CA1088074A - Procede d'obtention de nouveaux dispirodecanes et les produits en resultant - Google Patents
Procede d'obtention de nouveaux dispirodecanes et les produits en resultantInfo
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Abstract
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés spiraniques appartenant à la série du spirodécane. La présente invention a plus particulièrement pour objet des aza dispiro décane diones. L'invention concerne plus particulièrement un procédé d'obtention des aza dispiro décane diones de formule générale I: (I) dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 3 et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryl alcoyl inférieur ou un radical alcényl inférieur, ou un radical cyclohexyle, caractérisé en ce que l'on soumet une cyclohexanone de formule générale II: (II) dans laquelle R1 est un radical alcoyle inférieur, à l'action d'un cyanoacétate d'alcoyle inférieur pour former le dérivé cyanoalcoylidènique correspondant, condense celui-ci avec un cyanure de métal alcalin pour former un succino nitrile substitué, hydrolyse la fonction cétal de ce dernier en cyclohexanone, transforme celle-ci en cétal cyclique que l'on peut soit cycliser en milieu acide en compose de formule générale I pour laquelle R est de l'hydrogène, soit hydrolyser en milieu alcalin pour former l'acide succinique substitué correspondant que l'on cyclise par chauffage en présence d'un dérivé aminé. On peut également obtenir les composes de formule générale I par cyclisation en milieu acide du succino nitrile substitué pour former la 3-aza spirodécane 2,4,8-trione que l'on cétalise par action d'un glycol ou par échange de fonction pour former un composé de formule générale I pour lequel R est de l'hydrogène. Les composés obtenus selon l'invention peuvent servir comme médicaments hypnotiques, anxiolytiques et/ou antiépileptiques.
Description
.~ :
L~ 74 :`-La presente invention a pour objet de nouveaux derives spiraniques appartenant a la serie du spirodecane. La : presente invention a plus particulièrement pour objet des aza dispiro decane diones.
L'invention concerne plus particuli~rement un proc~de d'obtention des composes de formule generale I:
.~ (CH2)n ~ C0 - N - R
, CH2--O CH2--CO . :,' dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 a 3 ;
et R represente un atome d'hydrogene, un radical ^
. 10 alcoyle inferieur, un radical aryl alcoyl inf~rieur ou un radi-. cal alc~nyl infarieur, ou un radical cyclohexyle, caracterise .
en ce que l'on soumet une cyclohexanone de formule generale II: `
II
. dans laquelle Rl est un radical alcoyle inferieur, a l'action d'un cyanoacetate d'alcoyle inferieur pour obtenir le derive cyanoalcoylidene de formule generale III:
R10 ~ C ~ CNOOR' dans laquelle Rl est defini comme precedemment et R'l est un radical alcoyle inferieur . 20 condense celui-ci avec un cyanure de metal alcalin en milieu acide pour former un succino nitrile substitue de formule . generale IV:
~ R1 ~ CN IV
Rl O CH2-CN
dans laquelle les radicaux Rl gardent les signifi-.~ cations anterieures hydrolyse la fonction cetal de ce dernier pour obtenir une cyclohexanone de formule V:
CN
transforme celle-ci en cetal cyclique, par action d'un glycol ou par Qchange de fonction avec un dioxolane, de formule generale VI:
(CH2)n ~ CN VI
, `CH2--O CH2-CN
dans laquelle n est un nombre entier variant de O a 3 que l'on cyclise en presence d'un alcanol inferieur en milieu .:
acide pour obtenir une dispirodecanedione de formule generale I:
." O
~CH2--O~CH2--lo dans laquelle R represente un atome d'hydrogene.
L'invention comprend aussi un procede de preparation des composes de formule generale I caracterisê en ce que l'on soumet un cetal cyclique de formule generale VI:
/ ~12- ~ C~l2-c a une hydrolyse alcaline pour former un acide `:
succinique substitue de formule generale VII:
~ CH2 0~ \ /COOH
20 (CH2)n~ ~ VII ; :~
CHz-- O CH2-COOH
dans laquelle n represente un nombre entier variant ;~; de O a 3 . 2 . .~ ~
que l'on cyclise par chauffage en presence d'un derive amine de formule generale VIII:
R - NH2 VIII ' dans laquelle R represente de l'hydrogene, un radical ~
alcoyle inferieur, un radical aryl alcoyle inFerieur ou un :
radical alcenyle inferieur ou un radical cyclohexyle en un compose de formule generale I: ;:
(CH2)n ~ C0 - N - R
CH2--O CH2--CO ', dans laquelle n et R sont definis comme ci-dessus L'invention s'etend encore a un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on : soumet a une hydrolyse acide un succino nitrile de formule generale IV:
Rl ~ CN IV
. R1O CH2-CN `~
dans laquelle Rl represente un radical alcoyle inferieur pour former la 3-aza spirodecane 2,4,8-trione de formule IX:
'; O
0~ 1~ ;
. puis recetalise celle-ci par action d'un glycol ou par echange .
de fonction avec un dioxolane pour former un compose de formule . generale I:
: Q
~CH2 O~CO
~86~
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 a 3 et R represente de l'hydrogene.
Le terme "alcoyle inferieur" designe ici et dans ce qui suit un radical hydrocarbone eventuellement substitue par un hydroxy ou un alcoxy inferieur ou un dialcoylamino ayant de 1 a 6 atomes de carbone, lineaire ou ramifie comme par exemple, un methyle, un ethyle, un isopropyle, un sec-butyle, un neo-pentyle, un terbutyle ou un hexyle.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical hydrocarbone mono ou poly-insature ayant de 2 a 10 atomes de carbone en chafne droite ou ramifiee comme par exemple, allyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle ou triallyl-; methyle.
; Le terme aryl (alcoyle inferieur) dasigne un radical phenyle eventuellement substitue sur le noyau, porteur d'une chafne hydrocarbonee ayant de 1 a 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiee comme par exemple, benzyle, dim~thoxy benzyle, trifluoromethylbenzyle, ~-methylbenzyle, p-chloro . ~ .
benzyle, phenylethyle, phenylpropyle ou ~-methyl phenylethyl.
Les composes de l'invention possedent des proprietes pharmacologiques interessantes, en particulier des proprietes sedatives, anticonvulsiantes et des proprietes antiaggressives.
Ils trouvent de ce fait un emploi comme principes actifs de medicaments hypnotiques, anxiolytiques ou antiepileptiques.
Par suite de leurs propri~tes pharmacologiques on pourra citer plus particulierement:
- les composes de formule generale I':
(CH2)n ~ C0 - N R I' ~CH2--O CH2--CO "
dans laquelle n est defini comme precedemment ;
et R represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ~(~8~7~
inferieur, ou un radical aryl alcoyle inferieur QU un cyclo-hexyle et plus precisement ;
- le 3-methyl 3-aza 9~12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~-tetradecane 2,4-dione - le 3-aza 9,13-dioxa dispiro ~ ,2-5, ~pentadecane
L~ 74 :`-La presente invention a pour objet de nouveaux derives spiraniques appartenant a la serie du spirodecane. La : presente invention a plus particulièrement pour objet des aza dispiro decane diones.
