DE2523876A1

DE2523876A1 - Benzazinderivate

Info

Publication number: DE2523876A1
Application number: DE19752523876
Authority: DE
Inventors: Ronald Frederick Cookson; David Peter Nowotnik; Berkshire Reading; Ronald Ernest Rodway
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1974-05-31
Filing date: 1975-05-30
Publication date: 1976-01-15
Also published as: JPS516997A; BE829522A; ZA753363B; FR2272661A1; NL7506327A; DK236175A; AU8162975A

Description

T 49 898

Anmelder: ASPRO-NICHOLAS LIMITED

225 Bath Road, Slough SL1 4AU / England

Benzazinderivate

Die Erfindung betrifft bestimmte diarylsubstituierte Benzazin(einschließlich der Benzdiazin-)-Derivate, von denen gefunden wurde, daß sie eine wertvolle pharmakologische, insbesondere eine anti-inflammatorische Aktivität aufweisen. Die Erfindung betrifft die Benzazinderivate per se, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, worin sie enthalten sind.

In der GB-PS 1 347 493,wird beschrieben,daß Benzazinderivate der folgenden Formel I therapeutisch wertvolle anti-inflammatorische oder cardiovaskuläre Aktivität besitzen:

worin

-X-Z- einen Ring der Formel Ha oder Hb, konden-Y
ι

siert an dem Benzazinkern bedeutet,

509883/0980

üb

Q -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,

U und W unabhängig voneinander N oder CR bedeuten, aber mindestens eine der Gruppen U oder ¥ CR bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die an den Benzazinring gebunden ist und eine aromatische carbocyclische Ringstruktur, kondensiert an den Kern, bildet, und wenn die Formel zwei Gruppen R enthält, diese Gruppen R gleich oder unterschiedlich sein können,
und worin

der polycyclische Kern und irgendwelche Aryl- oder zweiwertige Gruppen, die durch R dargestellt werden, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, und zwar durch Gruppen, die "pharmazeutisch annehmbar" sind (wie es in der Literaturstelle beschrieben wird).

Es wurde gefunden, daß die anti-inflammatorische Aktivität der Verbindungen der Formel I, die solche Aktivität aufweisen und worin Q -CH₂CH₂- oder -CH=CH bedeutet, wesentlich verstärkt werden kann, wenn man in die kondensierten Imidazo- oder Dihydroimidazo-Ringe vicinale Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder (C₁-C/-Alkoxy)-phenyl-Gruppen einfügt. Es wurde weiterhin gefunden, daß die anti-inflammatorische Aktivität in den anderen Verbindungen der Formel I, worin Q -CH₂CH₂- oder -CH=CH- bedeutet, induziert werden kann, indem man in die kondensierten Ringe die genannten vicinalen Gruppen einführt.

Gegenstand der Erfindung sind Benzazinderivate der Formel I oben, worin -X-Z einen Ring der Formel Ha oder Hb oben

Y ι

bedeutet,

50 9 883/0980

₁₅ Ar₁ Ar₅

Q -CH-CH- oder -C = C- bedeutet,

₁ und A^ unabhängig voneinander eine Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder (C₁-C.-Alkoxy)-phenylgruppe bedeuten,

U und W unabhängig voneinander N oder CR bedeuten, wobei aber mindestens eine der Gruppen U und W CR bedeutet und

R ein Wasserstoffatom, eine Aryl- oder eine zweiwertige Gruppe, die an den Benzazinkern gebunden ist und eine aromatische carbocyclische Ringstruktur bildet, kondensiert an den Kern, bedeutet,und wenn die Formel zwei Gruppen R enthält, können diese Gruppen R gleich oder unterschiedlich sein,

und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze davon.

Es ist bevorzugt, daß Ar₁ und A^ die gleiche Gruppe, insbesondere eine para-Alkoxyphenylgruppe und am meisten bevorzugt eine para-Methoxypheny!gruppe, bedeuten.

Der polycyclische Kern und irgendeine Aryl- oder zweiwertige Gruppe, die durch R dargestellt wird, können gegebenenfalls durch eine oder mehrere Substituentengruppen substituiert sein, wie es in der GB-PS 1 347 493 der gleichen Anmelderin beschrieben wird.

Beispiele von Resten, die durch R in der Formel I dargestellt werden, sind Wasserstoff atome und Phenylgruppenggf. substittiert durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkylgruppen, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, wie oben angegeben. Wenn U N und W CR bedeuten, kann R beispielsweise eine zweiwertige Gruppe sein, die an den Benzdiazinkern gebunden ist und ein Indeno-benzdiazin-Derivat der Formel

009883/09 80

Iaa,

ergibt.

