DE2513370A1

DE2513370A1 - Neue derivate des desglucohellebrins und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2513370A1
Application number: DE19752513370
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Isaac; Klaus Dr Posselt; Horst Dr Uthemann
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1974-04-03
Filing date: 1975-03-26
Publication date: 1975-10-16
Also published as: ES436237A1; US4038386A; BE827484A; FR2266511B1; NL7503967A; ATA279574A; GB1502343A; CH613460A5; JPS5111771A; AT331423B; FR2266511A1

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER 6000 Frankfurt am Main, Veissiraueuslrassi 9

Neue Derivate des Desglucohellebrins und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Aus der deutschen Offeiilegungsschrift 1 ^93 27h sind Desglucohellebrinderivate der folgenden Formel bekannt:

In dieser Formel bedeuten R₁ den Acetylrest, X die Formylgruppe ode:

die Hydroxymethylgruppe, und R_ und R die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls chlorsubstituierte Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen fünf bis sieben-gliedrigen alicyerl ischen Ring.

Eine pharmakologische ¥irkung vird für diese Verbindungen nicht angegeben.

Die Erfindung betrifft neue Desglucohellebrinderivate der allge-Beinen Formel I

F\=o

ι 2

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worin

R einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch eine Hydroxygruppe, Oxogruppe, Aminogruppe, Alkylamino- bzw. Dialkylaminogruppe mit Alkylresten von 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, C ar b alkoxy gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylrest oder einen im Phenylkern durch Hydroxygruppen, Aminogruppen, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppen mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Halogenatomen substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylrest,

Rp Wasserstoff, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, die gegebenenfalls auch durch eine Hydroxygruppe, Aminogruppe, Monoalkyl- oder Dialkylatninogxttppe mit Alkylresten aus 1 bis 6 C—Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Halogenatom substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläfchy!gruppe, die im Phenylkern durch Hydroxygruppen, Aminogruppen, Monoalkyl- bzw, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Halogenatomen substituiert ist und wobei die Reste R₁ und R₂ auch miteinander vertauscht sein können,

R„ ein ¥asserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Benzoylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest, wobei Alkoxy und Alkyl jeweils aus 1 bis 6 C-Atomen bestehen können oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und

R^ eine Pormyl- oder Hydroxymethy!gruppe bedeutet und deren Salze.

' 509842/0991 - 3 -

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie positiv inotrop, wobei diese Wirkung insbesondere bei oraler beziehungsweise enteraler Applikation zur Geltung kommt. Gegenüber den bekannten Verbindungen besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen günstigere pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Eigenschaften.

Die Alkyl—, AXkenyl— und Alkinylreste können gerade oder verzweigt sein· Die Alkylreste bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Alkenyl- und Alkinylreste vorzugsweise aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen..Als Halogenatome kommen in Betracht Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor und Brom.

Bei den Alkoxygruppen, Monoalkyl- und Dialkylaminogruppen, Acylgruppen und Carbalkoxygruppen handelt es sich vorzugsweise um solche mit Alkylresten aus 1 bis 3 C-Atomen. Beispiel für den Acylrest ist: Acetyl.

Insbesondere handelt es sich, falls R₁ ein Acylrest ist, um den Acetylrest. Falls die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylgruppe im Phenylkern substituiert ist, handelt es sich im allgemeinen jeweils um einen bis zwei der angegebenen Substituenten, vorzugsweise um einen Substituenten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II

OH OH

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worin R und R, die genannten Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel III

"C = Z III

worin R₁ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Sauerstoffatom oder zwei niedermolekulare Alkoxygruppen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung der Formel X-R_, worin R„ die angegebenen Bedeutungen hat und X Chlor, Brom oder Jod, den Benzoyloxyrest, einen niederen aliphatischen Acyloxyrest (mit 1. bis 6 C-Atomen) einen Phenylsulfooxyrest, einen Alkylphe^^lsulfooxyrest oder die Gruppe ""0(SO₂)"!/. bedeutet, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und/oder eine vorhandene Forinylgruppe in i9^Stellung zur Hydroxyme thylgruppe reduziert·

