DE2555513A1 - Oestrogenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Oestrogenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2555513A1
DE2555513A1 DE19752555513 DE2555513A DE2555513A1 DE 2555513 A1 DE2555513 A1 DE 2555513A1 DE 19752555513 DE19752555513 DE 19752555513 DE 2555513 A DE2555513 A DE 2555513A DE 2555513 A1 DE2555513 A1 DE 2555513A1
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tetrahydropyranyloxy
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Pfizer Italia SRL
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FARMILA FARMA MILANO
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Description

50 132 - Dr.T
Anmelder: FARMILA FARMACEUTICI MILANO S.p.A. Settimo Milanese, Mailand/Italien
östrοgenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue östrogenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen östrogenderivate haben die allgemeine Formel
worin bedeuten:
E Hydroxy, niederes Alkoxy, z.B. Methoxy, 2'-Tetrahydropyranyloxy oder Benzyloxy,
ß-Hydroxy, ß-Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. ß-Acetoxy, oder ß-2'-Tetrahydropyranyloxy,
609825/0Ö7Ö
2 5 B b D 1 3
Keto, α-Hydroxy, ß-Hydroxy, a-2!-Tetrahydropyranyloxy, ß-2'-Tetrahydropyranyloxy oder α- oder ß-Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder
und R2 gemeinsam den Rest eines cyclischen Acetals, wie es bei der Umsetzung des cis-Diols (R. = R2 = ß-OH) mit einer
Carbony!verbindung der Formel
O=C
P gebildet wird,
worin darstellen P Wasserstoff, niederes Alkyl, monocyclisch.es Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl und Q niederes Alkyl, mono cyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl, z.B. ß,ß-Isopropylidendioxy,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R^ = ß-Hydroxy und R2 = Keto oder α-Hydroxy oder ß-Hydroxy, R 2-Tetrahydropyranyl-
oxy bedeutet.
Es sei darauf hingewiesen, daß die Einführung des ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden Tetrahydropyranyloxy-.restes zur Bildung der beiden Diastereoisomeren R und S mit einer möglichen α- und ß-Anomer-Konfiguration führt, wobei die a(axiale)-Konfiguration die bevorzugte ist, da sie durch zwei ätherische Dipole der antiparallelen Position an den beiden vorhandenen Sauerstoffatomen stabilisiert ist.
Steroid
Steroid
R-a(axiale)-Anomer-Porm
S-oc ( axiale )-Anomer-IForm
609325/0973
ORIGINAL INSPECTED
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich daher sowohl auf die beiden einzelnen E- und S-Diastereoisomeren als auch auf die Mischung R + S«,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorteilhafte therapeutische Eigenschaften in bezug auf die Heilung von klimakterischen und Menopausen-Störungen mit einem ausgezeichneten Trennungsindex zwischen ihrer selektiven Wirkung auf die Vagim und ihrer sehr geringen oder Null-Wirkung auf das Endometrium. Der Vorteil dieser Verbindungen gegenüber ähnlichen Derivaten "besteht darin, daß während der Therapie der Nachteil des Auftretens von endometrischen Spannungen, die zu Durchbrüchen und zum Ausbleibender Blutungen führen, nicht auftritt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OTHP "·
worin R niederes Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende 16-Keto-17ß-ol in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POCl, oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
60982B/097S
OTHP
worin E Hydroxy oder 2'-Tetrahydropyranyloxy bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende 3-Benzyloxy-17ß- (2' -tetrahydropyranyloxy) -16-keto-Verbindung in Gegenwart eines Katalysators in einem organischen Lösungsmittel hydriert und die dabei erhaltene Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran umsetzt.
Die Hydrierung wird vorzugsweise nur in Äthanol oder in einer Mischung von Äthanol mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohle als Katalysator durchgeführt und die sich daran anschließende Umsetzung mit Tetrahydropyran wird in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POGl^ oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R Hydroxy, niederes Alkoxy, 2'-Tetrahydropyranyloxy
80982S/09TI
" 5 " 25SSS13
oder Benzyloxy bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende 17ß-(2l-Ietrahydropyranyloxy)-16-keto-Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid stereospezifisch reduziert.
Die Reduktion kann mit NaBH^ in Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder einer Mischung davon oder mit LiAlH2^ in Diäthyläther, Benzol oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
Die Isomeren dieser Verbindungen, in denen der C^g-Substituent 16a-0H darstellt, können hergestellt werden durch Reduzieren der entsprechenden /l7ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16-keto-Verbindung mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit ITa, K oder Li, in einem Alkohol, "vorzugsweise in Methanol, Äthanol, n-Propanol oder tert.-Butanol.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OTHP
worin R niederes Alkoxy, 2'-Tetrahydropyranyloxy oder Benzyloxy bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende 16a- oder 16ß-Hydroxy-17ß-(2l-tetrahydropyranyloxy)-Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, POGl, oder HGl, in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydro-
60982S/Ö9?!
furan, Dioxan oder Benzol mit 2,3-Dihydropyran umsetzt.
