DE2548814A1 - Neue cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
NEUE CYCLOPENTANDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen
Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von pharmakologischen Wirklingen verantwortlich,
von denen hier nur die Beeinflussung der Kontraktionen der glatten
Muskulatur und des Blutdruckes erwähnt seien. Bezüglich weiterer pharmakologischer Eigenschaften siehe unter anderen
M. F. Cuthbert "The Prostaglandins"s Pharmacological and Therapeutic
Advances, William Heinemann Medical Books LTD London 1973.
709821/102 0
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, den natürlichen Prostaglandinen
nahestehende Cyclopentanderivate der Formel I
^ CH2-U-V-W-X-CO2R^
=0 T
H C5H11
in welcher bedeuten:
in welcher bedeuten:
R.. und Rp zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder
Hydroxy, wob.ei R1 und R? verschieden sind,
R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
U eine (CH2) -Gruppe, wobei m 0 bis 5 bedeutet, eine Rj,
-C =C-
Gruppe oder eine Rw R1-
-C = C- Gruppe/ worin R1, und R,- gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln
V_ ο- oder Rg -C-
worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, W eine einfache Bindung oder einen Rest der Formel Rg
-C-
/5 7098 21/1020
- V-
worin Rg und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und X eine (CH2) -Gruppe, worin m 0 bis 5 bedeutet, sowie die physiologisch
verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I sowie pharmazeutische
Präparate, die diese als Wirkstoff enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
CH0-U-V-W-X-CO2R,
II
R11O
worin R
Bedeutung haben, R_ und
U, V, W und X die zur Formel I genannte
0 gleich oder verschieden sind
und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R11
Wasserstoff eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
wobei eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Acylrest
mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Alkylsulfonyl- oder einen Arylsulfonylrest bedeuten }
in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer
Mengen von Säuren zwischen 150C und 125°C erhitzt und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, mit Natriumborhydrid
reduziert.
709821 /1020
.~r" 25488U
Von den für den Substituenten R, genannten Resten sind Wasserstoff
und die Äthylgruppe bevorzugt. Die Substituenten R^,, R1-*
Rg, R7, Rg und RQ stellen vorzugsweise Wasserstoff oder einen
Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen dar, wobei die genannten
Substituenten gleich oder verschieden sein können.
R^0 bedeutet vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe.
Von den für R11 genannten Bedeutungen sind bevorzugt: Wasserstoff,
die Tetrahydropyranylgruppe, Alkanoylreste mit 1-5
Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propionyl, Butyryl, ferner cycloaliphatische Acylreste mit 5 cyclischen Kohlenstoffatomen,
insbesondere Cyclopentylacetyl, Cyclopentyläthylearbonyl- und Cyclopentylpropylcarbonyl, weiterhin die Phenyl-,
Benzolsulfonyl- und p-Toluolsuifonylgruppe.
U bedeutet vorzugsweise eine Polymethylenkette mit bis zu j5
CHp-Gruppen. X, W und V bilden zusammen vorzugsweise eine gegebenenfalls
verzweigte Kette mit bis zu 10 Gliedern. Falls V einen Phenylen- oder Phenoxyrest darstellt, so können die
übrigen Molekülteile in o-, m- oder p-Stellung zueinander stehen.
Als Salze sind die der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie solche bevorzugt, die mit organischen Basen wie z.B. Benzylamin,
Morpholin, Piperidin, Piperazin, insbesondere Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
gebildet werden.
Für den Fall, daß R1 und R2 verschieden sind und Wasserstoff
oder die Hydroxygruppe darstellen, stellen die Verbindungen der Formel I Stereoisomere dar. Die Verbindungen sind weiterhin
Stereoisomere hinsichtlich der Position 1". Die in Position 2" vorhandene Doppelbindung liegt im allgemeinen in der transForm
vor.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II
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zu Verbindungen der Formel I erfolgt bei Temperaturen
zwischen 20° und 1200C in inerter Atmosphäre in aprotischen
Lösungsmitteln wie Aceton, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid in Gegenwart von organischen Säuren. Die Verbindungen
der Formel II können gemäß der DT-OS 23 31 081 hergestellt
werden.
