DE2513783A1 - Thiazolidin-4-carboxylat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Thiazolidin-4-carboxylat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel

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DE2513783A1 DE19752513783 DE2513783A DE2513783A1 DE 2513783 A1 DE2513783 A1 DE 2513783A1 DE 19752513783 DE19752513783 DE 19752513783 DE 2513783 A DE2513783 A DE 2513783A DE 2513783 A1 DE2513783 A1 DE 2513783A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

Patentanwälte
.-fcc. Leinweber Dip!.-:·;. T ~ -wann DipUr,\. !. v. ^rsky
8Mü..ci«.ii.,Ro8ent«l7 LW/XI
Tel. 260398Θ
27. März 1975
POLI Industrie Chimica S.p.A. Mailand, Piazza Agrippa 1 / Italien
Thiazolidin-4-carboxylat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Arginin-thiazolidin-4-carboxylat der Formel I
HN CH COOH
I · NH2-C-NH-(CH2J3-CH-COOH (I)
HqC CH^ Ii ι
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I sowie Arzneimittel, die diese Verbindung als Wirkstoff gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Träger- und bzw. oder Hilfsstoffen enthalten.
509841/0984
Die Verbindung I weist eine überraschend gute Leberschutzwirkung auf.
Die Thiazolidin-4-carbonsäure ist als physiologische Substanz bekannt. Unter der Einwirkung eines spezifischen mitochondrischen Enzyms, der Thiazolidincarbonsäuredehydrogenase, wird die Thiazolidin-4-carbonsäure in N-Formylcystein überführt, das seinerseits zu Cystein hydrolysiert wird. Diese Mer cap toamino säure ist eine wesentliche Komponente im enzymatischen Funktionszyklus der Leber.
Weiterhin ist seit längerem die Verwendung von Arginin zur Vorbeugung und Verminderung der Symptome eines zu hohem Ammoniakspiegels im Blut bekannt, der in der Regel eine Leberinsuffizienz begleitet.
Es ist jedoch überraschend und war in keiner Weise vorhersehbar, dass das Salz der Formel I aus diesen beiden an sich bekannten Komponenten, der Thiazolidin-4-carbonsäure und dem Arginin, eine therapeutische Wirksamkeit besitzt, die der Aktivität der Einzelkomponenten überlegen ist.
Das Salz der Erfindung ist vor allem durch eine ungewöhnlich gute Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet. Aufgrund dieser guten Wasserlöslichkeit kann es peroral oder parenteral verabreicht werden.
Die Verbindung I kann durch äquimolare Salzbildung zwischen Thiazolidin-4-carbonsäure mit Arginin in üblichen polaren Lösungsmitteln hergestellt werden. Dabei führt ein geringer molarer Überschuss an Arginin zu besonders guten Ergebnissen. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel einfache aliphati3che Alkohole, Ketone oder Amide verwendet. Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise im Temperaturbereich von 20 bis 70 °C.
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Das Produkt, das in den genannten Lösungsmitteln nur wenig löslich ist, scheidet sich in Form eines weissen kristallinen Pulvers ab.
Als polares Lösungsmittel kann auch Wasser verwendet werden. In diesem Fall kann das Produkt durch Einengen gewonnen werden. Dabei werden die letzten Wasserreste durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Lösungsmitteln entfernt, die mit Wasser binäre oder ternäre Systeme zu bilden in der Lage sind.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
40 g (0,30 mol) Thiazolidin-4-carbonsäure und 53 g (0,32 mol) Arginin werden bei 20 C in einem Gemisch aus 400 ml Äthanol und 100 ml Methanol suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren 6 h lang auf 67 C erwärmt. Anschliessend wird auf 20 0C abgekühlt, filtriert, mit Äthanol gewaschen und bei 40 0C getrocknet. Es werden 89 g entsprechend 97 % der theoretischen Ausbeute des Produktes vom F. 182 - 183 C erhalten. Mit 0,1 η HClO4 in Essigsäure wird ein Äquivalentgewicht von 104,6 bestimmt.
Die Gewichtsanalyse für cioH21N5^4 βΓ9^*· folgende prozentuale Werte:
HN
her. gef.
39 ,07 6. 88 22, 78
39 .30 6, 70 23, 00
609841/0984
Beispiel 2
20 g (0,15 mol) Thiazolidin-4-carbonsäure und 26,5 g (0,16 mol) Arginin werden bei Raumtemperatur in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 250 ml Toluol versetzt und unter kräftigem Rühren mit aufgesetztem Separator unter Rückfluss erhitzt. Es wird so lange erhitzt, bis die gesamte Wassermenge übergegangen ist. Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und einige Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird bei Raumtemperatur filtriert, mit Äthanol gewaschen und bei 40 C getrocknet. Es werden in einer Ausbeute von 98 % der theoretischen Ausbeute 46 g des Produktes vom F. 182 - 183 0C erhalten.
Wie den Beispielen 1 und 2 zu entnehmen ist, wird die Neutralisation der Thiazolidin-4-carbonsäure vorzugsweise mit einem geringen molaren Überschuss des Arginine von etwa 6 bis 7 % durchgeführt.
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Claims (7)

  1. Pa tentansprüche
    I/. Arginin-thiazolidin-4-carboxylat der Formel HN CH COOH
    I I
    H2C , OH2 e NH2-C-NH- (CH3 ) ^CH-COOH (I)
    S NH
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine äquimolare Suspension von Thiazolidin-4-carbonsäure und Arginin in einem nichtwässrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20 - 70 0C umsetzt und das dabei erhaltene Reaktxonsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein polares Lösungsmittel oder ein polares Lösungsmittelgemisch verwendet.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine äquimolare wässrige Lösung von Thiazolidin-4-carbonsäure und Arginin herstellt und aus dieser Lösung das Produkt in an sich bekannter Weise isoliert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung mit einem Lösungsmittel versetzt, das mit Wasser ein Azeotrop bildet, dass man aus diesem Gemisch das Wasser vollständig abdestilliert
    509841/0984
    und aus der so erhaltenen Suspension das Produkt abtrennt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Arginin in einem geringen molaren Überschuss von 6 bis 7 % einsetzt.
  7. 7. Arzneimittel, enthaltend Arginin-thiazolidin-4-carboxylat der Formel I als Wirkstoff allein oder in Kombination mit üblichen Träger- und bzw. oder Hilfsstoffen.
    S09841/0984
DE19752513783 1974-03-29 1975-03-27 Arginin-thiazolidin-4-carboxylat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2513783C3 (de)

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