Die Erfindung "betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
OTHP
OTKP
HO
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende 3-Benzyloxy-16a, oder -16ß,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)-Verbindung in einem organischen Lösungsmittel einer zerstörenden Hydrierung unterwirft.
Die Hydrierung wird vorzugsweise nur in Äthanol oder in einer Mischung von Äthanol mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10% Pd auf Kohle durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
OH
THPO
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 3-Benzyloxy-16a, oder -16ß,17ß-dihydroxyverbindung mit einem Anhydrid oder Chlorid einer aliphatischen Säure mit 2 bis
255b5 1 3
ΊΟ Kohlenstoffatomen umsetzt, den dabei erhaltenen 16,17-Diester in einem organischen Lösungsmittel einer zerstörenden Hydrierung unterwirft, die dabei freigesetzte phenolische Funktion in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran veräthert und schließlich die C^^- und funktionen durch alkalische Hydrolyse entfernt.
Cin
Die Veresterung wird vorzugsweise in Pyridin durchgeführt, die Hydrierung wird vorzugsweise nur in Äthanol oder in einer Mischung von Äthanol mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohle durchgeführt und die Verätherung wird vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POCl^ oder HCl in 2,3-Dih-rdropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchgeführt.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin E Benzyloxy oder 2'-!retrahydropyranyloxy, P Wasserstoff, niederes Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl und Q niederes Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl bedeuten, j
aas dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende 3-Benzyloxy-16ß,17ß-dihydroxy-Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Keton oder Aldehyd der Formel
808825/Om
ORIGINAL !NSFZCTED
2 5 5 b 5 1 3
O=Cx umsetzt, das dabei erhaltene cyclische 3-Benzyloxy-Q
16ß,17ß-acetal in einem organischen Lösungsmittel einer zerstörenden Hydrierung unterwirft und schließlich die dabei freigesetzte phenolische Funktion in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran veräthert.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Dihydroxyverbindung wird vorzugsweise mit Aceton, Cyclohexanon, Acetophenon, Paraldehyd oder Benzaldehyd in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, wenn die Carbony!verbindung fest ist, in Gegenwart von Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure als Katalysator umgesetzt, die Hydrierung wird vorzugsweise nur in Äthanol oder in einer Mischung von Äthanol mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohle durchgeführt und die Verätherung wird vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POCl5 oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden nachfolgend unter Bezugnahme auf bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen näher beschrieben:
Die Ausgangsmaterialien 3-Methoxy-östra-1,3,5(1O)-trien-17ßol-16-on (Ia) und das analoge 3-Benzyloxy-Derivat (Ib) können nach dem Verfahren von M.N. Huffman, "J. Biol. Chem.", 169, 167 (1947) und "J. Biol. Chem.", 122, 325 (1948), .hergestellt werden.
Die anschließende Weiterverarbeitung zur Herstellung bestimmter Schlüssel-Zwischenprodukte ist in der folgenden Gleichung 1 dargestellt:
60982S/08V·
Gleichung 1
Lr
0CHoC.Hc
£. O O
GTHP
CTHP
THPO
XIc.
lld.
-THP =
Wenn man die Verbindungen (Ia) und (Ib) entweder rein oder verdünnt mit einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, mit 2,3-Dihydropyran umsetzt, erhält man das 3-Methoxy-17ß-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-Ί,3»5(10)-trien-16-on (Ha) bzw. das analoge 3-Benzyloxy-Derivat <„IIb).
Wenn die zuletzt genannte Verbindung (Hb) in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. 10 % Pd auf Kohle, in einem Lösungsmittel, wie z.B. reinem Äthanol oder Äthanol gemischt mit Dioxan oder·Äthylacetat, einer zerstörenden Hydrierung unterworfen wird, erhält man das 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-16-on (IHb), aus dem durch weitere Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran der entsprechende
809825/09?!
Fhenolather 3,17ß-Bis-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien-16-on (lld) erhalten wird.
Die folgende Gleichung 2 zeigt die aufeinanderfolgenden Umwand lungen, die mit den drei oben erhaltenen 17ß-(2' -Tetrahjrdropyranyloxy)-16-onen (Ha), (Hb) und (Hd) durchgeführt werden.
