DE2526354A1 - Neue spiroheterocyclanische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue spiroheterocyclanische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue spiroheterocyclanische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue spiroheterocyclanische Verbindungen der Formel I
(CH0)
R 0
L »
CH-O-HHOR»
(D
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, wobei η eine ganze Zahl bedeutet, die von 2 bis 4 variieren kann.
60988 1 / 1 U3
Bedeutet R einen Alkylrest,so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet Rf einen Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise
um einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die Verbindungen der Formel I genannt, worin X ein Sauerstoffatom
bedeutet, die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, die Verbindungen
der Formel I, worin η die Zahl 2 darstellt und schließlich die Verbindungen der Formel I, worin Rf einen
Methylrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft Insbesondere das N-Methoxy-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1
'-indan]-5'-acetamid.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Säure der Formel II
(ID
worin n, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem
O-Alkylhydroxylamin der Formel III
H2NOR' (III) umsetzt, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
S09881/1U3
Die funktioneilen Derivate der als Ausgangsverbindung des Verfahrens verwendeten Säure sind hauptsächlich das Anhydrid,
ein gemischtes Anhydrid, das Säurechorid oder ein Niedrigalkylester.
Wenn man die Säure II selbst verwendet,erfolgt die Reaktion z.B.
durch Erwärmen mit dem Amin III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Wenn man einen Niedrigalkylester verwendet, kann die Reaktion durch einfaches Erhitzen mit dem Amin III erfolgen.
Wenn man das Chlorid oder das Anhydrid der Säure verwendet, erfolgt die Reaktion z.B. in einem inerten Lösungsmittel wie
ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Xylol, Toluol) oder wie Chloroform oder Äthyläther.
Wenn man ein gemischtes Anhydrid verwendet, handelt es sich vorzugsweise um ein gemischtes Anhydrid der Formel
(CH0)
worin X, η und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben
und Rw ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt. Dieses gemischte Anhydrid, das man mit einem Amin III in einem Lösungsmittel wie Benzol oder
Chloroform umsetzt, wird vorher durch Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters
der Formel ClCO2R" auf ein Salz der Säure II, z.B. dem Triäthylaminsalz hergestellt.
5 0 9 8 8 1 / 1 U 3
Gemäß einer bevorzugten AusfUhrungsform ist das verwendete
funktioneile Derivat das Säurechlorid und man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff
(Benzol, Xylol, Toluol) oder wie Chloroform oder Äthyläther.
Die Säuren der Formel II, die als Ausgangsverbindung des Verfahrens
verwendet werden, sind bekannt und können nach dem in der belgischen Patentschrift 755 7^7 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakclogische
Eigenschaften und insbesondere bemerkenswerte analgetische und anti-inflammatorische Eigenschaften. Diese Eigenschaften
machen sie geeignet für die Verwendung in der Humanoder Tiermedizin, insbesondere zur Behandlung von rheumatischen
Leiden, Arthritis bzw. Gelenkentzündungen, Arthrosen, Lumbagos, Wundschmerzen und Neuralgien. So können die Verbindungen der
Formel I als Arzneimittel verwendet werden.
Die zweckdienliche Dosierung kann sich beispielsweise zwischen 50 mg und 1 g der Verbindung der Formel I pro Tag beim Erwachsenen
je nach der Verabreichungsart erstrecken.
Die Verbindungen der Formel I können buccal, rektal oder transcutan
oder auf topischem Wege auf die Haut und die Schleimhäute aufgetragen werden. Sie können in Form von Tabletten,
umhüllten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, Injizierbaren Lösungen oder Suspensionen sowie
von Salben oder Cremes vorliegen. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff
mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken.
509881 / 1 U3
N-Methoxy-g-methyl-2,3,5j6-tetrahydrosplro-[pyran-4-(4H)-1 '-lndan]-5T-acetamid.
Stufe A: g-Methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-rpyran-4-(4H)-1'-indan]-5'-essigsäurechlorld.
Eine Mischung aus 5>2 g g-Methyl-2,3»5»6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'-indan]-5'-essigsäure
und 50 cnr Thionylchlorid wird 3 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Man jagt das überschüssige
Thionylchlorid unter vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in wasserfreiem Benzol auf und destilliert unter vermindertem
Druck. Man erhält so das Chlorid der g-Methyl-2,3>5j6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'-indan]-5!-essigsäure.
Stufe B: N-Methoxy-g-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1f-indan]-5'-acetamid.
Man löst 5>64 g O-Methylhydroxylamin in 50 cnr wasserfreiem
Benzol auf und gibt zu der erhaltenen Lösung das in Stufe A erhaltene Produkt, gelöst in 35 cm wasserfreiem Benzol. Man
rührt die erhaltene Reaktionsmischung 16 Stdn. bei Raumtemperatur
und filtriert zur Abteennung des gebildeten O-Methylhydroxylaminhydrochlorids.
Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so nach der Reinigung
4,5^ g N-Methoxy-g-methyl-2,3*5#6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-I-5'-acetamid
von F=108°C.