L'invention concerne plus particuli~rement un proc~de d'obtention des composes de formule generale I:
.~ (CH2)n ~ C0 - N - R
, CH2--O CH2--CO . :,' dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 a 3 ;
et R represente un atome d'hydrogene, un radical ^
. 10 alcoyle inferieur, un radical aryl alcoyl inf~rieur ou un radi-. cal alc~nyl infarieur, ou un radical cyclohexyle, caracterise .
en ce que l'on soumet une cyclohexanone de formule generale II: `
II
. dans laquelle Rl est un radical alcoyle inferieur, a l'action d'un cyanoacetate d'alcoyle inferieur pour obtenir le derive cyanoalcoylidene de formule generale III:
R10 ~ C ~ CNOOR' dans laquelle Rl est defini comme precedemment et R'l est un radical alcoyle inferieur . 20 condense celui-ci avec un cyanure de metal alcalin en milieu acide pour former un succino nitrile substitue de formule . generale IV:
~ R1 ~ CN IV
Rl O CH2-CN
dans laquelle les radicaux Rl gardent les signifi-.~ cations anterieures hydrolyse la fonction cetal de ce dernier pour obtenir une cyclohexanone de formule V:
CN
transforme celle-ci en cetal cyclique, par action d'un glycol ou par Qchange de fonction avec un dioxolane, de formule generale VI:
(CH2)n ~ CN VI
, `CH2--O CH2-CN
dans laquelle n est un nombre entier variant de O a 3 que l'on cyclise en presence d'un alcanol inferieur en milieu .:
acide pour obtenir une dispirodecanedione de formule generale I:
." O
~CH2--O~CH2--lo dans laquelle R represente un atome d'hydrogene.
L'invention comprend aussi un procede de preparation des composes de formule generale I caracterisê en ce que l'on soumet un cetal cyclique de formule generale VI:
/ ~12- ~ C~l2-c a une hydrolyse alcaline pour former un acide `:
succinique substitue de formule generale VII:
~ CH2 0~ \ /COOH
20 (CH2)n~ ~ VII ; :~
CHz-- O CH2-COOH
dans laquelle n represente un nombre entier variant ;~; de O a 3 . 2 . .~ ~
que l'on cyclise par chauffage en presence d'un derive amine de formule generale VIII:
R - NH2 VIII ' dans laquelle R represente de l'hydrogene, un radical ~
alcoyle inferieur, un radical aryl alcoyle inFerieur ou un :
radical alcenyle inferieur ou un radical cyclohexyle en un compose de formule generale I: ;:
(CH2)n ~ C0 - N - R
CH2--O CH2--CO ', dans laquelle n et R sont definis comme ci-dessus L'invention s'etend encore a un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on : soumet a une hydrolyse acide un succino nitrile de formule generale IV:
Rl ~ CN IV
. R1O CH2-CN `~
dans laquelle Rl represente un radical alcoyle inferieur pour former la 3-aza spirodecane 2,4,8-trione de formule IX:
'; O
0~ 1~ ;
. puis recetalise celle-ci par action d'un glycol ou par echange .
de fonction avec un dioxolane pour former un compose de formule . generale I:
: Q
~CH2 O~CO
~86~
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 a 3 et R represente de l'hydrogene.
Le terme "alcoyle inferieur" designe ici et dans ce qui suit un radical hydrocarbone eventuellement substitue par un hydroxy ou un alcoxy inferieur ou un dialcoylamino ayant de 1 a 6 atomes de carbone, lineaire ou ramifie comme par exemple, un methyle, un ethyle, un isopropyle, un sec-butyle, un neo-pentyle, un terbutyle ou un hexyle.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical hydrocarbone mono ou poly-insature ayant de 2 a 10 atomes de carbone en chafne droite ou ramifiee comme par exemple, allyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle ou triallyl-; methyle.
; Le terme aryl (alcoyle inferieur) dasigne un radical phenyle eventuellement substitue sur le noyau, porteur d'une chafne hydrocarbonee ayant de 1 a 4 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifiee comme par exemple, benzyle, dim~thoxy benzyle, trifluoromethylbenzyle, ~-methylbenzyle, p-chloro . ~ .
benzyle, phenylethyle, phenylpropyle ou ~-methyl phenylethyl.
Les composes de l'invention possedent des proprietes pharmacologiques interessantes, en particulier des proprietes sedatives, anticonvulsiantes et des proprietes antiaggressives.
Ils trouvent de ce fait un emploi comme principes actifs de medicaments hypnotiques, anxiolytiques ou antiepileptiques.
Par suite de leurs propri~tes pharmacologiques on pourra citer plus particulierement:
- les composes de formule generale I':
(CH2)n ~ C0 - N R I' ~CH2--O CH2--CO "
dans laquelle n est defini comme precedemment ;
et R represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ~(~8~7~
inferieur, ou un radical aryl alcoyle inferieur QU un cyclo-hexyle et plus precisement ;
- le 3-methyl 3-aza 9~12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~-tetradecane 2,4-dione - le 3-aza 9,13-dioxa dispiro ~ ,2-5, ~pentadecane
2,4-dione - le 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~,2-4, ~tetradecane 2,4-dione.
Les composes de l'invention sont presentes sous forme -de compositions pharmaceutiques, en melange avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. ;~
D'une maniere preferee les composes de l'invention sont administres par voie buccale, parenterale, rectale ou sublinguale. On pourra citer comme formes pharmaceutiques convenant plus particulierement pour une telle administration les solutions ou suspensions injectables conditionnees en ` ampoules, seringues auto-injectables ou flacons multidoses; les comprimes nus ou enrobes, les gelules, les pilules, les sirops ou emulsions buvables, les comprimes sub-linguaux et les suppo-sitoires.
La posologie unitaire, variable selon l'indicatlon th~rapeutique, l'age du sujet et la voie d'administration, s'echelonne entre 50 et 500 mg, et de pr~ference entre 100 et 300 mg.
La posologie journaliere s'echelonne entre 100 mg et ;~
1 g par jour, de preference par voie buccale.
Les formes pharmaceutiques sont preparees selon les procedes usuels de la pharmacotechnie. Les excipients utilises sont l'eau ou les solutions isotoniques pour les formes injec-tables, le talc, l'amidon, le carbonate de calcium ou le . . ~ , , . ~ . .
0. ' carbonate de magnesium pour les formes buccales, le beurre de cacao pour l'administration rectale.
L'invention comprend enfin en tant que moyens pour l'obtention des compos~s de formule generale I
a) des derives cyanoalcoylideniques de formule . generale III:
R10 ~ ~ COOi'l dans laquelle Rl est un radical alcoyle inferieur . et R'l, distinctement de Rl, est un radical alcoyle inferieur ;~ et notamment le 4,4-diethoxycyclohexylidene cyano-acetate d'ethyle; ~
b) les succino nitriles de Formule gen~rale IV: .
I Rl ~ CN IV
; R1 0 CH2-CN
dans laquelle Rl est defini comme precedemment ::~
et notamment le 2-(4,4-diethoxycyclohexyl) 2-cyano-acetonitrile;
c) le succino nitrile de Formule generale V: .
--O( V , CH2-CN :.
d) les cetal cycliques de formule generale VI:
; / CH2 0\ /---\ CN
~ (CH2)n ~ VI
; CH2--O CH2-CN
: et notamlnent ~ - le 2- ~ ,4-(ethylenedioxy) cyclohexy ~ 2-cyanoaceto- .
nitrile ,' " ` .:
~ .
~8~7~ ~
. - le 2- ~ ,4-(propy1ènedioxy) cyclohexy ~ 2-cyano-: acetonitrile, ; e) les acides succ;n;ques subst;tues de formule. generale VII: `
(CH2) ~ ~ COOH VII
,' CH2--O CH2-COO~I ' et notamment l'acide 2- ~ ,4-(ethyl~nedioxy) cyclo-hexy ~ 2-hydroxycarbonyl acet;que;
. f) la 3-aza spirodecane 2,4,8-trione de formule IX. .
Les exemples su;vants illustrent l'invention sans toutefois la l;m;ter. Les temperatures sont expr;mees en . degres cent;grades.
i.~ PREPARATION DE LA MATIERE PREMIERE 4,4-DIETHOXYCYC~OHEXANONE
... .
. Stade A
4,4-diethoxypimelate d'ethyle Dans un ballon a tro;s tubulures on ajoute success;- .:
vement 222 g d'orthoformiate d'ethyle puis 230 9 de ~-oxo pimelate d'ethyle et 800 ml d'ethanol. On fait barboter un : courant de gaz chlorhydrique jusqu'a ce que le pH du milieu reactionnel atteigne la valeur de 1. Le malange est maintenu , . .
sous ag;tat;on pendant 4 jours a temperature ord~na;re puis neutral;se par add;tion menagee d'une solut;on hydroethanol;que 2N de soude. Le precip;t~ est separe par filtrationi le f;ltrat est amene a sec au bain-marie bouillant. On isole a;nsi 315 06 de 4,4-d;~thoxypimelate d'ethyle (Ebo 05 = 129 -133; nl9 - 1,439). .