60982S/09I8
Gleich-unp; 2 5 b 5 5 T
OTHP
Ilia. R -
b. R
C R
d. R
e. R
f. R
=-- ocr-L
= 0CH3 = -OTIiP = OCH3
j ΙδβΟΙΤ XVg. R ϊ= OCX
; 16βΟΗ b. R
j 16βΟΗ α, R
; 16txOH e. R =
.$ 16aOK
j ΙδαΟΙ-Ι
; lößOTrIP I
; 16ßOU?HP
; 16αΟΤΤΪΡ
; Ι6αΟΤΙ-ΙΡ
KO
IIIg. ΙδβΟΗ h. 16σ.0Η IVc. ΙδβΟΤΗΡ
f, ΙδαΟΤΗΡ
OH
ϊιΟ Va. 1
b, I60COH
60982S/09I8 ORlGiHAL INSPECTED
Bei der stereo-spezifischen Reduktion der Ketonfunktion mit komplexen Metallhydriden, wie NaBH., in Lösungsmitteln, wie reinem Äthanol oder ' Äthanol gemischt mit anderen Lösungs mitteln, oder mit LiAlH^ in Äthyläther oder Tetrahydrofuran erhält man Derivate der· Epiöstriol-Reihe (16ß-0H), nämlich 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol (lila), die analoge 3-Benzyloxy-Verbindung (HXb) und das 3,17ß-JBis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-16ß-ol (IHc).
Bei der Behandlung der Verbindungen (lila) und (IHb) mit 2,3-Dihydropyran erhält man das 3-Methoxy-16ß,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien (IVa) bzw. das analoge 3-Benzyl-Derivat (IVb). Daraus erhält man durch zerstörende Hydrierung der Benzyläthergruppe schließlich das 16ß,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol (IV g).
Die Durchführung der direkten zerstörenden Hydrierung mit dem 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-16ß-ol (HIb) führt dagegen zu dem 17ß-(2'-Tetrahydropyrany'loxy)östra-1,3,5(iO)-trien-3,16ß-diol (HIg), aus dem durch gleichzeitige Verätherung der Phenol- und Alkoholgruppen mit 2,3-Dihydropyran das 3,16ß,17ß-Tris-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(iO)-trien (IVc) erhalten wird, das auch direkt aus dem 16-Epiöstriol (Va), aus (IVg) oder aus (IHc) durch Verätherung mit 2,3-Dihydropyran hergestellt werden kann.
Die in der Gleichung 2 angegebenen Derivate der östriol-Reihe (16cx-0H), wie die Verbindungen (IVd), (IVe), IVh), (HIh) und (IVf) wurden aus den weiter oben angegebenen Verbindungen (Ha), (Hb) und (lld) hergestellt, wobei diesmal jedoch die Reduktion mit metallischem Natrium in siedendem n-Propanol durchgeführt und die gleiche Folge von Reaktionen wiederholt wurde.
60982S/Q9?!
Andere Verbindungen, welche die freien CLg- und G^17-Alkoholfunktionen aufweisen, können dann nach der folgenden Gleichung 3 abgetrennt werden, indem man das von M.N. Huffman beschriebene Produkt (Ib) mit komplexen Hydriden oder metallischem Natrium in Alkohol reduziert, wobei man im ersten Falle das cis-Diol (Vc) und im zweiten Falle das trans-Diol (Vd) erhält.
609825/0973
2 5 5 5 5 T 3
Gleichung 3
C^H1-CK0O
Vc, 16ßOH α, 16αΟΗ
VIc. lÖßOAc d„ 16aOAc
Vile," 16ßOAc d. 16aOAc
THPO
VIIIc. 16ßCAc
d.
Ve. 16ßOH f. löctOH
Insbesondere erhält man aus dem 3-Benzyloxy-östra-1 ,3»5θθ)-trien-16ß,17ß-diol (Vc) nach dem Schützen der Alkoholgruppen in Form der Acetate, nach der Wiederherstellung der phenolischen Funktion durch zerstörende Hydrierung und nach der Verätherung derselben mit 2,3-Dihydropyran das 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-16ß,17ß-diacetat (VIIIc) das nach der Hydrolyse der Acetatgruppen schließlich das 3-(2'-0?etrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß,17ßdiol (Ve) ergibt.
Das isomere 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1i3 trien-16cc,17ß-diol (Vf) kann auf analoge Weise aus dem trans-Diol (Vd) hergestellt werden.
Das oben hergestellte cis-Diol (Vc) wird wie in der folgenden Gleichung 4 angegeben behandelt:
Vc;
THPO
IXc.
S09825/09T8
" 16 " 25555T3
(worin P Wasserstoff, Alkyl mit einer geringen Anzahl von Kohlenstoffatomen, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl und Q Alkyl mit einer geringen Anzahl von Kohlenstoffatomen, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl "bedeuten).