Wenn U und W beide CR bedeuten, können die Gruppen R zusammen beispielsweise eine zweiwertige Gruppe sein, die an
den Benzazinkern gebunden ist und ein Derivat der Formel Ibb

Ibb

bildet, worin

R-z eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkyl- oder Nitrogruppen als mögliche Substituenten am Benzolring, der an den Benzazinkern ankondensiert ist, bedeutet.

Der Ausdruck "Phenyl" bedeutet in der vorliegenden Erfindung (einschließlich der Ansprüche) die unsubstituierte Gruppe
CgH₅- , sofern nicht extra angegeben wird, daß gegebenenfalls Substituenten vorhanden sein können.

Es wurde gefunden, daß die heterocyclischen Verbindungen der Formel I wertvolle anti-inflammatorische Aktivität besitzen, bestimmt mit Standard-Screeningverfahren. Die verwendeten

509883/0980

Screeningverfahren sind der Phenylbenzochinon-Abdomenkonstriktionstest (wie er von Parkes und Pickens in Brit.J. Pharmacol.Cheraother., 1964, 2j?, 81, beschrieben wird), der Rattenpfotenvolumentest (die modifizierte Version, wie sie von Winter et al in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111,544 beschrieben wird) und der Rattenadjuvans-Arthritistest (modifizierte Version, wie von Newbould in Brit.J.Pharmacol.,1963, 21., 127, beschrieben).

Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise sein: A) Chinazolinderivate der Formel III

in

B) Phthaiazinderivate der Formel IV

C) Chinolinderivate der Formel V

IV ; V ;

509883/0980

worin R^ und Rp unabhängig voneinander eine Gruppe R bedeuten; D) Isochinolinderivate der Formel VI

VI;

worin R^ und Rp unabhängig voneinander eine Gruppe R bedeuten; E) Chinoxalinderivate der Formel VII

VII ;

F) Chinazolinderivate der Formel VIII

VIII;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem oder mehreren einer großen Anzahl allgemeiner Verfahren hergestellt werden, die per se bekannt sind. Beispielsweise können die Dihydroimidazoverbindungen (d.h. Q bedeutet CHAr₁-CHAr₂) nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.

(1) Cyclisierung in an sich bekannter Weise eines geeigneten ß-Hydroxy- oder Halogen-α,ß-diaryl-äthylamino-Heterocyclus. Die Umsetzung verläuft entsprechend

509883/0'9 80

2523871)

der folgenden Gleichung:

C-NH.CHAr -CHAr₂.OH

C-NH.CHAr₁.CHAr₃.Hai.

N ,Ar₀

' Ur C^_N>- 1

worin

und

A der Rest eines Benzazinkerns der Formel I ist hai ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, bedeutet.

Man verwendet im allgemeinen die Reaktionsbedingungen, wie sie für das analoge Verfahren in der GB-PS 1 347 493 beschrieben werden.

(2) Cyclisierung in an sich bekannter Weise eines geeigneten heterocyclischen Reaktionsteilnehmers der Formel

- CHAr..CHAr₉.OH

oder A

= NH

N-CHAr₁.CHAr_?.Hai

C = NH

worin A und Hai die oben gegebenen Definitionen besitzen. Die Umsetzung verläuft entsprechend der folgenden Gleichung:

N-CHAr₁ .CHAr₀.OH

i 1

■C - NH

N-CHAr₁ .CHAr₉.hai.
I
C = NH ^Ϋ

N-

Die Umwandlung der Hydroxyalkylverbindung in Halogenalkylverbindungen kann durchgeführt werden, indem man mit überschüssigem Phosphoroxychlorid bei beispielsweise 105⁰C während einer Zeit bis zu 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Alternativ kann die Hydroxyalkylaminoverbindung mit Thionylchlorid

509833/0980

■' - 8 -

beispielsweise bei 79°C während einer Zeit bis zu 5 Stunden erwärmt werden. Die Cyclisierung des Chloralkylamino-Zwischenprodukts kann durchgeführt werden, indem man in wäßriger oder alkoholischer Lösung mit Kaliumcarbonat(gegebenenfalls nach der Anfangsbehandlung mit Ammoniumhydroxyd) oder mit Natriumhydroxid behandelt.

(3) Durch Umlagerung in an sich bekannter Weise einer geeigneten Aziridinylverbindung der Formel

N
\ll C-Ar₁

^Nc - n' ^Ί

C-Ar₂

Die Umlagerung kann durchgeführt werden, indem man den Aziridinylreaktionsteilnehmer in Aceton oder Isopropanol in Anwesenheit von Natriumiodid oder Kaliumthiocyanat (KCNS) bei Rückflußbedingungen erwärmt. Alternativ können die Reaktionsteilnehmer in Acetonitril in Anwesenheit von Triäthylaminhydrochlorid erwärmt werden.