.: Stade B
.
5,5-diethoxy 2-oxo cyclohexane l-carboxylate d'ethyle On forme une fine suspension de 8 9 de sodium dans 70 ml de benz~ne sous agitation et on ajoute par petites fractions 110 ml d'ethanol de manière a produire une legère ebullition.
.
~L08~3~ 74 Un chauffage est maintenu pour obtenir la complète dissolution du sodium puis l'exces d'ethanol est distille. On maintient un volume constant par addition de benzène. Le melange est maintenu au repos pendant une nuit et on ajoute ensuite 76 9 de 4,4-diethoxypimelate d'ethyle obtenu au stade A en solution dans 190 ml de benzene. Le melange reactionnel est porte au reflux pendant 3 heures puis laisse revenir a temperature ordinaire. On refroidit ensuite à 0-5 et detrult l'exces d'ethanolate de sodium par addition d'acide acetique sous ,~
refroidissement et agitation. On dilue le melange par addition ``;
de 200 ml d'eau glacee. La phase benzenique est separee et la phase aqueuse est epuisee à trois reprises avec du benzène. On reunit les phases benzeniques que l'on lave à l'eau, avec u~e `
solution aqueuse de carbonate de sodium puis à l'eau, sèche, filtre et distille à sec. Le residu est constitue par le 5,5- `
diethoxy 2-oxo cyclohexane l-carboxylate d'ethyle. Rendement 60 955. Après purification par distillation fractionnee on ; obtient 53 99 d'une fraction analytique (Ebo 03 ~ 87-89i ~`
nD ~ 1,4728) Spectre UV ~chloroforme) max 257 m~
Elc~ ~ 359 Stade C .
4,4-diethoxy cyclohexanone On melange 38 g7 de 5,5-diethoxy 2-oxo cyclohexane l-carboxylate d'ethyle obtenu au stade B et 215 ml d'une solu-tion à 10% de potasse. On porte au reflux pendant 16 heures puis refroidit le melange ~ temperature ordinaire. Après refroidissement on epuise le melange à l'ether. La phase -30 aqueuse est relarguee par addition de carbonate de potassium. `~
~..
La couche huileuse qui se separe est decantee et epuisee a .
~88~79L
' :.
l'ether - la solution etheree est lav~e au carbonate de ;
potass;um et evapor~e a sec. Le residu d'evaporation p~se 26 g4. Il est purifie par distillation fractionnee sous pression r~duite. ~n obtient ainsi 22 g3 de 4,4-diethoxy cyclohexanone (Ebl2 - 110-112, nD2 1,449)- -~ EXEMPLE I ~`
: 3-Aza 9,13-dioxa dispiro ~,2-5, ~pentadecane 2,4-dione -- ~ .
Stade A
2-(4,4-diethoxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile :
On dissout 55 g8 de 4,4-diethoxy cyclohexanone dans 50 ml de benzene et on ajoute a cette solution 31 g6 de cyano-acetate d'ethyle, O g75 d'acide acetique et 0 975 de piperi-dine. On porte le melange devenu jaune, au reflux pendant trois heures tout en separant par distillation azeotropique l'eau formee pendant la raaction. Apras elimination de la ;
quantite d'eau theorique on arrete le chauffage et on laisse le melange revenir a la temperature ordinaire.
On ajoute goutte a goutte une solution de 19 92 de cyanure de potassium dans 50 ml d'eau et chauffe ensuite a 40 pendant une heure.
Le melange est ensuite porte en glaciere pendant 1~
heures puis neutralise par addition de carbonate de potassium.
On chauffe au reFlux pendant six heures, laisse refroidir, separe la phase aqueuse et lave la phase benzenique a l'eau -j la phase benzenique est ensuite sechee sur sulfate de sodium, -filtree et evaporee à sec sous vide. Le residu huileux est repris par du pentane chaud puis la solution pentanique est laissee au repos pendant une nuit. On amorce la cristallisa- ;~
~ .
tion et les cristaux qui se separent sont filtres, essor~s, ~
rinces au pentane froid puis seches. On recueille ainsi 56 92 `~ -de 2-(4,4-diethoxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile fondant 74_75 g , 1~8~7~
Stade B :
2-(4-oxo l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile On met en suspension dans un ballon 14 gl de 2-(4,4-diethoxy cyclohexyl-l) 2-cyano acetonitrile obtenu au stade A
. et 100 ml d'acide chlorhydrique 4N. On maintient sous agita-tion pendant une heure au bain-marie bouillant. On refroidit ensuite le mélange. La masse cristalline formee est separee par filtration, sechee, lavêe a l'eau et sechee a 60. On recueille ainsi 7 g9 de 2-(4-oxo I-cyano cyclohexyl-l) aceto-nitrile fondant a 154-155.
Stade C
2-(4,4-propylene dioxy l-cyano cyclohexyl-l) aceto-nitrile -i :
. 15 g de 2-(4-oxo l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile `obtenu au stade B sont additionnes de 9 g43 de propane 1,3-diol 200 ml de toluène et quelques mg d'acide p.toluène sulfoniqwe.
.. .
On porte le melange au reflux pendant 3 heures, l'eau formee est eliminee et la phase toluenique est lavee à plusieurs ; reprises avec une solution saturee de bicarbonate de sodium, .
puis à l'eau jusqu'~ neutralite des eaux de lavage, sech~e sur sulfate de sodium, filtr~e et evaporee a sec. On obtient ainsi 16 g9 de 2-(4,~-propylene dioxy 1-cyano cyclohexyl-l~ aceto-nitrile fondant ~ 124-125. Après recristallisation de l'ethanol le produit analytique fond à 125. `~ -Analyse C H O N 220,27 C H N%
Calcule 65,43 7,32 12,71 Trouve 65,47 7J31 12,76 Stade D
Les composes de l'invention sont presentes sous forme -de compositions pharmaceutiques, en melange avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. ;~
D'une maniere preferee les composes de l'invention sont administres par voie buccale, parenterale, rectale ou sublinguale. On pourra citer comme formes pharmaceutiques convenant plus particulierement pour une telle administration les solutions ou suspensions injectables conditionnees en ` ampoules, seringues auto-injectables ou flacons multidoses; les comprimes nus ou enrobes, les gelules, les pilules, les sirops ou emulsions buvables, les comprimes sub-linguaux et les suppo-sitoires.
La posologie unitaire, variable selon l'indicatlon th~rapeutique, l'age du sujet et la voie d'administration, s'echelonne entre 50 et 500 mg, et de pr~ference entre 100 et 300 mg.
La posologie journaliere s'echelonne entre 100 mg et ;~
1 g par jour, de preference par voie buccale.
Les formes pharmaceutiques sont preparees selon les procedes usuels de la pharmacotechnie. Les excipients utilises sont l'eau ou les solutions isotoniques pour les formes injec-tables, le talc, l'amidon, le carbonate de calcium ou le . . ~ , , . ~ . .
0. ' carbonate de magnesium pour les formes buccales, le beurre de cacao pour l'administration rectale.
L'invention comprend enfin en tant que moyens pour l'obtention des compos~s de formule generale I
a) des derives cyanoalcoylideniques de formule . generale III:
R10 ~ ~ COOi'l dans laquelle Rl est un radical alcoyle inferieur . et R'l, distinctement de Rl, est un radical alcoyle inferieur ;~ et notamment le 4,4-diethoxycyclohexylidene cyano-acetate d'ethyle; ~
b) les succino nitriles de Formule gen~rale IV: .