Die erhaltenen Verbindungen können in ihre Salze überführt werden, Als Verbindungen der Formel III kommen beispielsweise in Betracht;

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Pyruvaldehyddimethylacetal, N,N-DinethyliOrmaaiddiätliylacetal, Aminoacetaldeiiyddiätliylacetal, Methylarninoacetaldeliyddimethylacetal, Diaethylaminoacetaldehyddiathylacetal, 2-Chloracetaldehyddinethylaeetal, 2-Bromacetaldehyddiätiiylacetal, 2-Hydroxyaeetaldehyddiäthylacetal, Methoxyacetalde— hyddiäthylacetal", 3-Äthoxypropionaldehyddiättiylacetal, 4-Aminobutyraldehyddiäthylacetal, 3-Methoxybutyraldehyddinethy1-.acetal, Crotonaldehyddiätiiylacetal, Methyl-isopropenylketondiätliylketal, Benzaldehyddiätiiylacetal, 4-Ätb.oxybenzaldeb.yddiäthylacetal, 2-Brombenzaldeliyddiätb.ylacetal, 2,3-Diciethoxy-"benzaldehyddiäthylacetal, 3,4-Dimethoxybenzaldeb.yddiätliyl~ acetal, 4—Dimethylaainobenzaldehyddiäthylacetal, 2-Matb.oxy-T5enzaldehyddiätb.ylacetal. 3-Methoxybenzaldeliyddiätliylacetal, Ji-Methylbenzaldeliyddiäthylacetal, 3-Hydroxybenzaldeiiyddi— äthylacetal, ^-Hydroxybenzaldehyddiäthylacetal, 4—Nitro-■benzaldebyddiathylacetal, Zimtaldehyddiäthylacetal, Benzyl— Btethylketondiatbylketal, Äthylbenzylketondiätliylketal, Ace— tophenondiathylketal, Propiopb.enoiidiätiiylketal, ^'-Asiinopropiophenondiätliylketal, Dimethylaainopropiophenondiäthylketal, k'-Methylpropiophenondiäthylketal, 4'-Hydroxypropiophenondiäthylketal, Benzophenondiäthylketal, 2-Hyäroxybenzophenondiäthylketal, 4-Hydroxybenzophenondiäthylketal,

Die Verbindung der Formel IXI wird beispielsweise im Überschuss eingesetzt. Günstig ist es, wenn die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators beziehungsweise Kondensationsmittels durchgeführt Λι,'ΐΓα. Als derartige saure Katalysatoren eignen sich beispieJ-Sv/eise Mineral säuren in niederer Konzentration, Sulfonsäuren, oder wasserfreie Lewissäuren, wie z.B. Salzsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäuro, Bortrifluoridätherat, Eisen (lll)-chlorid, Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat oder auch Kationenaustauscher in der H -Form. Als Kationenaustauscher kommen vorzugsweise organische Austauscher infrage. Nach Überführung in die H -Form durch Behandlung, mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgernisch.es, die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.

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Die Reaktion wird im allgemeinen in, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Halogenkohlenwasserstoff (Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), durchgeführt. Die überschüssige Verbindung der Formel III kann ebenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel wirken.

Manchmal ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch die der Verbindung III zugrundeliegenden Ketone beziehungsweise Aldehyde zuzusetzen, falls eine Verbindung der Formel III eingesetzt wird, in der Z zwei Alkoxygruppen bedeutet.

Das Verfahren kann bei Tempereraturen zwischen O C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen

U]

zwischen 4O bis 75 C infrage.

kommt ein Temperaturbereich zwischen 15 - 9O C, vorzugsweise

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen HeIlebrin und dem Zuckerrest soll die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt werden.

Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten anhand einer diinnschichtchroiaatographischen Analyse. Die Aufarbeitung des Keaktionsgemisch.es erfolgt dann, wenn kein oder nur noch wenig Desglucohellebrin nachgewiesen wird.