Bei der Umsetzung der Verbindung (Vc) mit Aceton oder anderen Ketonen oder Aldehyden in Gegenwart von Perchlorsäure erhält man 3-Benzyloxy-16ß,17ß-(iso)alkyliden-dioxy-östra-1,3,5(1O)-triene (IXa). Die zuletzt genannten Verbindungen ergeben, wenn sie einer zerstörenden Hydrierung unterworfen und dann mit 2,3-Dihydropyran behandelt werden, schließlich die 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-(iso)alkyliden-dioxy-östra-1»3,5(1O)-triene (IXc), die ebenfalls für die topische Östrogentherapie verwendbar sind,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
609825/09Ti
Beispiel 1
3-Benzyloxy-17ß-(2·-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1O)-jfcrien-_16-on J(ITb) _
5 Teile 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-16-on (Ib), gelöst in 300 Teilen wasserfreiem Benzol, wurden zu einer Lösung von 5 Teilen 2,3-Dih7dropyran und 0,15 Teilen p-Toluolsulfonsäure in 250 Teilen wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Heaktionsmisehung zuerst mit einer 10 %igen wäßrigen NaHGO^ Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach.dem Trocknen wurde die organische Phase unter Vakuum zur Trockne eingeengte Nach der Kristallisation in Äthyläther ergab der Rückstand 4,3 Teile 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-16-on(IIb), F. 164 bis 1650C, Ca]13 = -55° (Chloroform).
Beispiel 2
3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 und ausgehend von 2 Teilen 3-Methoxy-östra-1,3»5(10)-trien-17ß-ol-16-on (Ia) erhielt man nach der Kristallisation in Methanol 1,4 Teile 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1O)-trien-16-on (lib), P. 120 bis 1220C, [oclp = -140° (Chloroform).
Beispiel 3
17ß-(2I-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-16-on
1,5 Teile Kohlenstoff, enthaltend 5 % Palladium, wurden zu einer Lösung von 1,5 Teilen 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydro
609825/09?$
pyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16-on (lib) in 50 Teilen Dioxan und 80 Teilen Äthanol zugegeben. Danach wurde die Mischung geschüttelt und man ließ sie bei Umgebungstemperatur und Druck so lange Wasserstoff absorbieren, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methano kristallisiert und man erhielt 0,9 Teile 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)cstra-1,3,5(10)-trien-3-ol-16-on (lic), F. 210 bis 2120G, Ca]15 = -34° (Chloroform).
Beispiel 4-
3,17ß-Bis-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-16-on
Eine Lösung von 2,5 Teilen 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-3-ol-16-on (lic) in 40 Teilen Tetrahydrofuran, gemischt mit 90 Teilen wasserfreiem Benzol, wurde zu einer Lösung von 5 Teilen 2,3-Dihydropyran in 180 Teilen wasserfreiem Benzol zugegeben, das 0,15 Teile p-Toluolsulfonsäure enthielt. Nach dem Stehenlassen über Facht bei Umgebungstemperatur wurde sie mit einer 10 %igen wäßrigen NaHCO^- Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde über eine chromatographische Al3O5-SaUIe (Aktivität II nach Brockmann) mit einer Hexan/Äthyläther-Mischung eluiert, wobei man 2,2 Teile 3,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16-on (lld), F. II7 bis 1200C, IaI B = -46° (Chloroform), erhielt.
Beispiel 5
3,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol (HIc)
Eine Lösung von 0,6 Teilen NaBH,, in 5 Teilen Wasser wurde in
eine siedende Lösung von 1 Teil 3J17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16-on (lld) in 70 Teilen Äthanol eingetropft. Nach etwa 1/2-stündigem Sieden wurde die Mischung abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde dann unter Verwendung von insgesamt 85 Teilen Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol kristallisiert und man erhielt 0,5 Teile 3,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5O0)-trien-16ß-ol (HIc), F. 115 bis 117°C, Ca]D = +54,5° (Chloroform).
Beispiel 6
3,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-
16a-£l_(IIIf2
3 Teile 3,17ß-Bis-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3J5(10)-trien-16-on (Hd) wurden in 65 Teilen n-Propanol gelöst. Es wurden 1,8 Teile feinteiliges Natriummetall zugegeben und die Mischung wurde etwa 1/2 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, danach war das gesamte Natrium verbraucht. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in einen großen Überschuß an eiskaltem Wasser gegossen und mit einer gesättigten ΚΗ^ΡΟ^- Lösung neutralisiert.
Das durch Filtrieren abgetrennt Rohprodukt (2,4 Teile) war unrein und es wurde daher über Al^O, (Aktivität II nach Brockmann) chromatographiert, wobei es mit einer Hexan/Äthyläther-Mischung eluiert wurde. Die brauchbaren Fraktionen wurden miteinander gemischt und dann in Äther kristallisiert, wobei man 0,5 Teile 3i17ß-Bis(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ct-ol (HIf),- F. 132 bis 135°C, CoüD = +36,5° (Chloroform), erhielt.
109825/09?!
Beispiel 7
3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trjien-16ß-ol_(lirb2
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 5, Jedoch unter Verwendung von Äthanol in Mischung mit Dioxan als Lösungsmittel und ausgehend von 1,5 Teilen 3-Benzyloxy-17ß-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16-on (lib), erhielt man nach der Kristallisation in Ithyläther 1,2 Teile 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol (IHb), F. 130 bis 1310C, Ca]D = +99° (Chloroform).