I Rl ~ CN IV
; R1 0 CH2-CN
dans laquelle Rl est defini comme precedemment ::~
et notamment le 2-(4,4-diethoxycyclohexyl) 2-cyano-acetonitrile;
c) le succino nitrile de Formule generale V: .
--O( V , CH2-CN :.
d) les cetal cycliques de formule generale VI:
; / CH2 0\ /---\ CN
~ (CH2)n ~ VI
; CH2--O CH2-CN
: et notamlnent ~ - le 2- ~ ,4-(ethylenedioxy) cyclohexy ~ 2-cyanoaceto- .
nitrile ,' " ` .:
~ .
~8~7~ ~
. - le 2- ~ ,4-(propy1ènedioxy) cyclohexy ~ 2-cyano-: acetonitrile, ; e) les acides succ;n;ques subst;tues de formule. generale VII: `
(CH2) ~ ~ COOH VII
,' CH2--O CH2-COO~I ' et notamment l'acide 2- ~ ,4-(ethyl~nedioxy) cyclo-hexy ~ 2-hydroxycarbonyl acet;que;
. f) la 3-aza spirodecane 2,4,8-trione de formule IX. .
Les exemples su;vants illustrent l'invention sans toutefois la l;m;ter. Les temperatures sont expr;mees en . degres cent;grades.
i.~ PREPARATION DE LA MATIERE PREMIERE 4,4-DIETHOXYCYC~OHEXANONE
... .
. Stade A
4,4-diethoxypimelate d'ethyle Dans un ballon a tro;s tubulures on ajoute success;- .:
vement 222 g d'orthoformiate d'ethyle puis 230 9 de ~-oxo pimelate d'ethyle et 800 ml d'ethanol. On fait barboter un : courant de gaz chlorhydrique jusqu'a ce que le pH du milieu reactionnel atteigne la valeur de 1. Le malange est maintenu , . .
sous ag;tat;on pendant 4 jours a temperature ord~na;re puis neutral;se par add;tion menagee d'une solut;on hydroethanol;que 2N de soude. Le precip;t~ est separe par filtrationi le f;ltrat est amene a sec au bain-marie bouillant. On isole a;nsi 315 06 de 4,4-d;~thoxypimelate d'ethyle (Ebo 05 = 129 -133; nl9 - 1,439). .
.: Stade B
.
5,5-diethoxy 2-oxo cyclohexane l-carboxylate d'ethyle On forme une fine suspension de 8 9 de sodium dans 70 ml de benz~ne sous agitation et on ajoute par petites fractions 110 ml d'ethanol de manière a produire une legère ebullition.
.
~L08~3~ 74 Un chauffage est maintenu pour obtenir la complète dissolution du sodium puis l'exces d'ethanol est distille. On maintient un volume constant par addition de benzène. Le melange est maintenu au repos pendant une nuit et on ajoute ensuite 76 9 de 4,4-diethoxypimelate d'ethyle obtenu au stade A en solution dans 190 ml de benzene. Le melange reactionnel est porte au reflux pendant 3 heures puis laisse revenir a temperature ordinaire. On refroidit ensuite à 0-5 et detrult l'exces d'ethanolate de sodium par addition d'acide acetique sous ,~
refroidissement et agitation. On dilue le melange par addition ``;
de 200 ml d'eau glacee. La phase benzenique est separee et la phase aqueuse est epuisee à trois reprises avec du benzène. On reunit les phases benzeniques que l'on lave à l'eau, avec u~e `
solution aqueuse de carbonate de sodium puis à l'eau, sèche, filtre et distille à sec. Le residu est constitue par le 5,5- `
diethoxy 2-oxo cyclohexane l-carboxylate d'ethyle. Rendement 60 955. Après purification par distillation fractionnee on ; obtient 53 99 d'une fraction analytique (Ebo 03 ~ 87-89i ~`
nD ~ 1,4728) Spectre UV ~chloroforme) max 257 m~
Elc~ ~ 359 Stade C .
4,4-diethoxy cyclohexanone On melange 38 g7 de 5,5-diethoxy 2-oxo cyclohexane l-carboxylate d'ethyle obtenu au stade B et 215 ml d'une solu-tion à 10% de potasse. On porte au reflux pendant 16 heures puis refroidit le melange ~ temperature ordinaire. Après refroidissement on epuise le melange à l'ether. La phase -30 aqueuse est relarguee par addition de carbonate de potassium. `~
~..
La couche huileuse qui se separe est decantee et epuisee a .
~88~79L
' :.
l'ether - la solution etheree est lav~e au carbonate de ;
potass;um et evapor~e a sec. Le residu d'evaporation p~se 26 g4. Il est purifie par distillation fractionnee sous pression r~duite. ~n obtient ainsi 22 g3 de 4,4-diethoxy cyclohexanone (Ebl2 - 110-112, nD2 1,449)- -~ EXEMPLE I ~`
: 3-Aza 9,13-dioxa dispiro ~,2-5, ~pentadecane 2,4-dione -- ~ .
Stade A
2-(4,4-diethoxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile :
On dissout 55 g8 de 4,4-diethoxy cyclohexanone dans 50 ml de benzene et on ajoute a cette solution 31 g6 de cyano-acetate d'ethyle, O g75 d'acide acetique et 0 975 de piperi-dine. On porte le melange devenu jaune, au reflux pendant trois heures tout en separant par distillation azeotropique l'eau formee pendant la raaction. Apras elimination de la ;
quantite d'eau theorique on arrete le chauffage et on laisse le melange revenir a la temperature ordinaire.
On ajoute goutte a goutte une solution de 19 92 de cyanure de potassium dans 50 ml d'eau et chauffe ensuite a 40 pendant une heure.
Le melange est ensuite porte en glaciere pendant 1~
heures puis neutralise par addition de carbonate de potassium.
On chauffe au reFlux pendant six heures, laisse refroidir, separe la phase aqueuse et lave la phase benzenique a l'eau -j la phase benzenique est ensuite sechee sur sulfate de sodium, -filtree et evaporee à sec sous vide. Le residu huileux est repris par du pentane chaud puis la solution pentanique est laissee au repos pendant une nuit. On amorce la cristallisa- ;~
~ .
tion et les cristaux qui se separent sont filtres, essor~s, ~
rinces au pentane froid puis seches. On recueille ainsi 56 92 `~ -de 2-(4,4-diethoxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile fondant 74_75 g , 1~8~7~
Stade B :
2-(4-oxo l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile On met en suspension dans un ballon 14 gl de 2-(4,4-diethoxy cyclohexyl-l) 2-cyano acetonitrile obtenu au stade A
. et 100 ml d'acide chlorhydrique 4N. On maintient sous agita-tion pendant une heure au bain-marie bouillant. On refroidit ensuite le mélange. La masse cristalline formee est separee par filtration, sechee, lavêe a l'eau et sechee a 60. On recueille ainsi 7 g9 de 2-(4-oxo I-cyano cyclohexyl-l) aceto-nitrile fondant a 154-155.
Stade C
2-(4,4-propylene dioxy l-cyano cyclohexyl-l) aceto-nitrile -i :
. 15 g de 2-(4-oxo l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile `obtenu au stade B sont additionnes de 9 g43 de propane 1,3-diol 200 ml de toluène et quelques mg d'acide p.toluène sulfoniqwe.
.. .
On porte le melange au reflux pendant 3 heures, l'eau formee est eliminee et la phase toluenique est lavee à plusieurs ; reprises avec une solution saturee de bicarbonate de sodium, .
puis à l'eau jusqu'~ neutralite des eaux de lavage, sech~e sur sulfate de sodium, filtr~e et evaporee a sec. On obtient ainsi 16 g9 de 2-(4,~-propylene dioxy 1-cyano cyclohexyl-l~ aceto-nitrile fondant ~ 124-125. Après recristallisation de l'ethanol le produit analytique fond à 125. `~ -Analyse C H O N 220,27 C H N%
Calcule 65,43 7,32 12,71 Trouve 65,47 7J31 12,76 Stade D
3-Aza 9,13-dioxa dispiro~,2-5,~7pentadecane 2,~-dione ... ' .:
` ' .. :
.. . . . . ~ . .