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen beziehungsweise Acetalen wird das Verfahren vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre beispielsweise unter Stickstoff durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Kondensationsrnittel neutralisiert und die überschüssige Verbindung der Formel III entweder abdestilliert oder das Reaktionsprodukt ausgefällt (beispielsweise mittels Äther, Petroläther, Benzin, Wasser). Anschliessend kann das Reaktionsprodukt beispielsweise durch Chromatographieren an Kieselgel gereinigt werden.

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Falls die Reste R₁ und R₂ verschieden sind, sind zwei isomere Verbindungen möglich, bei denen die Reste R₁ und R₂ hinsichtlich ihrer räumlichen Lage miteinander vertauscht sind. Gegebenenfalls entstehen bei der Herstellung solche isomeren Verbindungen gleichzeitig, so daß das Endprodukt ein Gemisch aus zwei derartigen Isomeren darstellt. Falls gewünscht, kann ein solches Gemisch auf übliche ¥eise getrennt werden. Zum Beispiel gelingt die Trennung der Isomeren dünnschichtchromatographysch auf Kieselgel-Fertigplatten mit Indikator, wobei das Substanzgemisch in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und bandförmig aufgetragen wird. Als Lösungsmittel zum Aufbringen auf die Kieselgelplatten kommen z. B. in Frage: Niedere aliphatische Alkohole, niedere Halogenkohlenwasserstoffe mit 1 bis h Halogenatomen (insbesondere Chloratomen), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran) Ester von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit niederen aliphatischen Alkoholen, Amide von niederen aliphatischen Carbonsäuren und der Kohlensäure, die gegebenenfalls am Sticksotff durch niedere Alkylreste (z, B. Kethylreste) substituiert sind sowie Mischungen dieser Mittel. Als Fließmittel sind z. B. Gemische von niederen Ilalogenkohlenwasserstoffen und niederen aliphatischen Alkoholen, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff-n-Butanol im Verhältnis (60-95) : (5-^O), vorzugsweise 80 : 20 oder von Estern aus niederen Carbonsäuren und niederen aliphatischen Alkoholen wie z. B. Essigsäureäthylester-Methanol im Verhältnis (80-99) i (1~2O), vorzugsweise 98 : 2, geeignet.

Die getrennten Zonen werden dann im TJV-Licht nachgezeichnet und von den Platten abgeschabt. Aus dem Kieselgel lassen sich die getrennten Substanzen beispielsweise mit Hilfe der obenangegebenen Lösungsmittel extraliieren. Zum Beispiel kann ein Geraisch von Chloroform und Methanol, vorzugsweise im Verhältnis 1:1, verwendet werden. Die Extrakte werden zur Trockne eingeengt und die Rückstände in einem geeigneten Lösungsmittel (wie oben angegeben; oder auch ein gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol) gelöst und ausgefällt (z. B. mittels Petroläther) »'509842/0991

Durch die Umsetzung mit Verbindungen der Formel X-R„ wird gegebenenfalls der Rest R„ eingeführt. Bei diesen Verbindungen gemäß der Formel X-R_ handelt es sich beispielsweise um Säurehalogenide oder Säureanhydride, wie zum Beispiel Säureanhydride der niederen aliphatischen Säuren mit 1 bis 6 C-Atomen, den Säurebromiden beziehungsweise -chloriden der aliphatischen Fettsäuren mit 1 bis 6 C-Atoinen, dem Benzoe.säureanhydrid, einem Benzoesäurehalogenid, aliphatischen Ketenen mit 2 bis 6 C-Atomen, gemischte Anhydride aus aliphatischen Säuren mit 1 bis 6 C-Atomen und einem Kohlensäufemonoester mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylhalogeniden mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen enthalten können oder Dialkylsulfaten mit Alkylresten aus jeweils 1 bis 6 C-Atomen. Diese Umsetzung wird in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel, (zum Beispiel Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol), beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120° C durchgeführt. Gegebenenfalls ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels günstig. Als säurebindende· Mittel kommen beispielsweise in Frage: Anorganische oder tertiäre organische Basen wie Bariumoxyd, Bariumhydroxyd, Silberoxyd, Dimethylanilin, Pyridin. Gegebenenfalls kann die organische Base gleichzeitig auch Lösungsmittel sein.