Beispiele von Verfahren, nach denen erfindungsgemäße Imidazo-Verbindungen hergestellt werden können (worin Q -CAr₁=CAr₂-bedeutet), sind:

(1) Oxydation oder Dehydrierung der entsprechenden -erfindungsgemäßen Dihydroimidazoverbindung. Geeigneterweise wird die Umsetzung durchgeführt, indem man die Dihydroimidazo-Reaktionsteilnehmer in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie p-Cymol von 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator bei Rückflußbedingungen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors wie Methylcinnamat erwärmt. Alternativ kann der Dihydroimidazo-Reaktionsteilnehmer mit Kaliumferricyanid oder Kaliumpermanganat behandelt werden.

(2) Umsetzung einer geeigneten aminoheterocyclischen Verbindung der Formel

5 0 9883/0980

C-NH₂

worin A die oben gegebene Definition besitzt, mit einem cc-Halogenketon der Formel

hai.

Ar₁CH.CO.Ar₂

'worin Ar₁, Ar₂ und hai. die oben gegebenen Definitionen besitzen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150⁰C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. Äthylalkohol, und bevorzugt in Anwesenheit einer Base,z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, durchgeführt werden.

(3) Umsetzung einer geeigneten unsubstituierten heterocyclischen Verbindung der Formel

CH

hai.

Ar ..CH. CO. Ar₂

worin Ar₁, Ar₂ und hai. die oben gegebenen Definitionen besitzen, und anschließendem Erwärmen mit Hydroxylamin.

Die nach den vorherigen Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder per se oder als Säureadditionssalze oder als quaternäre Ammoniumsalze isoliert werden.

Andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I stehen vielfach zur Verfügung; insbesondere können Standardverfahren verwendet werden, um Säureadditionssalze

509883/09 80

• - 10 -

lind quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen herzustellen und diese Salze oder Derivate in andere Salze oder Derivate oder in die freie Base zu überführen.

Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen wie solche mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Maleinsäure sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung ebenfalls andere Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise Säureadditionssalze der Picrinsäure lind Oxalsäure, die als Zwischenprodukte bei der Reinigung oder Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden können oder die zur Identifikation oder Charakterisierung der Basen verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls, pharmazeutische Formulierungen zu schaffen, die die aktiven Verbindungen enthalten. Solche Formulierungen oder Mittel v/erden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten mindestens eine erfindungsgemäße aktive Verbindung vermischt oder anderweitig zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.

Die Arten der Verabreichung, die Formulierung, die Dosen und die Dosisformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden in der GB-PS 1 347493 der gleichen Anmelderin beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,5-Diphenylimidazo[2,1 -a1-iso chinolin

Desylbromid wird entsprechend dem Verfahren von K.M. Pazdro, Rocz.Chem., 1969, 43, 1089, hergestellt und durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform stellt man fest, daß es eine Spur von Verunreinigungen enthält, von denen

509883/0380

man annimmt, daß es die Dibromverbindung ist. Eine Lösung des Desylbromids (13,4 g) und 1-Aminoisochinolin (7,0 g) in Acetonitril wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Wasser (600 ml) und Äther (100 ml) geteilt, die wäßrige Lösung wird abgetrennt und die Ätherlösung wird einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und konzentriert. Der Rückstand wird aus industriellem, denaturiertem Spiritus (IMS) (100 ml) kristallisiert und das Produkt wird noch einmal mit IMS gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,2 g, Fp. 158 bis

159 C.	C 86,35	4 H 5,O/o	2	N 8	*,7%*
Analyse:	86,1	5,1		8	,5
Berechne ο;	i e 1
Gefunden :
B e i s p

2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol[2,1-a]-isochinolin

Brom (16 g, 5,5 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension aus Deoxy-p-anisoin (25,6 g) in trockenem Äther (200 ml) gegeben. Die Suspension wird weitere 60 Minuten gerührt und das Produkt wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, und man erhält 21,9 g cc-Bromdesoxyp-anisoin.