~8~07~
.. ~:
On ajoute a 50 ml d'une solution methanolique saturee d'acide chlorhydrique a 10 16 99 de 2-(4,4-propylene dioxy 1- ;
cyano cyclohexyl-l) acétonitrile et on laisse sous agitation 3 temperature ordinaire pendant 48 heures. On porte ensuite au reflux pendant 4 heures puis laisse refroidir. On filtre pour ; separer un leger insoluble que l'on lave avec qq. ml de metha-nol et seche - les ~iltrats sont reunis et concentres jusqu'a debut de cristallisation - le melange cristallin est repris avec 15 ml d'isopropanol au bain-marie bouillant. La solution chaude recristallise par reFroidissement. Les cristaux sont filtres, essores et seches sous vide. On obtient ainsi 7 95 de 3-aza 9,13-dioxa dispiro ~ ,2-5, ~pentadecane 2,~-dione. Le produit est purifie par dissolution dans 50 ml d'ac~tonitrile, filtration de la solution, concentration a demi-volume puis dilution avec 25 ml d'eau. Apres filtration du precipite et ;
lavage a l'eau on recueille 3 96 de produit pur fondant a 190.
Analyse C H O N 239,27 C H N%
Calcule 60,23 7,16 5,85 Trouve 59,88 7,23 5,84 EXEMPLE II
3-Aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione :. :
Stade A
; 3-Aza spiro ~ , ~decane 2,4,8-trione On ajoute 18 92 de 2-(4-oxo l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile à 75 ml d'une solution methanolique saturee d'acide chlorhydrique a 10 et on laisse en contact pendant 48 heures 3 temp~rature ordinaire puis 4 heures au reflux. On ;
filtre ensuite le melange et le filtrat est concentre jusqu'à
debut de cristallisation. On laisse reposer le melange en glaci~re pendant 12 heures, separe les cristaux, les essore, -----~8~
les rince au methanol froid puis les seche sous vide. On obtient ainsi 7 g de 3-aza spiro~ 7decane 2,4,8-trione fondant a 154.
Une nouvelle cristallisation ne modifie pas le point de fusion.
Stade B
3-Aza 9,12 dioxa dispiro~F,2-4,~7tetradecane 2,4- ~-,, v dione - On dissout 6 g5 de 3-aza spiro~ 7d~cane 2,4,8- ,;
10 trione dans ~.2 ml de tetrahydrofuran et 5.3 ml d'ethylene glycol. On ajoute ensuite 5.3 ml d'etherate de trifluorure de bore et maintient sous agitation a temperature ordinaire pendant une nuit. Le melange est filtre~ le filtrat est neutralise par add;tion d'une solution aqueuse saturee de bi-carbonate de sodium. La phase aqueuse est separee et epuisee à l'ether. Les solutions etherees sont reunies a la solwtion dans le tetrahydrofuran et concentrees au bain-marie. On ;~ separe ainsi 7 g8 de 3-aza 9,12-dioxa dispiro~F,2-4,~7tetra-;
- d~cane 2,4-dione sous forme de cristaux jaunes. On purifie ~ 20 le produit brut par cristallisation du methanol par chaud et - froid. On recueille ainsi un premier jet de 3 g5 fondant à
154-155.
Une nouvelle cristallisation de l'ethanol porte le point de fusion à 157-158.
EXEMPLE III
3-Aza 9,12-dioxa dispiro~,2-4,~7tetradecane 2,4-dione Stade A
; 2-(4,4-ethylène dioxy l-cyanocyclohexyl-l) aceto-nitrile On additionne 5 g de 2-(4-oxo l-cyanocyclohexyl-l) acetonitrile de 2.3 ml d'ethylène glycol, 200 ml de toluène et ~" '~' ' , .. . .
~ 12 . . .
.:
., : . . ,, -, , , ~ t74 de qq. milligrammes d'acide p.toluene sulfonique. On porte le melange au reflux pendant 6 heures. Apres separation de la phase toluenique et lavage a l'eau on recueille 5 g6 de 2-(4,4- -ethylene dioxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile fondant a ~-~ 112-113. Le point de fusion est inchange apres recristalli-sation de l'ethanol.
Y 1l 14 2 2 C H N%
Calcule64,06 6,84 13,58 10 Trouve 63,66 6,78 13,36 Spectre IR bandes a 2250 et 2260 cm 1 (cyano) absence de bande carbonyle Stade B
` 3-Aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-~, ~tetradecane 2,4-dione On prepare une suspension de 5 g6 de 2-(4,4-ethylene dioxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile dans 50 ml d'une solu-tion methanolique saturee d'acide chlorhydrique a -5 sous refroidissement energique. Une fois la dissolution obtenue on retire la refrigeration et on laisse le melange revenir a 10 environ. On laisse ainsi reposer pendant 48 heures puis ; chauffe 4 heures au reflux. On filtre un insoluble apres `
refroid~ssement. Le filtrat est place en glaci~re et la cris-tallisation est amorcee par grattage. On separe les cristaux constitues essentiellement par des substances minerales et le Filtrat est concentre sous vide a tres petit volume. Les cristaux sont separes par filtration, essores, rinces ~ l'etha-nol puis au pentane et seches a 40. On obtient ainsi 2 g5 de ~ 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione fondant ; 30 a 157 apres une nouvelle cristallisation de l'acetonitrile.
Un melange avec le produit obtenu au stade B de l'exemple II ne modifie pas le point de fusion.
Analyse Cll H15 04 N - 225~25 `
C H N%
Calcule 58,65 6,71 6,21 Trouv~ 58,59 6,62 6,14 ~`
EXEMPLE IV
3-Methyl 3-Aza 9,12-dioxa dispiro~,2-4,~7tetradecane 2,4-dione Stade A
Acide 2-(4,4-ethylenedioxy l-hydroxycarbonyl cyclo- ;~
hexyl-l) acetique On met en suspension 20 g6 de 2-(4,4-ethylenedioxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile obtenu au stade A de l'exem-ple III, dans 160 ml d'une solution aqueuse a 20% d'hydroxyde de potass~um et on porte le melange au reflux pendant 8 heures et demi. On laisse ensuite refroidir ~ 10 et un precipite huileux apparaft. Le melange est filtre et le filtrat est epuise deux fois a 1 ~ether.
La solution aqueuse est rendue acide par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3.2. La phase aqueuse est alors epuisee a reflux par de l'ether. On separe la phase ~theree, la sache sur sulfate de sodium, la ~iltre et l'~vapore a sec sous vide. Le residu huileux cristallise rapidement. On separe les cristaux, les essore et les seche. On recueille ainsi 15 99 d'acide 2-(4,4-ethyl~nedioxy l-hydroxy carbonyl cyclohexyl-l) acetique fondant ~ 137.
Une nouvelle cristallisation porte le point de fusion a 142-143.
Dans les mêmes conditions le 2-(4,4-propylene dioxy cyano cyclohexyl-l) acetonitrile est hydrolyse en acide 2-(4,4- ~:
propylene dioxy l-hydroxy carbonyl cyclohexyl-l) acetique. `
;
8~7~
.,.` :.
` Stade B
. ~
3-Methyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~,2-4, ~tetradecane :
2,4-dlone On introduit successivement dans un petit Erlenmeyer 15 99 d'acide 2-(4,4-ethylenedioxy l-hydroxy carbonyl cyclo-hexyl-l) acetique et 12 92 d'une solution aqueuse a 33% de .~ methylamine. Le melange est chauffe au bain-marie jusqu'a ce `i que la solution devienne visqueuse puis au bain metallique pendant 30 mn pour evaporer totalement l'eau, et en~in en 10 mn ~;
a 220 où on maintient le chauffage a cette temperature pendant 30 mn. L'huile rouge~tre ainsi ~ormee est ensuite purifiee par distillation sous vide. La 3-methyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro-~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione distille à 167 sous 0.15 mm Hg.