Die Reduktion der Formylgruppe (Rj.) der Derivate des Desglucohellebrins zu den entsprechenden Methylolverbindungen gelingt in an sich bekannter Weise mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden wie Natriumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel. Bevorzugt wird zum Beispiel die Reduktion mit Natriumborhydrid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Als Temperaturbereich für die Reduktion kommt beispielsweise in Frage: 0 bis 70° C, vorzugsweise 0 bis 25° C.

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Günstige Wirkungen zeigen beispielsweise solche Verbindungen, worin R_ und R^ die angegebenen Bedeutungen haben und R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 1 bis h C-Atomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 8, insbesondere 2 bis 6 C-Atomen, Alkinylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, insbesondere 3 his h C-Atomen, die Benzylgruppe, Phenäthylgruppe, . Phenyläthenylgruppe oder die Phenäthinylgruppe sind (ausgeschlossen sind hierbei solche Verbindungen, bei denen R₁ und R_ gleichzeitig Wasserstoff- oder Alkylgruppen sind).

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Pharmakologie ehe beziehungsweise pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen» Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Voise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet weiten können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953)» Seite 1 bis 39 j Journal of Pharmaceutical Sciences, Band ^vj2. (19^3)» Seite 918 u.ff., II.v.Czetsch-L-indenvald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. lud», Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.j Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Wüi-tt. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, TyIose, Talkum, Lycopodiurn, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten.

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aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciuinsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, "Weizenkeimöl, Sonnenbluraensamenöl, Kabeljau-Lebcröl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H„l0„ bis C₁₈H^gO₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen,,Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch %^reräthert sein können, Benzylbcnzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethy!polysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche·

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise T/asser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, vie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Diiuethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partiales.ter des Glycerins, Paraffine und- ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,

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verwendet werden, Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanf ettsäuz^eester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanraonooleat, polyoxyätliylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride,- linolisierte Oleotrigl3^rceride, Polyathylenoxyd-Iyondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren» Pol3^roxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis ^O und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierteii Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenlialtigen Verbindungen (beispiels» weise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte \f erbindungen vie

zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylen.-oxyd erhalten werden (zum Beispiel ^O Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglycereide sind Olivenöl,, Erdnusöl, Rizi~ nusöl, Sesamöl, ,.Bauinwollsaatöl, Maisöl (sielie auch lJr_e H«P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschinackskorrigenzien, Antioxidantien und Koraplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiarainotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des ¥irkstoffinoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriuiiimetabisulf it, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäux-e-alkylester, Butylhydrojrj-anisol, Nordihydrogua jai-etsäure,Tocopherole sovi e Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schvermetalle dui^ch Eoriplexbildung binden, beispieloAieise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung« Dei" Zus3.tz dor Synergj ston steigert die antioxygene Ivirkungder Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxj^rbenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriurabenzoat, Trichlox-isobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniiunchlorid und Formalinderivate in Betracht,

Dj.e phannakologisclie und galenische Handliabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfo3.gt nach den üblichen Stan·· dai'dmetlioden. Beispielsweise v:erden l.'ii'Jr.stoff(e) und H.ilfs- besiielimif'övoisc Trägoi\stoffe fHix'ch Rühren oder UoinogenißiGrßii (xiun Boirpiel mittels Kolloiclnri)hlen_? Kugolmülileu) gut vermischt, vobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 wild 80 G, vorzugsweise 20 biß 50 C gearbeitet Λ/ird.

Die Arzneimittel können zum Beispiel oral, parenteral, rectal, perlingual angewendet werden.

Auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe ist möglich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am Papillarmuskel (Meerschweinchen) und am Ganztier (Hund) eine gute positiv inotrope Wirkung.

Diese Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittel ß-Methyldigoxin vergleichbar.

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Die niedrigste, bereits sicher wirksame Dosis in dem obenangegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,15 mg/kg oral, O,16 mg/kg intravenös.

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infragei 0,1 bis 0,3 mg/kg oral, 0,1 bis 0,3 mg/kg intravenös.

Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Alle Formen der Herzinsuffiziens.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische bzw. wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungs— formen sind Tabletten, die zwischen 0,05 und 0,5 mg oder Lösungen, die zwischen 0,001 bis 0,05 $> an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 0,05 und 0,5 mg

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,05 und 0,5 mg,

c) bei Arzneiformen zur rektalen Applikation zwischen 0,05 und 0,5 mg.

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -

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Beispielsweise können zweimal täglich eine Tablette mit einem Gehalt von 0,05 bis 0,5 rag wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion ein- bis zweimal täglich eine Ampulle von 1 bis 2 ml Inhalt mit 0,05 bis 0,5 mg Substanz empfoehlen werden.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 5J£ (1°Λ*Ο 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 1 und 2000 mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin allein oder im Gemisch mit anderen phannakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

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Beispiel 1

3ß-(2^l,3^l-Buten-(2)-yliden-(i )-0(-L-rhamnosido)-5ß, 1 4ß-dihydroxy-19-oxo-bufa-20,22-dienolid

3 g Desglucohellebrin werden in 40 ml Dioxan und 20 ml Chloroform mit 10 ml Crotonaldehyddiäthylacetal in Gegenwart von 0,1g p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden unter Rühren auf 50 bis 55 C erwärmt. Dann werden 0,2 ml Pyridin zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum destilliert und der Rückstand mit Isopropyläther behandelt. Man erhält 3 S Rohprodukt, das über eine Kieselgelsäule chromatographyert wird. Eluieren mit Chloroform/ Methanol/Wasser (1950:45:5) lieferte 1,8 g einheitliche Titelsubstanz, die aus 120 ml Äthanol 90 ^ig umkristallisiert wird. Ausbeute 0,5 g; F. 236 bis 237° C.

Beispiel 2

14ß-dihydroxy-19-oxo-bufa-20,22-dienolid

2,8 g Desglucohellebrin werden in I50 ml Dioxan mit 25 g 3-Äthoxypropionaldehyddiäthylacetal und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden unter Rühren auf ^5 bis 60 C erwärmt. Es werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert, und das Konzentrat wird an einer Kieselgelsäule chromatographiertο (Kieselgel M, Gebr. Herrmann, Köln-Ehrenfeld). Mit Chloroform/Methanol (98-2) wird eluiert. Es werden 45Ο mg Titelsubstanz erhalten, die in Benzol gelöst und mit Petroleumbenzin ausgefällt wird. Ausbeute: 4i0 mg; F. 131° C

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Beispiel 3

5, dihydro'xy-19-oxo-bufa-20, 22-wdienolid

6O g Desglucohellebrin .werden in 1,5 1 Dioxan mit 200 ml Athylbenzylketondiäthylketal und 100 ml Athylbenzylketon in Gegenwart von 2 g ρ-Toluolsulfonsäure k Stunden unter Rühren auf 55 C erwärmt. Dann werden 4 ml Pyridin zugesetzt, und das Lösimgsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus dem Konzentrat mit maximal 10 1 Petroleumbenzin ausgefällt. Man erhält etwa 100 g Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule (2 kg Kieselgel M, Gebr. Herrmann, Köln-Ehrenfeld) chromatograpbiert wird. Die Elution erfolgt mit Chloroform/Methanol (99 : 1).

Es werden etwa 57 g Substanz erhalten, die in 250 ml Benzol gelöst und mit 3 1 Petroleumbenzin ausgefällt werden. Das so erhaltene Produkte (37 g) vom Schmelzpunkt 1>+3 bis 1^5° C erweitert sich als ein Gemisch von zwei Isomeren, die sich voneinander dadurch unterscheiden, daß die beiden Reste R₁ und R₂ miteinander vertauscht sind. Dieses Gemisch kann z, B. in die beiden reinen Substanzen wie folgt getrennt werden;

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Isomerentrennung der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Mischung.

Izur DünnschichtChromatograph!ef Mit dem Autoliner (Desaga) werden auf FertigplattenN/(Merck, Kieselgel F-254, Schichtdicke 0,5 mm, Größe 20 χ 20 cm) je 20 mg des Isomerengemisches gelöst in 2ml Chloroform-Methanol (95 s 5) P^ro Platte aufgetragen.