Besonders vorteilhaft werden Verbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren folgendermaßen hergestellt:
Man löst Verbindungen der Formel II in absolutem Aceton oder
absolutem Benzol, fügt eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure
zu und rührt zwischen 2 und 16 h bei Temperaturen
zwischen 20 und 60°C. Danach wird die Säure neutralisiert und der Rückstand in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält Ausbeuten
von mehr als 60 #.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen öle
dar, die direkt oder nach chromatographischer Reinigung z.B. an Kieselgel zur Anwendung gebracht oder für weitere Umsetzungen
benutzt werden können.
Man kann die er findungs gemäß en Verbindungen in Form ihrer Isomerengemische
zur Anwendung bringen oder mit Hilfe üblicher Trennverfahren wie Dünnschicht- oder Säulenchromatographie ein
oder mehrere Isomere anreichern oder in reiner Form isolieren.
Analog zu den Ausführungsbeispielen können die folgenden Verbindungen
der Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:
1 - (6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-(/'-lakton
(5RS, 3"SR)-1 - (6'-Äthoxycarbonylhexyl)-2-OXO-5-./3"-hydroxytrans-1"-octeny]_7-cyclopentan-carbonsäureäthylester
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25488U
1 - (6■ * -Carboxy_Jaexyl) -2 - (1" -hydroxy-tr ans -2" - oetenyl) -5
hydroxy-eycloperitanearbonsäure-/-'-laktori
^ ΟΓι/— I —^VJ — VOl JJVJJVJf iiCAjf J. y —cl— iij VAJ. w^ujf — ^;- \^>
-uj wj. ujkj - »^
1"-octenylJ-eyclopentan-carborisäureäthylester.
1-(6r-Äthoxycarbonyl-^'-methylhexyl)-2-(1H-hydroxy-trans
2w-octenyl )-5-oxo-cyclopentancarbonsäure- (sT-
,5"-SR)-1-(6!-Äthoxyearbonyl-5'-methylhexyl)-2-GXO-5-
^/3"-(2rt' -tetrahydropyranyl oxy )-trans-1" -octeny^-cyclopentancarbons
äijre äthyl es t e r
(5RS,5"SR)-1-(6'-Äthoxycarbonyl-J'-methylhexyl)-2-oxo-5-
/yx -hydroxy-trans-1"-octenyiy-eyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(6' -Carboxy-^1 -methylhexyl )-2-(1"-hydroxy-trans-2"-oeteny^f-S-hydroxy-cyclopentancarbonsäure-y-lakton
(5RS,3nSR)-1-(6*-Carboxy-5f-methylhexyl)-2-hydroxy-5-/5"-(2*'
t-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl.7-cyclopentancarbonsäureäthylester
(5RS,3"SR)-1-(6'-Carboxy-3'-methylhexyl)-2-hydroxy-5-(3"-hydroxy-trans-1"-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(61-Athoxycarbonyl-^'-methylhexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-/'-lakton
(5RS,3"SR)-1-(6!-Äthoxyearbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5-
^/3»_(2f' l-tetrahydropyranyloxy)-trans-1tt-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
.
709821 /1020
25488H
1. -■( 6' -Carboxy-^' -methylhexyl) -2- (1 "-hydroxy-trans-2"-octenyl) ·
5-hydroxyeyclopentancarbonsäure- /'-lakton
ß, ρ" -SR)-I- (6'-Carboxy-4' -me thylhexyl j^-
(2f''-tetrahydropyranyl oxy)-trans-1"-octenyl.y-cyclopentancarbonsaureäthylester«
: . ,
t-(6' -itthoxyearbonyl-5' -me thylhexyl )-2-(1 "-hydroxy-trans-2"·
octenyl )-5-oxo-cyclopentancarbonsäure- /^-lakton
(5KS,5HSR)-t-(6i-Sthoxycarbonyl-5'-methylhexyl)-2-oxo-5-/5"-(21'!-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl.7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1 - (β' -Carboxy-5' -methylhexyl) -2- (1" -hydroxy-trans-2" -octenyl ■
S-hydroxy-cyclopentanoarbonsäure- /^-
(5RS, 3"SR)-1-(6!-Carboxy-5'-methylhexyl )-2-hydroxy-5-/5"-(21'
'-tetrahydropyranyloxy)-trans-V-octenyiy-cyclopentancarbonsäureathylester
,
1 - (61 -Äthoxycarbonylheptyl )-2- (1" -hydroxy-trans-2" -octenyl-5-oxo-cyelopentancarbonsäure-</'-lakton
(5RS,5"SR)-1-(6'-Kthoxycarbonylheptyl)-2-oxo-5-/3"-(2t * V-tetrahydropyranyloxy
)-trans-1" -octenyiy-cyclopentancarbonsäureäthylester/
1(6' -Äthoxycarbonyloctyl) -2- (1" -hydroxy-trans-2" -octenyl) -5-oxo-cyclopentancarbonsäure-
^-
(5RS,3"SR)-1-(6l-Sthoxycarbonyloctyl)-2-oxo-5-/5"-(2t' '-tetrahydropyranyl
oxy) -trans- "!"-octenyiy-cyclopentancarbon-
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25A88U
säureäthylester.
1-(6'-Äthoxycarbonyldecyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl) ·
5-oxo-cyclopentancarbonsäure- /'-lakton
(5RS,5"SR)-1-(6l-Äthoxycarbonyldecyl)-2-oxo-5-/3"-(2f·'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyiy-cyelopentancarbonsäureäthylester,
1-(5f-Äthoxycarbonylhexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-
<f'-]
(5RS,3"SR)-1-(5T-fithoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-/5"-(2!'!-
-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyiy-cyclopentancarbonsäureäthylester,
j3"SR)-1-(5!-Sthoxycarbonylhexyl)-2-0x0-5-/5"-hydroxytrans-1M-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(5!-Äthoxycarbonylheptyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl) ■
5-oxo-cyclopentancarbonsäure-/^-lakton
(5RS,3"SR)-1-(5t-Äthoxycarbonylheptyl)-2-oxo-5-/3"-(2ff'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(5!-Kthoxycarbonylnonyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl) 5-
oxo-cyclopentancarbonsäure- /'-lakton
(5RS,5"SR)-1-(5t-Äthoxycarbonylnonyl)-2-oxo-5-j/5"-(2t f ftetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyiy.cyclopentancarbonsäureäthylester
709821/1020
254881
(5RS,3" -SR) -1 - (5' -Äthoxycarbonylnonyl)-2-OXO-5-/5"-hydroxy
trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester,
1-(4'-Sthoxycarbonylbutyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl )
5-oxo-cyclopentancarbonsäure- /•'-lakton
aus:
(5RS,3"SR)-1-(4l-fithoxycarbonylbutyl)-2-oxo-5-Z3"-(2t ' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyiy-cyelopentancarbon
säureäthylester
oder
(5RS, 3"SR)-1 - (4' -fithoxycarbonylbutyl) -2-oxo-5-/3" -hydroxytrans-1"-octenyl7"cycl°Pentancarbonsäureäthylester
.
1-(4' -Äthoxycarbonylpentyl )-2-( 1" -hydroxy- trans -2" -oc tenyl )■
5-oxo-cyclopentancarbonsäure- ^-
aus:
(5RS,3"SR)-1-(4t-Äthoxycarbonylpentyl)-2-oxo-5-/3"-(2l ' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbon-
säureäthylester
oder
(5RS, 3"SR)-1 - (4' -Äthoxycarbonylpentyl )-2-oxo-5-/3" -hydroxytrans-1
"-octenyiy-cyclopentancarbonsäureäthylester ,
1 - (3' -Athoxycarbonyl-trans-2! -propenyl) -2- (1" -hydroxy-trans-2"-octenyl)-5~oxo-cyclopentancarbonsäure-./^-
aus:
(5RS, 3"SR)-1 - (3' -Äthoxycarbonyl-trans-2' -propenyl) -2-oxo-
pentancarbonsäureäthylester
oder
oder
(5RS,3"SR)-1 - (3f -Kthoxycarbonyl-trans-2 * -propenyl)-2-oxo-5-/3"
-hydroxy- trans-1"-octenyl.7-cyolopentancarbonsäureäthyl'
ester.
/10
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25488H
1 - (3'-Sthoxycarbonyl-2'-methylpropyl)-2-(1"-hydroxy-trans
2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure- /"-lakton
(5RS-3"-SR)-I-(3'-äthoxycarbonyl-2f-methylpropyl)-2-OXO-5-
^/5"_(2'''-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester
.
1-(7!-Äthoxycarbonylheptyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl) ·
S-oxo-cyclopentancarbonsäure-^f-
(5RS,3"SR)-1-(7!-Äthoxycarbonylheptyl)-2-oxo-5-/3"-(2''ftetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1 - (6f -Äthoxycarbonyl-2!-' -oxahexyl )-2- (1 w-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-,^-lakton
(5RS, 3"SR)-I-(O1 -Äthoxy carbonyl-4' -oxahexyl )-2-oxo-5-/3"-(21''-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(6'-Äthoxycarbonyl-5'-methyl-4f-oxahexyl)-2-(1"-hydroxytrans-2"-octenyl
)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-</*<-lak:ton
(5RS,3"SR)-1-(6'-Sthoxycarbonyl-5'-methyl-4'-oxahexyl)-2-oxo-5-./3"-(2l
' '-tetrahydropyranyloxy)-trans- 1"-octenyl/-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(6'-Methoxycarbonyl-5'-oxahexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxa-cyclopentancarbonsäure-^-lakton
(5RS,3"SR)-1-(6!-Methoxycarbonyl-51-oxahexyl)-2-oxo-5-/3"-(21'
'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl.y-cyclopentan-
/11 709821/1020
carbonsäurearylester.
1 - (βf -Carboxy-5' -oxahexyl) -2- (1" -hydroxy-trans -2" -oc t enyl) ·
5-hydroxy-cyclopentancarbonsäure-^-lakton
(5RS,3"SR)-I-(6' -Carboxy-5' -oxahexyl) -2-hydroxy-5 -/5" -hydroxy-
trans-1 "-octenyjJZ-cyclopentancarbonsäureäthylester .
1 - (61 -Äthoxycarbonyl-5' -oxa-cis-2'-hexenyl)-2- (1" -hydroxy trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-^-lakton
(5RS,3"SR)-1-(6'-Xthoxycarbonyl-5t-oxa-cis-2'-hexenyl )-2-oxo-5-/3"-(2''
l-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-cctenyl7_
cyclopentane arbons äure äthylester .
•j _ (6' -Methoxycarbonyl-5' -oxa-trans-2 * -hexenyl)-2- (1" -hydroxytrans-2"-octenyl)-5-hydroxy-cyclopentancarbonsäure~/y-lakton
(5RS, 3"SR) -1 - (β' -Methoxycarbonyl -5f -oxa-trans-2' -hexenyl) 2-οχο-5-/5"-(2'
' T-tetrahydropyranyroxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentanc
arb ons äure äthy1est er
(5RS, 3"SR) -1- (61-Methoxycarbonyl-5'-oxa-trans-2t -hexenyl) 2-hydroxy-5-/5"-(2''
!-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7 -cyclopentancarbonsäureäthylester t
(5RS,3"SR)-1-(6! -Methoxycarbonyl-5' -oxa-trans-2' -hexenyl )-5-
(3" -hydroxy-trans-1" -octenyl) -2-oxo-cyclopentancarbonsäureäthylester
(5RS, 3"SR)-1- (β1 -Methoxycarbonyl-5' -oxa-trans-2! -hexenyl )-5-j/3"-(3T
' '-cyclopentylpropylcarbonyloxyJ-trans-V-octenyl/-2-oxocyclopentancarbonsäureäthylester.
.
709821 /1020
1-(6!-Äthoxycarbonyl-5'-oxaheptyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"
octenyl)«5-oxo-cyclopentancarbonsäure- y-
^11SR)-I-(6'-Kthoxycarbonyl-5'-oxaheptyl)-2-oxo-5-/5"-(21'
l-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl.7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(7'-Methoxycarbonyl-5!-oxa-cis-2f-heptenyl)-2-(1"-hydroxy trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-^T-lakton
(5RS,3"SR)-1-(7'-Methoxycarbonyl-5'-oxa-cis-2f-heptenyl)-2-0X0-5-^/3"-(2''f-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester
.
