DE2541933A1

DE2541933A1 - Aminoalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE2541933A1
Application number: DE19752541933
Authority: DE
Inventors: Norbert Bush; Roland-Yves Mauvernay; Jacques Moleyre; Andre Monteil; Jacques Simond
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1974-09-30
Filing date: 1975-09-19
Publication date: 1976-04-08
Also published as: BE833395A; FR2285884A1; ATA735475A; CA1060893A; CH605928A5; GB1488090A; US4035498A; DE2541933C2; FR2285884B1; JPS606948B2; AT343121B; JPS5176282A; NL7511499A; ES441144A1

Description

Patentanwalt

Dr. Ing. Hans Leyh

8 München 80 2o4 i 3 «J <>

Lucile-Grahn-Str. 38

A 13 181

Anmelder: CENTRE EUEOPEEN DE RECHERCHES MUVERJIAY "C. E. R. M."
Route de i-iar3at
RIQH / Frankreich

Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes

pharmazeutisches Mittel

Die Erfindung betrifft neue Aminoalkohole mit einer bronchospasmolytischen Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sovne ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel»

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Aminoalkohole sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

H IH

in der R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen solchen mit 1 bis 6, insbesondere einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und X ein Sauerstoffatom oder den Rest -(CH₂) - mit η - 0 oder 1 bedeuten.

In der französfchen Patentschrift 7304 M sind Verbindungen der allgemeinen Formel beschrieben

Ar - CH - CH - CH₀- - N N - CH₉ - CH -(_{v 7}> II

1 t ^£ \ / ^c ι

OH R₁ OR₂

609815/1372

in der Ar einen aromatischen Rest und R. und R_? einen Alkylreat bedeuten, die eine bronchospasmolytische Aktivität (Wirkung) aufvreisen.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen ähneln strukturell zwar den oben angegebenen Verbindungen der Formel II, sie unterscheiden sich davon jedoch grundsätzlich dadurch, daß die sekundäre Alkoholfunktion nicht an eine lineare Kette, sondern an eine Ringstruktur gebunden ist„

Eine solche Abänderung der Struktur ist nur erzielbar unter Anwendung einer Synthese, die sich von derjenigen unterscheidet, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel II angewendet wird.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das die folgenden drei Reaktionsstufen umfaßt:

in der ersten Stufe wird eine Mannioh-Kondenaation durchgeführt, bei der man von einem Benzooyclenon, Dimethylaminhydroohlorid und Paraformaldehyd ausgeht, entsprechend der Gleichung

+ HCHO

in der zweiten Stufe wird das in der ersten Stufe erhaltene Produkt in Gegenwart τοη N-(Phenyl-2-alkoxy)äthylpiperazin In einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, eitfer Transaminierung unterworfen, entsprechend der Gleichung

609815/1372

Die Herstellung des in dieser Stufe verwendeten Piperazins erfolgt zweckmäßig nach dem in der französischen Patentschrift 5 390 M angegebenen Verfahren.

In der dritten Stufe werden die in der zweiten Stufe erhaltenen Aminoketone mit einem gemischten Aluminium-lithium-hydrid in einem wasserfreien Äthermilieu zu Aminoalkoholen reduziert entsprechend der Gleichung

Al Li H

- CH

OR

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Synthese von 2"/4-(2->Methoxy-»2-phenyl)äthyl-piperazinyl7methyl™ tetralol näher erläutert.

Erste Stufe

43>8 g (0,3 Mol) Tetraion, 28,2 g (0,35 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 10,5 S (O,35 Mol) Trioxymethylen werden 1 Stunde lang in 100 ml absolutem Äthanol, dem 1 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffeäure zugesetzt worden ist, unter Rückfluß erhitzt« Nach 1-8tiindigem Erhitzen unter Rückfluß gibt man weitere 5 g Trioxymethylen zu und erhitzt

6Ü3 S 1 5/ 1 3 7 2^:

ORIGINAL INSPECTED

'■■afc--

erneut 6 Stunden lang unter Rückfluß«, Der Inhalt des Kolbens wird auf ein Drittel eingeengt und der Niederschlag wird mit warmem Aceton gewaschen, getrocknet (Ausbeute 28 g = 64 fo) und in dieser Form in der folgenden Stufe verwendet„