; Les cristaux formes sont separ~s et seches. On obtient ainsi 12 g7 de produit pur.
Pour l'analyse le produit est recristallise de l'ethanol par chaud et froid. Apres essorage et sechage on obtient un echantillon Fondant a 141-142.
Analyse C12 H17 04 N 239,27 C ~I N%
;~ Calcule 60,23 7,16 5,85 Trouv~ 60,54 7,19 5,97 Spectre IR bandes carbonyle a 1760 et 1690 cm 1 Dans les mêmes conditions mais en utilisant à la place de methylamine la cyclohexylamine on obtient la 3-cyclo-hexyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione;
la propylamine on obtient la 3-propyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro-,2-4, ~tetradecane 2,4-dione; la ~-phenylethylamine on obtient la 3-~ phenylethyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~--` 30 tetradecane 2,4-dione; la terbutylamine on obtient la 3-~ - terbutyl 3-aza g,l2-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4--- 10~ '74 .
dione; le 2-methoxy l-aminoethane on obtient la 3-(2-methoxy-athyl) 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradacane 2,4-dione la pent-l-anylamine on obtient la 3-(pent-l-~nyl) 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradacane 2,4-dione.
De la meme mani~re en ut;lisant l'acide 2-(4,4~
propyl~nedioxy l-hydroxycarbonyl cyclohexyl-l) acetique et l'homovaratrylamine on obtient la 3-(3,4-dimathoxybenzyl) 3-aza 9,13-dioxa dispiro ~ ,2-5, ~pentadecane 2,4-d;one.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Etude pharmacologique des composas selon l'invention.
a) Toxicite aiguë
La toxicit~ aigub des composes selon l'invention a eta recherchae en daterminant sur des lots de sour~s de race CD
la dose lathale moyenne. On administre à des lots de souris pesant entre 18 et 22 g des doses croissantes d'un des composes selon l'invention. Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les morts sont danombrees pendant ce laps de temps. La dose lethale moyenne (DL50) datermin~e graphiquement s'echelonne entre l g et 1 g50/kg par voie intraparitoneale.
b) Effets neurologiques La premiere dose active chez la souris par adminis-tration buccale soit par administration intraperitoneale entrafne une demarche ebrieuse chez la souris. Des doses plus alevees (350 mg/kg) am~nent une reduction de la motilite puis un endormissement des animaux. Une dose de 1 g/kg n'entrafne aucun symptôme neurologique.
c) Effet anti-convulsivant .
1) test au pentamathylene tatrazole L'effet anti-convulsivant des composes selon l'inven-tion a ~te mis en avidence par l'inhibition des convulsions provoquaes chez la souris par l'injection de pentam~thylene ; ' - 16 - ;
tétrazole. Les composes de l'invention sont administres soit par voie buccale soit par voie intrap~ritoneale 30 mn avant l'injection intraveineuse de lO0 mg/kg de pentamethyl~ne tetra-zole. Le de1ai selon lequel les spasmes cloniques et toniques apparaissent, leur duree et la mortalite ~ 7'interieur de chaque lot traite ou temoin sont determines. La dose protec-trice moyenne qui augmente de 100% le temps de latence est d'environ lO0 ~g/kg par voie intraperitonaale et d'environ 150 mg/kg pour la voie buccale, pour les composes de l'invention.
Dans les mêmes conditions l'ethosuximide pris comme substance de comparaison, est seulement actiF a la dose de 200 mg/kg par voie buccale. ;~
2) test de convulsions par electrochoc Des lots de 10 souris sont soumis aux effets convul-sivants d'un choc electrique provoque par un courant de 60 Hz/lO0 V pendant llO mS. Une heure avant ce traitement les souris reçoivent soit par voie buccale soit par voie intra-peritoneale le compose 3 tester en suspension dans le sirop de gomme dilue ~ des doses s'echelonnant entre lO0 et 500 mg/kg.
Un lot temoin reçoit seulement le sirop de gomme dilue.
La dose moyenne active qui inhibe à 100% les convul-sions toniques est voisine de 200 mg/kg par voie intraperi-toneale et de 400 mg/kg par voie buccale.
Dans les memes conditions l'ethosuximide même à la dose de l g/kg per os n'inhibe pas complatement les convulsions toniques.
d) Effet sur l'electro encephalogramme Les composes de l'invention ont ete administres à des rats mâles par voie intraperitoneale dans un solvant aqueux a des doses s'echelonnant entre 75 mg/kg et 200 mg/kg.
~8~7~ :
Aucune perturbation du trace electro encephalogramme n'a et~ observee. Il apparaSt une phase de depression accom-pagn~e de periodes de sommeil rapide pouvant impliquer un etat ; :~
sous jacent d'excitabilite. Aucun phenomène pathologique n'apparaSt.
` ' .. :
.. . . . . ~ . .
~8~07~
.. ~:
On ajoute a 50 ml d'une solution methanolique saturee d'acide chlorhydrique a 10 16 99 de 2-(4,4-propylene dioxy 1- ;
cyano cyclohexyl-l) acétonitrile et on laisse sous agitation 3 temperature ordinaire pendant 48 heures. On porte ensuite au reflux pendant 4 heures puis laisse refroidir. On filtre pour ; separer un leger insoluble que l'on lave avec qq. ml de metha-nol et seche - les ~iltrats sont reunis et concentres jusqu'a debut de cristallisation - le melange cristallin est repris avec 15 ml d'isopropanol au bain-marie bouillant. La solution chaude recristallise par reFroidissement. Les cristaux sont filtres, essores et seches sous vide. On obtient ainsi 7 95 de 3-aza 9,13-dioxa dispiro ~ ,2-5, ~pentadecane 2,~-dione. Le produit est purifie par dissolution dans 50 ml d'ac~tonitrile, filtration de la solution, concentration a demi-volume puis dilution avec 25 ml d'eau. Apres filtration du precipite et ;
lavage a l'eau on recueille 3 96 de produit pur fondant a 190.
Analyse C H O N 239,27 C H N%
Calcule 60,23 7,16 5,85 Trouve 59,88 7,23 5,84 EXEMPLE II
3-Aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione :. :
Stade A
; 3-Aza spiro ~ , ~decane 2,4,8-trione On ajoute 18 92 de 2-(4-oxo l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile à 75 ml d'une solution methanolique saturee d'acide chlorhydrique a 10 et on laisse en contact pendant 48 heures 3 temp~rature ordinaire puis 4 heures au reflux. On ;
filtre ensuite le melange et le filtrat est concentre jusqu'à
debut de cristallisation. On laisse reposer le melange en glaci~re pendant 12 heures, separe les cristaux, les essore, -----~8~
les rince au methanol froid puis les seche sous vide. On obtient ainsi 7 g de 3-aza spiro~ 7decane 2,4,8-trione fondant a 154.
Une nouvelle cristallisation ne modifie pas le point de fusion.
Stade B
3-Aza 9,12 dioxa dispiro~F,2-4,~7tetradecane 2,4- ~-,, v dione - On dissout 6 g5 de 3-aza spiro~ 7d~cane 2,4,8- ,;
10 trione dans ~.2 ml de tetrahydrofuran et 5.3 ml d'ethylene glycol. On ajoute ensuite 5.3 ml d'etherate de trifluorure de bore et maintient sous agitation a temperature ordinaire pendant une nuit. Le melange est filtre~ le filtrat est neutralise par add;tion d'une solution aqueuse saturee de bi-carbonate de sodium. La phase aqueuse est separee et epuisee à l'ether. Les solutions etherees sont reunies a la solwtion dans le tetrahydrofuran et concentrees au bain-marie. On ;~ separe ainsi 7 g8 de 3-aza 9,12-dioxa dispiro~F,2-4,~7tetra-;
- d~cane 2,4-dione sous forme de cristaux jaunes. On purifie ~ 20 le produit brut par cristallisation du methanol par chaud et - froid. On recueille ainsi un premier jet de 3 g5 fondant à
154-155.