1 -/2' - (3" -fithoxycarbonylpropyl) -benzyl.7-2- (1" -hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-
^-
-I-Zj?* -(^"-Äthoxycarbonylpropyl )-benzyl7-2-oxo-
!-(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-1''f-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1 -/5' - (4" -Sthoxycarbonyl phenyl) -propyl.7-2- (1" -hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäurey-
(5RS,51'!SR)-1-/3l-(4"-Äthoxycarbonylphenyl)-propyl7-2-oxo-5-/3'''-(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-1'''-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester
c
1-(5*-Kthoxycarbonylpentyl)-2-(1"-hyc oxy-trans-2"-octenyl)-5~oxo-cyclopentancarbonsäure-^-lakton
tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octeny17-cyclo-pentancarbon
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säureäthylester ,
1-(3 *-Äthoxycarbonyl-2'-methyl-trans-2'-propenyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-J<-y-
lakton
(5RS,3"SR )-1-(3l-Äthoxycarbonyl-2'-methyl-trans-2'-propenyl) ■
2-oxo-5-/3"-(2' ' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyi7-eyelopentancarbonsäureäthylester
*
1 - (6' -Carboxy-5' -oxa-tr ans -2' -hexenyl) -2- (1" -hydroxy-tr ans -■
2"-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-y-lakton
(5RS, 3"SR)-1-(6'-Carboxy-5'-oxa-trans-2'-hexenyl)-2-hydroxy-5-^/3"-(2''
'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäths^lester
j
(5RS, 3"SR)-1- (6 '-Carboxy-5' -oxa-trans-2 '-hexenyl )-2-hy droxy-5-(3"-hydroxy-trans-1"-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
.
1_ (6·-Carboxy-5·-oxa-cis-2'-hexenyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl
)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-i/^-lakton
(5RS, 3"SR) -1- (6'-Carboxy-5 '-oxa-cis-2 '-hexenyl )-2-hydroxy-5-^/3"-hydroxy-trans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthyl-
ester»
1 - (5' -Sthoxycarbonyl-4' -oxapentyl) -2- (1" -hydroxy-trans-2" octenyl
J-S-oxo-cyclopentanearbonsäure-^-lakton
(5RS,3"SR)-1-(5'-Äthoxycarbonyl-4'-oxapentyl )-2-oxo-5-/3"-(2!
' '-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenylZ-cyclopentan-
. carbonsäurearylester.,
70982 1/1020
■ **""■ 25488H
1-(4'-Kthoxycarbonyl-3f-oxabutyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2M-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäurey-
(21''-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenylZ-cyclopentancarbonsäureäthylester
*
1-/2'-(3"-Carboxypropyl)-benzyl7-2-(1'f'-hydroxy-trans-21''
octenylJ-S-oxo-cyolopentancarbonsäure- ^-
(5RS,3" !SR)-1-/5f-(3"-Carboxypropyl)-benzyl.7-2-hydroxy-5-
J^ »ι!_(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-1'f'-o
pentancarbonsäureäthylester
(5RS,y x lSR)-1-/2'-(3"-Carboxypropyl)-benzyl7-2-hydroxy-5-/31f'-hydroxy-trans-1'''-octenyiy-cyclopentancarbonsäureäthyl·
ester.
'-(2"-Äthoxycarbonyläthyl)-benzyl7-2-(1'''-hydroxy-trans
21' '-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-y-lakton
(5RS,y ' 'SR)-1-/IF!-(2"-Äthoxycarbonyläthyl)-benzyl.7-2-oxo-5-/3x '
'-(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-1'''-o
pentancarbonsäureäthylester
(5RS,3'''SR)-1-/?l-(2"-Äthoxycarbonyläthyl)-benzyl7-2-oxo-5-/3'''-hydroxy-trans-1'''-octenyiy-cyclopentancarbonsäureäthylester.
1-(4»-Sthoxycarbonylbenzyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)
S-oxo-cyclopentancarbonsäure-^-
/15 709821/1020
(5RS,3"3R)-1-(4l-Äthoxycarbonylben2yl}-2-oxo-5-/3"-(2l ' ftetraJiydropyranyloxy)-traxis-1ff-octeny]L7-cyclopentancarbon-
säureäthylester
(5RS, 5"SR)-1 - (4f -Kthoxycarbonylbenzyl )-2-oxo-5-/3" -hydroxytrans-1"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester
*
1 -/2. f - (4" -Äthoxyc arbonyl phenoxy) -äfchyl7-2- (1" ' -hydroxy-trans ·
2f Ii-octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-/^-lakton
(5RS, 5' "-SR)-I ~/2%- (4"-Äthoxy carbonyl phenoxy )-äthyl7-2-OXO-5-/5'
' f-(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-1 ' ' '-cyclopentancarbonsäureäthylester
1- (5 * -Kthoxycarbonylfurfuryl )-2- (1 "-hydroxy-trans-2"-oetenyl )■
S-oxo-cyclopentancarbonsäure-^
(5RS,3"SR)-1-(5'-Äthoxycarbonylfurfuryl)-2-oxo-5-/3"-(2' ' '-tetrahydropyranyl
oxy )-trans-1" -octeny^-cyclopentancarbonsäureäthy1ester,
/16 7 0 9 3 2 1/10 2
25488H
Überraschenderweise haben die Verbindungen der Formel I, die wie eingangs festgestellt wurde, strukturell den natürlichen
Prostaglandinen nahe verwandt sind, Antiprostaglandinwirkung.
