,12-dioxa-dispiro/4.2-4. 2/tetradecan-2,4-dion.

609831 /0970

. 3-Aza-9,13~dioxa-dispiro/"4 . 2-5. 2_7pentadecan-2,4-dion. 5. 3-Aza-9,1 2-dioxa-dispiro/3 . 2-4 . 2_7tetradecan-2,4-dion.

6» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel II -

o (ID

in der R₁ eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe bedeutet, mit einem Cyanoessigsäure-niedrig-alkylester zu einem Cyanoalkylidenderivat der allgemeinen Formel III

^Rl°\ / \ /COOR

(III)

umsetzt, in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R¹- für eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe steht, das man mit einem Alkalimetallcyanid in saurem Medium zu einem substituierten Bernsteinsäuredinitril der allgemeinen Formel IV

RO' ^N ' ^XCII₂ CN

kondensiert, in der die Gruppen R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

die Ketalfunktion dieser Verbindung hydrolysiert, so daß man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel V

⁰ "Χ Χ (V)

^X ' CII₂ CN

609831 /0970

erhält, das man durch umsetzen mit einem Glykol oder durch Funktionsaustausch mit einem Dioxolan ein cyclisches Ketal der allgemeinen Formel VI

-Ov /—χ /CN Y V

- O⁷ ^ '

lI₂ CN (_VI)

umwandelt, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeutet,

das man in saurem Medium und in Gegenwart eines Alkanols zu einem Dispiro-decan-dion der allgemeinen Formel I

-CII,, — 0\ / \ /CO N-R

(CH-

V-XA₀, -

co

cyclisiert, in der η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R für ein Wasserstoffatom steht.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches Ketal der allgemeinen Formel VI

/CU CK r χ /CN

(CH₀) vT ^λ Y Y (VI)

2'

^-ClL₁-O ^/ ^ ' ¹^ClU CN

"2 ^{w C1}"2

in der η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, alkalisch zu einer substituierten Bernsteinsäure der allgemeinen Formel VII

/CH —0\ / \ /COOH

(CH ₂)tf ²- y Y

6 0 9831/0970

hydrolysiert, in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt,

die man durch Erhitzen in Gegenwart eines Aminderivats der allgemeinen Formel VIII

R-NH₂ (VIII)

in der R für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe, eine Arylniedrigalkyl-Gruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

(D

cyclisiert, in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare ' Alkyl-Gruppe, eine Arylniedrigalkyl-Gruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyl-Gruppe oder eine Cyclohexyl-Gruppe bedeutet.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bernsteinsäuredinitril der allgemeinen Formel IV

R₁Ov / \ /CN

R₁O^{7 λ} ' ^NCir CN

in der R. für eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe steht, sauer zu 3-Aza-spiro-decan-2,4,8-trion der Formel IX

609831/0970

CO -NH

L₁-CO ² (IX)

hydrolysiert und, diese Verbindung durch Umsetzen mit einem Glykol oder durch Funktionsaustausch mit einem Dioxolan zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

CQ — N — R CIl₂-CO (I)

recyclisiert, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und R ein Wasserstoffatom bedeuten.

9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff und üblichen, inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder HilfsStoffen bestehen.

10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur Verabreichung auf bukkalem, parenteralem, rektalem oder sublingualem Wege geeigneten Form vorliegen.

11. Bernsteinsäuredinitrile der allgemeinen Formel IV

(IV)

609831/0970

in der R₁ für eine niedrigmolekulare Alkyl-Gruppe steht. 12. Cyclische Ketale der allgemeinen Formel VI

CII₂-O_x / ν /CN

CN

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 3 bedeutet.

13. Substituierte Bernsteinsäuren der allgemeinen Formel VII

.αΐ-,-Ον /—\ /coon

._O /\ /\cil_? COOH

in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeutet.

14. 3-Aza-spiro-decan-2,4,8-trion.

609831/0970