Une nouvelle cristallisation de l'ethanol porte le point de fusion à 157-158.
EXEMPLE III
3-Aza 9,12-dioxa dispiro~,2-4,~7tetradecane 2,4-dione Stade A
; 2-(4,4-ethylène dioxy l-cyanocyclohexyl-l) aceto-nitrile On additionne 5 g de 2-(4-oxo l-cyanocyclohexyl-l) acetonitrile de 2.3 ml d'ethylène glycol, 200 ml de toluène et ~" '~' ' , .. . .
~ 12 . . .
.:
., : . . ,, -, , , ~ t74 de qq. milligrammes d'acide p.toluene sulfonique. On porte le melange au reflux pendant 6 heures. Apres separation de la phase toluenique et lavage a l'eau on recueille 5 g6 de 2-(4,4- -ethylene dioxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile fondant a ~-~ 112-113. Le point de fusion est inchange apres recristalli-sation de l'ethanol.
Y 1l 14 2 2 C H N%
Calcule64,06 6,84 13,58 10 Trouve 63,66 6,78 13,36 Spectre IR bandes a 2250 et 2260 cm 1 (cyano) absence de bande carbonyle Stade B
` 3-Aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-~, ~tetradecane 2,4-dione On prepare une suspension de 5 g6 de 2-(4,4-ethylene dioxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile dans 50 ml d'une solu-tion methanolique saturee d'acide chlorhydrique a -5 sous refroidissement energique. Une fois la dissolution obtenue on retire la refrigeration et on laisse le melange revenir a 10 environ. On laisse ainsi reposer pendant 48 heures puis ; chauffe 4 heures au reflux. On filtre un insoluble apres `
refroid~ssement. Le filtrat est place en glaci~re et la cris-tallisation est amorcee par grattage. On separe les cristaux constitues essentiellement par des substances minerales et le Filtrat est concentre sous vide a tres petit volume. Les cristaux sont separes par filtration, essores, rinces ~ l'etha-nol puis au pentane et seches a 40. On obtient ainsi 2 g5 de ~ 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione fondant ; 30 a 157 apres une nouvelle cristallisation de l'acetonitrile.
Un melange avec le produit obtenu au stade B de l'exemple II ne modifie pas le point de fusion.
Analyse Cll H15 04 N - 225~25 `
C H N%
Calcule 58,65 6,71 6,21 Trouv~ 58,59 6,62 6,14 ~`
EXEMPLE IV
3-Methyl 3-Aza 9,12-dioxa dispiro~,2-4,~7tetradecane 2,4-dione Stade A
Acide 2-(4,4-ethylenedioxy l-hydroxycarbonyl cyclo- ;~
hexyl-l) acetique On met en suspension 20 g6 de 2-(4,4-ethylenedioxy l-cyano cyclohexyl-l) acetonitrile obtenu au stade A de l'exem-ple III, dans 160 ml d'une solution aqueuse a 20% d'hydroxyde de potass~um et on porte le melange au reflux pendant 8 heures et demi. On laisse ensuite refroidir ~ 10 et un precipite huileux apparaft. Le melange est filtre et le filtrat est epuise deux fois a 1 ~ether.
La solution aqueuse est rendue acide par addition d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3.2. La phase aqueuse est alors epuisee a reflux par de l'ether. On separe la phase ~theree, la sache sur sulfate de sodium, la ~iltre et l'~vapore a sec sous vide. Le residu huileux cristallise rapidement. On separe les cristaux, les essore et les seche. On recueille ainsi 15 99 d'acide 2-(4,4-ethyl~nedioxy l-hydroxy carbonyl cyclohexyl-l) acetique fondant ~ 137.
Une nouvelle cristallisation porte le point de fusion a 142-143.
Dans les mêmes conditions le 2-(4,4-propylene dioxy cyano cyclohexyl-l) acetonitrile est hydrolyse en acide 2-(4,4- ~:
propylene dioxy l-hydroxy carbonyl cyclohexyl-l) acetique. `
;
8~7~
.,.` :.
` Stade B
. ~
3-Methyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~,2-4, ~tetradecane :
2,4-dlone On introduit successivement dans un petit Erlenmeyer 15 99 d'acide 2-(4,4-ethylenedioxy l-hydroxy carbonyl cyclo-hexyl-l) acetique et 12 92 d'une solution aqueuse a 33% de .~ methylamine. Le melange est chauffe au bain-marie jusqu'a ce `i que la solution devienne visqueuse puis au bain metallique pendant 30 mn pour evaporer totalement l'eau, et en~in en 10 mn ~;
a 220 où on maintient le chauffage a cette temperature pendant 30 mn. L'huile rouge~tre ainsi ~ormee est ensuite purifiee par distillation sous vide. La 3-methyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro-~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione distille à 167 sous 0.15 mm Hg.
; Les cristaux formes sont separ~s et seches. On obtient ainsi 12 g7 de produit pur.
Pour l'analyse le produit est recristallise de l'ethanol par chaud et froid. Apres essorage et sechage on obtient un echantillon Fondant a 141-142.
Analyse C12 H17 04 N 239,27 C ~I N%
;~ Calcule 60,23 7,16 5,85 Trouv~ 60,54 7,19 5,97 Spectre IR bandes carbonyle a 1760 et 1690 cm 1 Dans les mêmes conditions mais en utilisant à la place de methylamine la cyclohexylamine on obtient la 3-cyclo-hexyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4-dione;
la propylamine on obtient la 3-propyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro-,2-4, ~tetradecane 2,4-dione; la ~-phenylethylamine on obtient la 3-~ phenylethyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~--` 30 tetradecane 2,4-dione; la terbutylamine on obtient la 3-~ - terbutyl 3-aza g,l2-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradecane 2,4--- 10~ '74 .
dione; le 2-methoxy l-aminoethane on obtient la 3-(2-methoxy-athyl) 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradacane 2,4-dione la pent-l-anylamine on obtient la 3-(pent-l-~nyl) 3-aza 9,12-dioxa dispiro ~ ,2-4, ~tetradacane 2,4-dione.
De la meme mani~re en ut;lisant l'acide 2-(4,4~
propyl~nedioxy l-hydroxycarbonyl cyclohexyl-l) acetique et l'homovaratrylamine on obtient la 3-(3,4-dimathoxybenzyl) 3-aza 9,13-dioxa dispiro ~ ,2-5, ~pentadecane 2,4-d;one.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Etude pharmacologique des composas selon l'invention.
a) Toxicite aiguë
La toxicit~ aigub des composes selon l'invention a eta recherchae en daterminant sur des lots de sour~s de race CD
la dose lathale moyenne. On administre à des lots de souris pesant entre 18 et 22 g des doses croissantes d'un des composes selon l'invention. Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les morts sont danombrees pendant ce laps de temps. La dose lethale moyenne (DL50) datermin~e graphiquement s'echelonne entre l g et 1 g50/kg par voie intraparitoneale.
b) Effets neurologiques La premiere dose active chez la souris par adminis-tration buccale soit par administration intraperitoneale entrafne une demarche ebrieuse chez la souris. Des doses plus alevees (350 mg/kg) am~nent une reduction de la motilite puis un endormissement des animaux. Une dose de 1 g/kg n'entrafne aucun symptôme neurologique.
c) Effet anti-convulsivant .
1) test au pentamathylene tatrazole L'effet anti-convulsivant des composes selon l'inven-tion a ~te mis en avidence par l'inhibition des convulsions provoquaes chez la souris par l'injection de pentam~thylene ; ' - 16 - ;
tétrazole. Les composes de l'invention sont administres soit par voie buccale soit par voie intrap~ritoneale 30 mn avant l'injection intraveineuse de lO0 mg/kg de pentamethyl~ne tetra-zole. Le de1ai selon lequel les spasmes cloniques et toniques apparaissent, leur duree et la mortalite ~ 7'interieur de chaque lot traite ou temoin sont determines. La dose protec-trice moyenne qui augmente de 100% le temps de latence est d'environ lO0 ~g/kg par voie intraperitonaale et d'environ 150 mg/kg pour la voie buccale, pour les composes de l'invention.