Gibt man beispielsweise zum isolierten Meerschweinchenileum oder -uterus eine Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in
Wasser und fügt zu dieser Lösung beispielsweise Prostaglandin oder F0, in Konzentrationen, die das isolierte Ileum oder
den isolierten Uterus normalerweise zu starken Konzentrationen anregen, dann ist je nach den angewendeten Konzentrationen nur
ein abgeschwächter oder kein spasmogener Effekt der Prostaglandine E0 und F0, nachzuweisen.
ti df
Prostaglandinantagonisten, die strukturell den natürlichen Prostaglandinen nahestehen, sind bisher nur durch J. Fried in
"Prostaglandins", Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 18O, April 1971* beschrieben worden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind jedoch von den beschriebenen strukturell deutlich
verschieden.
Bestimmte Erkrankungen können auf einen erhöhten Spiegel an natürlichen Prostaglandinen zurückgeführt werden. Prostaglandine
spielen bei entzündlichen schmerzhaften und fieberhaften Vorgängen eine Rolle (s. z.B. J.R. Vane "Inhibition of Prostaglandinbiosynthesis
as the Mechanism of Action of Aspirinlike Drugs" in "Advance in the Bioscience" 9, International Conference
on Prostaglandins, Pergamon Press Vieweg, 1973)· Ferner kann der durch Prostaglandine bewirkte krankhafte Spasmus der glatten
Muskulatur z.B. Störungen der Magen- und Darmmotilität und Durchblutungsstörungen hervorrufen (vgl. z.B. E.W. Horton et
al., Lancet I, Seite 648, (I969) und Nakanoj, Proc. Soc. Ex.
Biol. Med., Band 127, Seite II60 (I968)).
Prostaglandine sind auch an der Regulation der reproduktiven Vorgänge bei Säugern beteiligt (s. beispielsweise J.A. Mc
Cracken, et al., Nature New Biology, Band 2^8, Seite 129 (1972)).
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254 88H
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher wegen ihrer
Antiprostaglandinwirkung als Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere ist die Hemmung oder Unterdrückung der spasmogenen
Wirkung auf bestimmte glatte Muskeln sehr erwünscht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen
in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dirnethylsulfoxid
oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur
Anwendung gelangen. Als Zubereitungen kommen neben den üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen auch Tabletten
in Betracht. Bevorzugt sind jedoch örtliche anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie■
z.B. Prostaglandinsynthethasehemmern wie dem Natriumsalz der Acetylsalicylsäure zur Anwendung gelangen.
Weiterhin stellen die oben beschriebenen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese neuartiger Prostaglandine
dar.
/18 7098 21/1020
1 - (6'-A* thoxycarbonylhexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl) -5-oxo-cyclopentancarbonsäure-z^lakton
300 mg (5RS,3"SR)-1-(6t-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-/3"-(2l''-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenylZ-cyclopentancarbonsaureäthylester,
dargestellt gemäß der"DT-OS 23 31 08iy wurden in 10
ml Aceton mit 10 mg ρ ..Toluol sul fonsäure 6 Stunden unter Stickstoff
zum Sieden erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Aceton wurde im Vakuum abdestilliert, der
Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, der Äther über Na0SOh getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Der ölige Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und durch fraktioniertes Eluieren mit Cyclohexan/Essigester-Gemischen
im Verhältnis 8 : 2 eine Nebenfraktion erhalten, die aufgrund der I.R.-und N.M.R.-Spektren den 1-(6!-A'thoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-(octa-1,3-dien-1-yl)cyclopentancarbonsäureäthylester
enthielt. NMR 5,4 - 6,4 (4 H, m,
HH 1
-C=C-C=C-) 3,8 - 4,3 (4 H, m, -0-CH0-CH,) IR : 1720 cm"1
HH -J d 2
Danach wurde 150 mg Hauptfraktion mit folgenden physikalischen
Daten eluiert:
0^ 5,5-6,1 (2 H, m, -C=C-)
3,8 - 4,3 (3 H, m, -C- und -OCH2-CH,)
H OH ~~
I.R. 1720 und 1775 cm"1
Durch sorgfältige wiederholte Chromatographie an Kieselgel ließ sich diese Fraktion in 2 Fraktionen zerlegen, der_en I.R.-und
NMR-Daten mit den oben angegebenen identisch waren und die sich nur in der Lage eines Protons unterschieden.