BeisOJel 8
3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol_(IIIa2
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 5 und ausgehend von 1 Teil 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-16-on (Ha), erhielt man nach der Kristal lisation in Methanol 0,8 Teile 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol(IIIa), J. 130 bis 133°C, Ca]D = +121° (Chloroform).
Beispiel 9
3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6 und ausgehend von 3-Benzyloxy-17ß-(2'~tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(iO)-trien-16-on (Hb), erhielt man 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16a-ol (HIe).
609825/0970
Beispiel 10
-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3»5(10)-trien-1i6a-ol__(IIId2
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6 und ausgehend von 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydrop;vranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-16on (Ha), erhielt man 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(iO)-trien-16a-ol (HId).
Beispiel 11
17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3,16ß-
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 3 und ausgehend von 3 Teilen 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3»5(10)-trien-16ß-ol (IHb), erhielt man nach der Kristallisation in Äthyläther 1,4 Teile 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3,16ß-diol (HIg), F. 173°C, [alp = +90° (Chloroform).
Die gleiche Verbindung wurde auch erhalten durch Reduktion der Verbindung Hc mit
Bei dem auf diese Weise erhaltenen 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy) östra-1,3i5(10)-trien-3J16ß-diol handelte es sich um eine Mischung der beiden Diastereoisomeren R und St wie oben angegeben. Diese Mischung ergab nach Durchführung der fraktionie ten Kristallisation in Methanol die reine Form des 17ß-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(iO)-trien-3,16ß-diols, ■P. 176°C, [a3D * 115° (CHCl3), und des 17ß-(2l-S-Tetrahydro-
pyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3,16ß-diols, F. 1840C, [α] Ώ = + 15° (CHCl,,).
603325/0911
Beispiel 12
17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy) östra-1,3,5(10)-trien-3,16α-
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 3 und ausgehend von 3 Teilen 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16oc-ol (IIIc), erhielt man nach der Kristallisation in Äthyläther 0,8 Teile 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy )östra-1 ,3,5(10)-trien-3,16oc-diol (HIh) , F. 220 bis 222°G (Zers.), [a3D = +58,5° (Chloroform).
Die gleiche Verbindung wurde auch durch Reduktion der Verbindung II mit Natrium in Alkohol erhalten.
Beis-piel 13
3-Benzyloxy-16ß, 17ß-"bis-(2' -tetrahydropyranyloxy) östra-1,3,5-
0,65 Teile 2,3-Dihydropyran und 0,025 Teile p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 90 Teilen wasserfreiem Benzol, wurden zu einer Lösung von 0,7 Teilen 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol (11Ib) in 130 Teilen wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen, dann mit 3 Portionen einer 10 %igen wäßrigen NaHCO^-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die organische Phase unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der nicht-kristallisierbare ölige Rückstand wurde über eine Al2O,-Säule (Aktivität II nachBrockmann) chromatographiert, mit einer Mischung von Petroläther (Kp. 40 bis 70°C) und Äthyläther eluiert. Nach dem Kristallisieren der .brauchbaren Fraktionen aus der gleichen Mischung erhielt man 0,5 Teile 3-Benzyloxy-16ß, 17ß-bis-(2' -tetrahydropyranyloxy) östra-1,3,5-(10)-trien (IVb), F. 65 bis 67°C, Ca]D = + 55,5° (Chloroform).
60982S/09TI
Beispiel 14
3-Methoxy-16ß,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5- £iO)trien
0,6 Teile 2,3-Dihydropyran und 0,02 Teile p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 90 Teilen wasserfreien Benzol, wurden zu einer Lösung von 0,5 Teilen 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-16ß-ol (lila) in 120 Teilen wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Heaktionsmischung wurde über Nacht "bei Baumtemperatur stehen gelassen, dann mit drei Portionen einer 10 %igen wäßrigen NaHCO5-Losung und danach mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der nicht-kristallisierbare ölige Rückstand wurde über eine Al20,-Säule (Aktivität II nach Brockmann) chromatographiert und mit einer Mischung von Petroläther (Kp. 40 bis 70°C) und Äthyläther eluiert. Die brauchbaren Fraktionen ergaben 0,4 Teile 3-Methoxy-16ßi17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)-1,3,5(10)-trien (TVa) in Form eines nicht-kristalld sierbaren Öls, [a3D = +51,6° (Chloroform).
Beispiel 15
16ß,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-
Unter Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 90 Teilen Äthanol und 0,6 Teilen Kohlenstoff, der 5 % Palladium enthielt, und ausgehend von 0,6 Teilen 3-Benzyloxy-16ß,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien (IVb) erhielt man nach der Kristallisation in Äther/Hexan 0,3 Teile 16ß,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol (IVg), F. 107 bis 109°C, Ca3D = +71° (Chloroform).