Dans les mêmes conditions l'ethosuximide pris comme substance de comparaison, est seulement actiF a la dose de 200 mg/kg par voie buccale. ;~
2) test de convulsions par electrochoc Des lots de 10 souris sont soumis aux effets convul-sivants d'un choc electrique provoque par un courant de 60 Hz/lO0 V pendant llO mS. Une heure avant ce traitement les souris reçoivent soit par voie buccale soit par voie intra-peritoneale le compose 3 tester en suspension dans le sirop de gomme dilue ~ des doses s'echelonnant entre lO0 et 500 mg/kg.
Un lot temoin reçoit seulement le sirop de gomme dilue.
La dose moyenne active qui inhibe à 100% les convul-sions toniques est voisine de 200 mg/kg par voie intraperi-toneale et de 400 mg/kg par voie buccale.
Dans les memes conditions l'ethosuximide même à la dose de l g/kg per os n'inhibe pas complatement les convulsions toniques.
d) Effet sur l'electro encephalogramme Les composes de l'invention ont ete administres à des rats mâles par voie intraperitoneale dans un solvant aqueux a des doses s'echelonnant entre 75 mg/kg et 200 mg/kg.
~8~7~ :
Aucune perturbation du trace electro encephalogramme n'a et~ observee. Il apparaSt une phase de depression accom-pagn~e de periodes de sommeil rapide pouvant impliquer un etat ; :~
sous jacent d'excitabilite. Aucun phenomène pathologique n'apparaSt.
Claims (14)
1. Procédé pour la préparation d'une dispirodécane-dione de formule générale I:
I
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que (a) lorsque R est hydrogène: l'on cyclise un cétal cyclique de la formule générale VI:
VI
en présence d'un alcanol inférieur en milieu acide; ou (b) lorsque R est hydrogène ou un alcoyle inférieur: l'on soumet un cétal cyclique de formule générale VI:
VI
à une hydrolyse alcaline pour former un acide succinique substitué de formule générale VII:
VII
que l'on cyclise par chauffage en présence d'un dérivé
amine de formule générale VIII:
(c) lorsque R représente hydrogène: l'on soumet à une hydrolyse acide un succino nitrile de formule générale IV:
IV
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur pour former la 3-aza spirodécane 2,4,8-trione de formule IX:
IX
puis l'on recétalise celle-ci par action d'un glycol ou par échange de fonction avec un dioxolane, pour former un composé de formule générale I:
dans laquelle R représente de l'hydrogène.
I
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que (a) lorsque R est hydrogène: l'on cyclise un cétal cyclique de la formule générale VI:
VI
en présence d'un alcanol inférieur en milieu acide; ou (b) lorsque R est hydrogène ou un alcoyle inférieur: l'on soumet un cétal cyclique de formule générale VI:
VI
à une hydrolyse alcaline pour former un acide succinique substitué de formule générale VII:
VII
que l'on cyclise par chauffage en présence d'un dérivé
amine de formule générale VIII:
(c) lorsque R représente hydrogène: l'on soumet à une hydrolyse acide un succino nitrile de formule générale IV:
IV
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur pour former la 3-aza spirodécane 2,4,8-trione de formule IX:
IX
puis l'on recétalise celle-ci par action d'un glycol ou par échange de fonction avec un dioxolane, pour former un composé de formule générale I:
dans laquelle R représente de l'hydrogène.
2. Un procédé d'obtention d'une dispirodécanedione de formule générale I:
I
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène, caractérisé en ce que l'on cyclise un cétal cyclique de la formule générale VI:
VI
en présence d'un alcanol inférieur en milieu acide pour obtenir le produit désiré.
I
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène, caractérisé en ce que l'on cyclise un cétal cyclique de la formule générale VI:
VI
en présence d'un alcanol inférieur en milieu acide pour obtenir le produit désiré.
3. Un procédé pour la préparation d'une dispiro-décanedione de formule générale I:
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on soumet un cétal cyclique de formule générale VI:
VI
à une hydrolyse alcaline pour former un acide succinique substitué de formule générale VII:
VII
dans laquelle n représente un nombre entier variant de 0 à 3 que l'on cyclise par chauffage en présence d'un dérivé aminé de formule générale VIII:
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en un composé de formule générale I:
I
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène ou un alcoyle inférieur caractérisé en ce que l'on soumet un cétal cyclique de formule générale VI:
VI
à une hydrolyse alcaline pour former un acide succinique substitué de formule générale VII:
VII
dans laquelle n représente un nombre entier variant de 0 à 3 que l'on cyclise par chauffage en présence d'un dérivé aminé de formule générale VIII:
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en un composé de formule générale I:
I
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.
4. Un procédé d'obtention d'une dispirodécanedione de formule générale I:
I
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse acide un succino nitrile de formule générale IV:
IV
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur pour former la 3-aza spirodécane 2,4,8-trione de formule IX:
IX
puis recétalise celle-ci par action d'un glycol ou par échange de fonction avec un dioxolane, pour former un composé de formule générale I:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente de l'hydrogène.
I
dans laquelle n est 0 ou 1 et R est hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse acide un succino nitrile de formule générale IV:
IV
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur pour former la 3-aza spirodécane 2,4,8-trione de formule IX:
IX
puis recétalise celle-ci par action d'un glycol ou par échange de fonction avec un dioxolane, pour former un composé de formule générale I:
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente de l'hydrogène.
5. Un procédé selon la revendication 2 pour l'obtention de la 3-aza 9,13-dioxa dispiro[4,2-5,2]pentadécane 2,4-dione caractérisé en ce que l'on cyclise le 2-(4,4-propylènedioxy 1-cyano cyclohexyl-1) acétonitrile par l'acide chlorhydrique en présence de méthanol pour obtenir la 3-aza 9,13-dioxa dispiro[4,2-5,2]pentadécane 2,4-dione désirée.
6. Un procédé selon la revendication 4 pour l'obtention de la 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione caractérisé en ce que l'on cyclise par l'acide chlorhydrique en présence de méthanol le 2-(4-oxo 1-cyano cyclohexyl-1) acétonitrile pour former la 3-aza spiro[4-5]-décane 2,4,8-trione que l'on transforme en 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione par réaction avec l'éthylène glycol en présence d'un acide de Lewis.
7. Un procédé selon la revendication 2 pour l'obtention de la 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione caractérisé en ce que l'on cyclise par l'acide chlorhydrique en présence de méthanol le 2-(4,4-éthylènedioxy 1-cyano cyclohexyl-1) acétonitrile formé en 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione désirée.
8. Un procédé selon la revendication 3 pour l'obtention de la 3-méthyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]-tétradécane 2,4-dione caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu basique le 2-(4,4-éthylènedioxy 1-cyano cyclohexyl-1) acétonitrile pour former l'acide 2-(4,4-éthylènedioxy 1-hydroxy carbonyl cyclohexyl-1) acétique que l'on fait réagir avec la méthylamine à haute température pour obtenir la 3-méthyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione désirée.
9. Les dispirodécanes 2,4-diones de formule générale I:
I
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 1 ou 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
I
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 1 ou 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
10. Les dispirodécanes 2,4-diones de formule générale I:
I
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente de l'hydrogène chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 2 ou 4 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
I
dans laquelle n est un nombre entier variant de 0 à 1 et R représente de l'hydrogène chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 2 ou 4 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
11. Le 3-méthyl 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]-tétradécane 2,4-dione chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
12. Le 3-aza 9,13-dioxa dispiro[4,2-5,2]pentadécane 2,4-dione chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 5 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
13. Le 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
14. Le 3-aza 9,12-dioxa dispiro[4,2-4,2]tétradécane 2,4-dione chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
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