/19 709821/1020
- vr-
Das zuerst von der Säule isolierte Isomere wird als Isomer A bezeichnet.
NMR; wie oben und zusätzlich cA 4,7 -5*0 ppm, 1H, Multiplett,
H OH
Das langsam wandernde Isomere wird als Isomer B bezeichnet. NMR:wie oben und zusätzlich ^4= 4,2 - 4,5 ppm, 1 H, Multiplett,
Beide Isomere sind als Konfigurationsisomere bezüglich der Stellung
1" anzusprechen.
Analoge Resultate erhielt man, wenn man 300 mg (5RS,511SR)-I-(6I-A"thoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5-(3"-hydroxy-trans-1"-octenyl)
cyclopentan-carbonsäureäthylester in 30 ml abs. Benzol 3 Stunden
auf 50° erwärmte und 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen ließ
und anschließend wie unter Beispiel 1 beschrieben aufarbeitete.
1 -(6* -Kthoxycarbonyl-3t -methylhexyl )-2- (1" -hydroxy-· trans -2" -octenyl)-5-oxo-cyclopentancarbonsäure-./^-lakton
300 mg (5RS,3"SR)-1-(6l-A'thoxycarbonyl-3l-methylhexyl)-2-oxo-5-y/3"-hydroxy-trans-1"-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester;
dargestellt gemäß DOS 23 91 O81; wurden mit 30 mg p_ Toluol·
sulfonsäure 2 1/2 h bei 350 und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,3 ml Triäthylamin versetzt und das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen, mit V/asser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel
abgedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel chroma-
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£ 25488H
tographiert. Es wurde mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig-Gemischen
im Verhältnis 6o : 4o : 1 eluiert und 61 mg eines schneller wandernden und 1j50 mg eines langsamer wandernden
Isomeren erhalten.
Die I.R.-Spektren beider Isomerer waren praktisch identisch
(I720"1 und 1775 cm""1).
Die NMR-Spektren beider Isomerer warenfpraktisch identisch bezüg
lich der Lage der olefinischen und Esterprotonen (οΛ5,3 - 6,1; m, 2 JL„ . 3ß - 4,5; m, 2 H, -0-CH2-CH^) und
H *
unterschieden sich in der Lage eines Multipletts für 1 Proton,
dessen Zentren bei cA4,5 bis 5 lagen.
Sie sind als'Konfigurationsisomere bezüglich der Stellung 1"
anzusprechen.
/21
70 98?1 /T©'~
Claims (5)
- in welcher bedeuten:R1 und Rp zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder Hydroxy, wobei R. und R0 verschieden sind,R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, U eine (CH0) -Gruppe, wobei m 0 bis 5 bedeutet, eine R1,—C =C—Rji Rc
Gruppe oder eine -C=C- Gruppe, worin R2, und R1. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln0- oder R.worin R/- und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff .oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,/22 709821/1020HOE 75/F 281W eine einfache Bindung oder einen Rest der Formel-C-R9worin Ro und Rq gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und X eine (CHp) -Gruppe, worin m O bis 5 bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren. - 2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IICO2R10 CH2-U-V-W-X-CO2R31 1R11OIIwormBedeutung haben, R-, undU, V, W und X die zur Formel I genannte.„ gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R11 Wasserstoff eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei eine CHp-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Acylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Alkylsulfonyl- oder einen Arylsulfonylrest bedeuten /in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen von Säuren zwischen 15°C und 125°C erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, v?orin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, mit Natriumborhydrid reduziert.709 8 2 17 10 20
- 3) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
- 4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
- 5) Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.709821/1020
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