Zweite Stufe

2ß g (O,116 Mol) der in der ersten Stufe erhaltenen Verbindung und 13,2 g (0,06 Mol) £-Methoxy-2-phenyl)äthylpiperazin werden etwa 20 Stunden lang in 30 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt» Anschließend filtriert man das ausgefallene Dirnethylaminhydrochlorid ab und wäscht es mit Benzol» Die Benzollösungen werden eingeengt. Die dabei erhaltene kristallisierte Base wird in Isopropanol umkristallisiert (F. 110 C). Nach der Behandlung in mit HCl gesättigtem Alkohol und nach der Aufarbeitung erhält man 23 g (Ausbeute 86 ^) 2-/4~(2-Methoxy-2-phenyl) äthylpiperazinyl/methyl te tralon-dihydrochlorid _o

Dritte Stufe

Man suspendiert 8,4 g (0,22 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Äther und gibt 23 g (0,05 Mol) des in der Stufe 2 erhaltenen Dihydrochlorids in kleinen Mengen zu_o Man erhitzt 20 Stunden lang unter Rückfluß„ Das überschüssige Hydrid \d.rd durch Zugabe von Äthylacetat und dann von mit NH.C1 gesättigtem V/asser zerstört« !!ach dem Extrahieren erhält man 18,4 g der Titelverbindung in Form einer rohen Base (quantitative Ausbeute). Das Dihydrochlorid wird anschließend in mit HCl gesättigtem Äthanol ausgefällt und aus Isopropanol umkristallisiert, F. 242^OC, HCl-Gehalt: berechnet 16,10 >ί, gefunden 15,98 «'„

In der nachfolgenden Tabelle I sind die Eigenschaften einiger der nach dem gleichen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, die Erfindung ist jedoch auf diese Angaben nicht beschränkt.

6 ü 9 8 1 5 / 1 3 7 2

Tabelle I

Verbin dung Nb	χ	R Salz	HGl	F	Mol-Gew.	ber«,: gef „:	C;^	a'	IFi
1	-0-	*ΛΤΤ Ο**	HGl	2O3°C	455,44	ber.: gef.:	60,65 61,2	5,57 5,32	4,56 4,54
2	-CH₂-	-C₂H₅ 2	HCl	220⁰C	465,5	ber.: gef.:	64,23 62,80	7,76 7,84	5,50 5,90
3	-CH₂-	*™^Η 2**	HCl	242°C	453,47	ber.: gef.:	63,57 62,92	7,55 7,42	6,18 6,24
4	*)	-CH=. 2 3	210°C	438,43	63,01 62,57	7,13 7,40	6,39 6,27

#) In der ^bindung Nr₀ 4 entspricht X der Gruppe - (CH ) -, d. h. X entspricht einer Einfachbindung in dem Kreis, so daß es sich dabei um einen Ring mit 5 Kohlenstoffatomen handelte

Die bronchospasmolytischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden anhand von pharmakologischen Versuchen nachgewiesen_e

1.) Durch Histamin hervorgerufene Bronchospasmen bei einem Meerschweinchen

Es wurde die Histaminaerosol-Methode angewendet. Männliche oder weibliche Heerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 4OO g wurden in einen Behälter gesetzt, in dem ein Histaminaerosol in einer Menge von 3 Teilen auf 1000 Teile in einer Mischung aus 20 Teilen destilliertem Wasser auf 100 Teile Glycerin zirkuliert wurde»

Die Tiere wurden aus dem Behälter herausgenommen, sobald sie in eine Erstickungsohnmacht fielen und die Einwirkung des Histaminaerosols wurde beendete Dieser Wert diente als Vergleichswert, denn 24 Stunden später wurden die gleichen Tiere auf oralem Wege behandelt» Nach 54 Minuten wurden sie erneut dem Aeroecl ausgesetzte Die Tiere, die 10 Minuten langer als am Vortage resistent waren, wurden als durch die Behandlung geschützt angesehen»

609815/1372

Das Produkt wurde an Gruppen zu 10 Tieren verabreicht. Die angewendete erste Dosis betrug 50 mg/kg p_oo. Wenn das Produkt aktiv war^wurden die Dosierungen nach dem Linearisationsverfahren gesenkt, bis die wirksame Dosis SD 50 erreicht war. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt, in der außerdem die akute Toxitität bei der Maus bei oraler Verabreichung, bestimmt nach dem Verfahren von Behrens und Karber, " Arch. Εχρ_β Path. Pharm.", 177, 379 (1935), angegeben ist.