Eine Lösung aus 1-Aminoisochinolin (7,2 g) und oc-Bromdesoxy-panisoin (16,75 g) in Acetonitril (250 ml) wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren in Wasser (600 ml), welches 4n HCl (50 ml) enthält, gegossen. Die wäßrige Suspension wird mit Äther 6100 ml) extrahiert und die wäßrige Lösung wird abgetrennt. Die Ätherlösung wird einmal mit einer Lösung aus 4n HCl (50 ml) in Wasser (100 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden einmal mit Äther gewaschen und mit einem geringen Überschuß an 10n NaOH-Lösung bis zur basischen Reaktion versetzt. Das entstehende Öl wird zweimal mit

509883/0 980

/L O Ό Ι

Äther (2 χ 200 ml) extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand (9,5 g) wird aus industriellem, denaturiertem Spiritus kristallisiert. Ausbeute 3,4 g, Fp. 145 bis 147°C.

Analyse;

Berechnet: C 78,9% H 5,2% N 7,4%

Gefunden : 78,4 5,5 7,4

Beispiel 3

2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo[2,1-a]-phthalazin

Eine gerührte Mischung aus Phthalazin (2,6 g) und cc-Bromdeoxy-anisoin (6,7 g) wird 30 Minuten auf einem Ölbad bei 100 bis 140°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und in Methanol (40 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu Äther (200 ml) gegeben. Das entstehende Öl wird von dem Lösungsmittel abgetrennt und getrocknet.

Das wie zuvor beschrieben hergestellte Öl wird mit Ammoniumacetat (18,0 g) und Eisessig (24 ml) behandelt und die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird gekühlt und unter Rühren in ¥asser (300 ml) gegossen. Bas entstehende Öl wird in Chloroform (200 ml) gelöst und die wäßrige Schicht wird abgetrennt.

Die Chloroformschicht wird mit normaler Natriumhydroxidlösung (100 ml) gewaschen, danach wird sie mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (7,0 g) wird aus industriellem, denaturiertem Spiritus kristallisiert. Man erhält 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazole, 1-a]-phthalazin (2,1 g), Fp. 185 bis 187°C.

Analyse;

Berechnet: C 75,6% H 5,1% N 11,0%

Gefunden : 75,5 5,1 10,8.

509883/0980

Claims

- 13 - JOicC^r^\f <2.'cL --τ— Patentansprüche

1. Pharmakologisch aktives Benzazinderivat der Formel I

vj

-X-Z einen Ring der Formel Ha oder lib, an

kondensiert an den Benzazinkern bedeutet,

Ar_-1Ar₀ Ar.Ar₀
t ι t <=- I¹I^

Q -CH-CH- oder -C=C- bedeutet,

Ar., und Arp unabhängig voneinander eine Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder (Cj-C^-Alkoxy)-phenylgruppe bedeuten,

U und W unabhängig voneinander N oder CR bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen U und M CR bedeutet,und

R ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder eine zweiwertige Gruppe, die an den Benzazinkern gebunden ist und eine aromatische carbocyclische Ringstruktur, kondensiert an den Kern bildet, bedeutet, und wenn in der Formel zwei Gruppen R vorhanden sind, können diese beiden Gruppen R gleich oder unterschiedlich sein, und worin der polycyclische Kern und irgendwelche Arylgruppen oder zweiwertige Gruppen, die durch R dargestellt werden, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die pharmazeutisch verträglich sein können, substituiert sein können,

509883/0 980 ·

und die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Ar₁ und Ar₂ die gleiche Gruppe bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e kennzeichnet, daß Ar₁ und Ar₂ para-Alkoxyphenylgruppen, bevorzugt para-Methoxyphenylgruppen, bedeuten.

4. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet.

5. 2_f3-Diphenylimidazo[2,1-a]-isochinolin oder das Säureadditionssalz oder quaternäre Ammoniumsalz davon;

2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo[2,1-a]-isochinolin oder das Säureadditionssalz oder quaternäre Ammoniumsalz

davon, und

2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo[2,1-a]-phthalazin oder das Säureadditionssalz oder quaternäre Ammoniumsalz davon.

6. Verfahren zur Herstellung eines Benzazinderivats der Formel I, worin Q -CHAr₁-CHAr₂- bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man

(a) eine Verbindung der Formel

C-NH.CHAr j.CHAr ₂.OH

• oder

^C-NH.CHAr j.CHAr₂.Hal.

A den Rest eines Benzazinkerns der Formel I bedeutet, Hal ein Halogenatum bedeutet und

50 9 883/0 980

₁ und Ar₂ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,
cyclisiert oder

(b) eine Verbindung der Formel

CH

worin A die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einem α-Halogenketon der Formel

Hai

Ar₁CH.CO .Ar₂

worin Ar₁, Hai und Ar₂ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutun gen besitzen,
umsetzt und anschließend mit einem Hydroxylamin erwärmt.

7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch g e k e η η zeichne t,daß es ein Benzazinderivat der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

/ N

&09883/0980