609825/0911
Beispiel 16
3,16ß,17ß-Tris-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,'5(10)-trien
a) Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 4 und ausgehend von 0,7 Teilen 16ß* 17ß-Bis-(2'-tetrahydro-
pyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol (IVg), erhielt man nach der Reinigung an einer chromatographischen Säule 0,5 Teile 3,16ß,17ß-Tris-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien (IVc) in Form eines nicht-kristallisierbaren Öls, [Cc]1) = +58,5°.-
b) Das gleiche Produkt konnte auch hergestellt werden durch Vei ■äthern der freien Alkoholfunktionen des 16ß-Epiöstriols (Va), des 3,17-Bis-pyranyläthe'rs (IIIc) oder des 17-Monopyranyläthers (HIg) mit 2,3-Mhydropyran.
Beispiel 17
Herstellung der VerMndungen^ilVe)^ ^IVh2 und J(IVf)__
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 13 und ausgehend von 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien-16a-ol (IHe) erhielt man 3-Benzyloxy-16a,17ß-"bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien (IVe).
Die zuletzt genannte Verbindung ergab nach der Behandlung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 15 beschrieben 16a,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol (IVh), P. 140 bis 1420C, [a]D = 0°.
Die zuletzt genannte Verbindung ergab bei gleicher Behandlung wie in Beispiel 4 das 3,16a,17ß-Tris-(2'-tetrahydropyranyloxy)· östra-1,3,5(1O)-trien (IVf), F. 149 bis 1510C, LaI^ = +26,5° (Chloroform).
6 0 9 3 2 5/0978
Das gleiche Produkt konnte auch erhalten werden durch Verätherung der freien Alkoholfunktionen des Östriols (Vb), des 3,17-Bis-pyr any lather s (HIf) oder des 17-Monopyranyläthers (HIh) mit 2,3-Mhydropyran.
Beispiel 18
3-Methoxy-16a,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)ö stra-1,3,5- £iO)trien
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 14 und ausgehend von 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranylo:xy)-östra-1,3,5(10)-trien-16a-ol (IHd) erhielt man das 3-Methoxy-16a,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranylo3Qr)östra-1,3,5(10)-trien (IVd), P. 127 bis 129°C, [a]D = 9,6° (Chloroform).
Beispiel 19
Herstellung der Verbindungen (Vc) und (Vd)
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in den Beispielen 5 und 6 und ausgehend von 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(1O)-trien-17ß-ol-16-on (Ib) erhielt man das 3-Benzyloxy-östra-1,3,5-(10)-trien-16ß,17ß-diol (Vc) und das entsprechende Isomere 16oc,17ß-Diol (Vd).
Beispiel 20
3_(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(yiO)-trien-16ß,17ß-
Eine Lösung von 10 Teilen 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-16ß,17ß-diol (Vc) in 40 Teilen Pyridin und 10 Teilen Essigsäureanhydrid wurde über Nacht stehen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung zu eiskaltem Wasser zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert, ge-
609825/09TI
trocknet und in Methanol kristallisiert wurde, wobei man. 8,5 Teile 3-Benzyloxy-16ß,17ß-diacetoxy-östra-1,3,5(10)-" trien (VIc), P. 105 bis 107°C, CaID = +58,5° (Chloroform), erhielt.
Das auf diese Weise hergestellte Produkt wurde wie in Beispiel 15 angegeben behandelt, wobei man 6,5 Teile 16ß,17ß-Diacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol (VIIc), P. 122 bis 125°C Ca]-Q = +69° (Chloroform), erhielt, das dann direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. Nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren erhielt man durch direkte Kristallisation in Ithyläther/Hexan 6,8 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-diacetoxy-östra-1,3,5(1O)-trien (VIIIc), P. 128 bis 1300C, Ca3D = +40° (Chloroform).
Die Schutzgruppen wurden hydrolysiert durch Auflösen des Produkts (VIIIc) in 600 Teilen 5 %igem KOH in Methanol in einer sauerstoffreien Atmosphäre und 1 1/2-stündiges Kochen unter Rückfluß. Das Rohprodukt ^mrde isoliert und dann in Äthyläther/Hexan kristallisiert, wobei man 5 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß,17ß-diol (Ve), F. 106 bis 1080C, Ca]D = +59° (Chloroform), erhielt.
Beispiel 21
3-(2l-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16a,1?ß-
Unter Anwendung der gleichen Reaktionsfolge wie in Beispiel 20 und ausgehend von 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-16a,17ß-diol (Vd) erhielt man das 3-(21-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16a,17ß-diol, P. 104 bis 106°C, = +55° (Chloroform).