Tabelle II

Verbindung Wr.	bronchospaamolytische Aktivität	PoO.	ED 50	akute Toxitität
	bei 50 mg/kg	Ή	in mg/kg p.o<.	in mg/kg p_o0.
	Aktivität °/o	10 10 5 5	4,97 4,5/7,1/" 1,6/ 0,9/2,9/" 9,37 6,8/12,8/*
1 2 3 4	70 100 * 100 * 100 *	10		400 400 500 500
Dextrome torphan	0 **	15	4,57 5,4/5,9/"
Diphenhydramin	95 - 10mg/kg

ED 50 : wirksame Dosis 50, berechnet nach der Linearisationsmethode

7 Γ ^t 5$*<Toleranzspielraum der ED 50

* : angewendete Dosis: 25 mg/ kg p.o.

** : angewendete Dosis: 100 mg/kg p.o«

Die vorstehenden Ergeltoisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen gute bronohospasmolytisohe Eigenschaften aufwiesen»

609815/1372

Komplementäre Tests, insbesondere der Test nach R. Domenjoz, " Arch. 3xp. Pathol. v* Pharmacol.", 21j>, 19, (1952), haben gezeigt, daß sie au h eine antitussive Wirkung, insbesondere die Verbindung Nr₀ 2, aufweisen, wobei letztere bei einer Dosis von 20 mg/kg bei intraduodenaler Verabreichung das Auftreten von Husten zu 83 "/■> verhinderte.

Es ist daher möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen, kombiniert mit üblichen pharmazeutischen Hilf- oder Trägermaterialien, in der Therapie für die Behandlung von bronchopulmonalen Erkrankungen in täglichen Dosen zwischen 10 und pOO mg zu verwenden«

Patentansprüche;

Claims

Patentansprüche

Aminoalkohole^gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

H OH r ^ . .

OR

in der R einen niederen Alkylrest und X ein Sauerstoffatom oder den Rest φ^ρ)¹* ^^ η » Ö oder 1, bedeuten.
2. 3-/4-( 2-Me tho35y-2-phenyl) äthylpiperazinylTmethyl-^-hydroxychromanp
3. 2-_j/4-(2*rlthoxy«2-phenyl) äthylpiperazinyl/me thylte tralol ο

-^4~( 2-änethoxy-2-phenyl)äthyl«-piperazinyl/methylindan«

6« Verfahren zur Herstellung der Aminoalkohole nach den Ansprüchen 1 bis 5> dsdureh gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe eine Mannich-Köndensation durchführt, wobei man von einem Benzooyclanon, Dimethylaitinhydrochiorid und Parafomaldehyd ausgeht, in einer zweiten " Stufe das iii .der ersten Stufe erhaltene Produkt in Gegenwart von N-(2-PhenyiÄ2«*aJio3cy)äthylpiperazin in einem Lösungmittel, vorzugsweise in Benzolj einer Trattsaminierung unterwirft und in einer dritten Stufe die dabei erhaltenen Aminoketone in einem gemischten Aluminiumlithiumhydrid in einem wasserfreien Äthermilieu zu Aminoalkoholen reduziert·

7„ Pharmazeutisches Mittel für die Behandlung von bronohopulmona^en Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Aminoalkohol nach einem der Anspräche 1 bis 5,gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägermaterial,enthält«

809815/1372

— Q —

8_β Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Präparaten voiiegt, die in täglichen Dosen von 10 bis 500 mg auf oralem Wege verabreicht werden können.

609815/1372