Analyse: C17 H2-I NO,
Berechnet: C % 70,56 H % 8,01 N % 4,8
Gefunden: 70,6 8,2 4,6
Man stellte Tabletten her, die 50 mg des Produktes von Beispiel 1 als Wirkstoff enthalten, di.e der folgenden Zi'sammen
509881/1143
Setzung entsprechen:
Verbindung von Beispiel 1 50 mg
Excipient
(Talkum, Stärke, Magnesiumstearat) q.s. für eine Tablette
1.) Anti-lnflammatorische Wirkung:
Der verwendete Test ist derjenige von D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER
und R. JEQUIER in geringfügig veränderter Form (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 152, 15).
Er besteht darin, daß man Ratten von ca. 150 g in einer einzigen
Injektion 1 mg Naphthoylheparamin (N.H.A.) unter der
Sohlen-Aponevrose einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion dazu bestimmt ist, die Bildung eines inflammatorischen
Ödems hervorzurufen.
Die Verbindung von Beispiel 1 wird oral in Suspension in einer Lösung von Carboxymethylcellulose 1 Std. vor der die Entzündung
hervorrufenden Injektion verabreicht.
Die Entzündung wird durch Plethysmometrie mit Hilfe eines
elektrischen Plethysmometers bestimmt, wobei das Volumen der Pfote unmittelbar vor und 2 Stdn. nach der die Entzündung hervorrufenden
Injektion gemessen wird. Die Vergrößerung des Volumens der Pfote zwischen den beiden Messungen bezeichnet den
Entzündungsgrad. Der mittlere Entzündungsgrad jeder Gruppe wird in Absolutwerten und in Prozentanteilen desjenigen der
Vergleichstiere ausgedrückt.
Unter diesen Bedingungen ist die zur Bezeichnung der Aktivität eines Produktes geeignetste aktive Standarddosis die DAu0, entsprechend
der Dosis, die den Entzündungsgrad um 40 % in Bezug auf denjenigen der Vergleichstiere herabsetzt.
509881/1 U3
Das erhaltene Ergebnis ist das folgende: DA40 «7 mg/kg.
2.) Analgetische Wirkung:
Der verwendete Test beruht auf die von R. KOSTER et Coll.,
(Fed. Proc, 1959, J_8, 412) angegebene Tatsache, daß die intraperitonale
Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die
mehr als 6 Stdn. anhalten können. Die Analgetika unterdrücken oder kommen diesem Syndrom zuvor, welches somit als die Veräußerlichung
eines abdominalen diffusen Schmerzes betrachtet werden kann.
Man verwendet eine 1 #ige Essigsäurelösung in Wasser mit 10 %
Gummiarabikum. Die Dosis, die das Syndrom unter diesen Bedingungen auslöst, beträgt 0,01 crrr/g, d.h. 100 mg/kg Essigsäure.
Die Verbindung des Beispieles 1 wird buccal 1/2 Std. vor der intraperitonealen Essigsäureinjektion verabreicht, wobei
die Mäuse seit dem Vortag des Versuches nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für die Vergleiche, die bei jedem Versuch
obligatorisch sind, verwendet man eine oder mehrere Gruppen aus fünf Tieren. Die Streckbewegungen werden für jede
Maus beobachtet und gezählt und anschließend pro Gruppe von fünf Mäusen addiert, während einer Beobachtungsdauer von
15 Min., beginnend unmittelbar nach der Essigsäureinjektion.
Das erhaltene Ergebnis ist: DAc0 = 14 mg/kg.
3.) Ulcerogene Aktivität:
Die ulcerogene Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt. Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 14O g werden
24 Stdn. vor Beginn des Versuches nüchtern gehalten. Man verabreicht das zu untersuchende Produkt in wäßriger Suspension auf
oralem Weg unter einem Volumen von 0,4 cnr je 100 g Tier und bei verschiedenen Dosen. Die Tiere werden 7 Stdn. nach der Be-
509881 / 1 U3
handlung, entsprechend 51 Stdn. nach dem Beginn der Nüchternheit,
getötet und die Mägen werden entnommen.
Die Bedeutung der ulcerogenen Schädigungen wird an jedem Magen bestimmt, wobei deren Anteil und Dimensionen berücksichtigt
werden.
Unter diesen Bedingungen wurde für die Verbindung des Beispieles 1 eine ulcerogene Dosis von etwa 110 mg/kg ermittelt,
509881 /1U3
Claims (12)
1.') Verbindungen der Formel I
(CH2Jn
(D
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten, wobei η eine ganze Zahl darstellt, die von 2 bis 4 variieren kann.
2.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X ein
Sauerstoffatom bedeutet.
3.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
4.) Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3#
worin η die Zahl 2 darstellt.
5.) Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin R1 einen Methylrest bedeutet.
6.) N-Methoxy-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'
indan]-5T-acetamid♦
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel II
509881/1 U3
2526JU-,
(CH0)
2'n
(ID
worin η, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem 0-Alkylhydroxylamin
der Formel III
H2NOR'
(III)
worin R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt
und die gewünschte Verbindung der Formel I erhält.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle Derivat der verwendeten Säure das Anhydrid,
ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder ein Niedrigalkyl- ester ist.
9») Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens
eine der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 enthalten.
10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff N-Methoxy-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'-indan]
-5'-acetamid enthalten.
11.) Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
12.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in eine für die therapeutische
Verwendung geeignete Form bringt.
509881/1U3
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