60982S/09IS
Beispiel 22
3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-is opr opylidendioxyöstra-2»3,5(102-trien £EV,A wobei P = S= CH,)
Eine 14 Teile 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(1O)-trien-16ß,17ßdiol (I) in 700 Teilen Aceton und 3 Teile 70 %iger HClO4 enthaltende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zu Wasser zugegeben und mit 1n NaOH neutralisiert. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und in 250 Teilen Dioxan gelöst. Es wurden 10 Teile Kohlenstoff, der 5 % Palladium enthielt, zugegeben; die Mischung wurde geschüttelt und man ließ-1.sie bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck so lange Wasserstoff absorbieren, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 320 Teilen wasserfreiem Benzol gelöst und mit 0,4 Teilen p-Toluolsulfonsäure und 10 Teilen 2,3-Dihydropyran über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10 gew.-/vol.-%i'gen wäßrigen NaHCO,-Lösung und dann bis zur Neutralität gewaschen und die wäßrige Phase wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der die Mischung R + S des 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-isopropylidendioxy-östra-1,3,5-(10)-triens enthielt, wurde in Diäthyläther und dann in Methanol fraktioniert kristallisiert, wobei man die reinen Diastereoisomeren 3-(2'-R-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ßisopropylidendioxy-östra-1,3,5(10)-trien (R-IV, worin P=Q= OH,), F. 122 bis 124°C, Ca]1, = -12° (Chloroform), und 3-(2·-S-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-isopropylidendioxyöstra-1,3,5(1O)-trien (S-IV, worin P=Q= CH5), F. 108 bis 110°C, Ca3D = -115° (Chloroform), erhielt.
Pat ent ansprüche:
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ,1. J östrogenderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    worin "bedeuten:
    R Hydroxy, niederes Alkoxy, 2'-Tetrahydropyranyloxy oder Benzyloxy,
    Ε,- ß-Hydroxy, ß-Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ß-2'-Tetrahydropyranyloxy,
    R2 Keto, α-Hydroxy, ß-Hydroxy, a-21-Tetrahydropyranyloxy, ß-2' -Tetrahydropyranyloxy oder α- oder ß-Acylo:<y mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
    oder R^i und R2 gemeinsam den Rest eines aus der Umsetzung
    des cis-Diols (R,, = R0 = ß-OH) mit einer Carbonylverbindung
    P
    der Formel O=C^ worin P Wasserstoff, niederes
    Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monoeyeIisches Aryl und Q niederes Alkyl, monocyclisches Cycloalkyl oder monocyclisches Aryl bedeuten, stammenden cyclischen Acetals,
    wobei die Tetrahydropyranyloxy-Reste die R- oder S-Konfigurationen aufweisen oder eine Mischung davon, mit der Maßgabe,
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    daß dann, wenn R^ = Hydroxy und JL, = Keto oder oc-Hydroxy oder ß-Hydroxy, E 2-Tetrahydropyranyloxy bedeutet.
    2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen JOrmel
    OTHP
    worin E niederes Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 16-Keto-17ß-ol in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran umsetzt,,
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POCl^ oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchführt.
    4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    609825/0978
    worin B Hydroxy oder 2'-!Tetrahydropyranyloxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3-Benzyloxy-17ß-(2' -tetrahydropyranyloxy)-16-keto-Verbdjidung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hydriert und die dabei erhaltene Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Äthanol allein oder gemischt mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohlenstoff als Katalysator durchführt und daß man die anschließende Umsetzung mit Tetrahydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POCl^ oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchführt.
    6ο Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    OTHP
    worin E Hydroxy, niederes Alkoxy, 2'-Tetrahydropyranyloxy oder Benzyloxy bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16-keto-Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid stereospezifisch reduziert.
    7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Eeduktion mit NaBH^, in Methanol, Äthanol, Dioxan,
    609825/09
    Tetrahydrofuran, Wasser oder einer Mischung davon oder mit LiAlH^ in Diäthylather, Benzol oder Tetrahydrofuran durchführt.
    80 Verfahren zur Herstellung eines Isomeren einer Verbindung, wie sie in Anspruch 6 definiert ist, in welcher es sich bei dem Cjg-Substituenten um 16a-0H handelt,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16-keto-Verbindung mit einem Alkalimetall in einem Alkohol reduziert·
    9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Na, K oder Li in Methanol, Äthanol, n-Eropanol oder tert.-Butanol durchführt.
    10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    OTHP
    worin E niederes Alkoxy, 2'-Tetrahydropyranyloxy oder Benzyloxy bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 16a- oder 16ß-Hydroxy-17ß-(2l-tetrahydropyranyloxy)-Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Dihydropyran umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POGl, oder HGl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
    609825/0971
    Benzol durchführt.
    12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3-Benzyloxy-16a, oder -16ß, 17ß-bis-(2'-tetrkhydropyranyloxy)--Verbindung in einem organischen Lösungsmittel einer zerstörenden Hydrierung unterwirft.
    13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in Äthanol allein oder in Mischung mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohle durchführt.
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    THPO
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 3-Benzyl-
    60982S/097S
    oxy-16a, oder -16ß,17ß-dihydroxy-Verbindung mit einem Anhydrid oder Chlorid einer aliphatischen Säure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt, den dabei erhaltenen 16,17-Diester in einem organischen Lösungsmittel einer zerstörenden Hydrierung unterwirft, die dabei freigesetzte phenolische Funktion in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Mhydropyran veräthert und schließlich die ^g
    durch alkalische Hydrolyse entfernt.
    - und C^n-Schutzfunktionen
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Veresterung in Pyridin, die Hydrierung in Äthanol allein oder in Mischung mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohle und die Verätherung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, POCl, oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchführt.
    16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin E Benzyloxy oder 2'-!]}etrahydropyranyloxy, P Wasserstoff, niederes Alkyl, monoeyclisches Cycloalkyl oder monoeyclisches Aryl, Q niederes Alkyl, monoeyclisches Cycloalkyl oder monocyelisches Aryl bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 3-Ben.zyloxy-16ß,17ß-<iihydroxy-Verbindung in Gegenwart eines Säure-
    ρ katalysators mit einem Keton oder Aldehyd der Formel η = C
    609825/09?«
    umsetzt, das dabei erhaltene cyclische 3-Benzyloxy-16ß,i7ßacetal in einem organischen Lösungsmittel einer zerstörenden Hydrierung unterwirft und die dabei freigesetzte phenolische Funktion in Gegenwart eines Säurekatalysators schließlich mit 2,3-Dihydropyran veräthert.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Ausgangsmaterial verwendete Dihydroxyverbindung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel, wenn die Garbonylverbindung fest ist, in Gegenwart von Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure als Katalysator mit Aceton, Cyclohexanon Acetophenon, Paraldehyd oder Benzaldehyd umsetzt, die Hydrierung in Äthanol allein oder in Mischung mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder ithylacetat in Gegenwart von 2,5 bis 10 % Pd auf Kohle und die Yerätherung in Gegenwart von p-Q?oluolsulfonsäure, POCl, oder HCl in 2,3-Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol durchführt.
    18. 3-Benzyloxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien-16-on, die einzelnen E- und S-Diastereoisomeren sowie die Mischung R + S davon.
    19o 3-Methoxy-17ß-(2' -tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien-16-on, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    20. 17ß-(2' -Tetrahydropy.ranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-16-on, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    21. 3,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16-on, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    22. 3,17ß-Bis-(2t-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-
    609825/0978
    trien-16ß-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    23. 3,17ß~Bis-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16a-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    24. 3-Benzyloxy-17ß-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(I0)-trien-16ß-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    25. 3-Methoxy-17ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien-16ß-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    26. 3-Benzyloxy-1?ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien-16a-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    27. 3-Methoxy-17ß-(2·-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5-(10)-trien-16a-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R * S davon.
    28e 17ß-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-3,16ß-diol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    29· 1?ß-(2·-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-3,16cc-diol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    30. 3-Benzyloxy-16ß,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)-östra-1,3,5(1O)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung, sowie die Mischung R + S davon.
    6098257097g
    - 36 - ο t; " ΰ ς ι q
    31. 3-Methoxy-16ß,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(iO)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren
    dieser Verbindung sowie die Mischung E + S davon.
    32. 16ß,17ß-Bis-(2'~tetrahydropyranyloxy)östra-1i3,5(10)-trien-3-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    33. 3,16ß,17ß-Tris-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    34-. 3-Benzyloxy-16a,17ß-bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    35. 16a,17ß-Bis-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-3-ol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    36. 3,16a,17ß-Tris-(2'-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    37· 3-Methoxy-16a,17ß-bis-(2l-tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    38« 3-Benzyloxy-16ß,17ß-diacetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien.
    39. 3-Benzyloxy-16a,17ß-d.iacetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien.
    40. 16ß,17ß-Diacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
    41. 16a,17ß-Diacetoxy-östra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
    -.37 -
    3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-diacetoxy-ös-fcra-1,3,5(1O)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    43. 3-(2l-Tetrahydropyranyloxy)-16a,17ß-diacetoxy-östra-1,3,5(1O)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    44. 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(10)-trien-16ß 17ß-diol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    45. 3-(2'~Tetrahydropyranyloxy)östra-1,3,5(1O)-trien-16a,1?ßdiol, die einzelnen R- und S-Diastereoisomeren dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
    46. 3-Benzyloxy-16ß,17ß-isopropylidendioxy-östra-1,3,5(10)-trien.
    47. 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-16ß,17ß-isopropylidendioxyöstra-1T3,5(1O)-trien, die einzelnen R- und S-Diastereoisomereij dieser Verbindung sowie die Mischung R + S davon.
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