Als Fließmittel dient Tetrachlorkohlenstoff-n-Butanol im Verhältnis 80 ϊ 20. Im UV-Licht werden die getrennten Zonen nachgezeichnet und dann von den Platten abgeschabt. Aus dem Kieselgel lassen sich die Substanzen mit Chloroform-Methanol (50 : 50) extrahieren. Nach dem Einengen der Extrakte zur Trockene werden die Rückstände in wenig heißem Benzol gelöst und die Substanzen A und B werden mit Petroleumbenzin ausgefällt, abgesaxigt und getrocknet.

Das eine Isomere
(P_B) bei 139° C.

schmilzt bei 143 - 1^5° C, das andere

UV-Absorptionι Beide Isomeren besitzen bei 3OO nm (in Methanol)

ein Maximum.

IR-Absorption: Aromatische Banden bei 3Ο5Ο, 3030, 7^5 und 695 cm" ,

Aldehyd-Carbonylbande bei I710 cm"" und Lakftan-Carbonylbande bei 17^0 cm , C,C-Doppelbindungsbande bei 16I8 cm" ♦

Unterschiede zeigen die beiden Isomeren nur in der Feinstruktur im Bereich zwischen 1030 cm" und 13^0 cm" (siehe die Abbildung der Spektren).

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Wi-UULWiAKC." V/. :.'L Ul. M.I 1.1 (VIC;<i.i.\j)

Ul O IO

20

30 40

4000 3500 3000

Beispiel 3 »

2000 1800 1600 , 1400

. WEUENZAHL WAVENUMQER (CM"'

1200 1000"

800

600

400

WELLENuANGi WAVELENGTH (MICRONS) ,Q

8,9 1.0 . 12 . 15

20 30 40

4C00 3500 2000 2500

Beispiel 3» Isomere F_A

2000 1SOO

co co ■<r ο

Beispiel k

3ß_^4 ι -Acetyl-2 ' , 3«-/7-Phenylbutyliden- ( 2J7-0i-L-rhamnosido? 5ß_f 14ß-dillydroxy-19-oxo-buί^>a-20, 22-dienolid

6,9 g 3ß-^2^l3^l-/7-Phenylbutyliden-(2]^-o(-L-rhanmosidoj·- 5ß,i^ß-dihydroxy-^-oxo-^ß-bura-ao,22-dienolid werden in 30 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wird mit 20 ml Acetanhydrid versetzt. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Rohprodukt mit 5OO nil Wasser ausgefällt. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsätile (Kieselgel M, Gebr. Herrmann, Köln-Ehrenfeld) chromatographiert. Die Elution der Titelsubstanz gelingt mit Chloroform/Methanol

(99 ι 1).

Die Substanz wird in Benzol gelöst und mit Petroleumbenzin

ausgefällt.

Ausbeute: Λ _th g; F. I32 bis 135° C.

Beispiel 5

3ß--{2 « , 3 « -/n- (3-Methoxy) -butyliden- ( ij/ -of-L-rhamnosidol -5ß, i4ß-dihydroxy-19-oxo-bufa-20,22-dienolid

2,8 g Desglucohellebrin werden in I50 ml Dioxan mit 25 ml 3-Methoxybutyraldehyddimethylacetal in Gegenwart von 0,1g p-Toluolsulfonsäure *! Stunden unter Rühren auf 55° C erwärmt, Dann werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird mit Petroleumbenzin aus dem Konzentrat ausgefällt und zweimal an einer Kieselgelsäule (Kieselgel M, Gebr. Hermann, Köln-Ehrenfeld) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Chloroform/Methanol (85 : I5). Die Titelsubstanz wird in Benzol gelöst und mit Petroleumbenzin ausgefällt. Ausbeute: 400 mg; F. I38 bis 1kO° C.

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Beispiel 6

3B—J2 ^f, 3 ' -/2-Acetoäthylideii- ( 1 jy-Qi-l-i'hamnosido? -5ß, 1 4ß-dih.ydroxy-19-oxo-bufa-20,22-dienolid

2,8 g Desglucohellebrin werden in 15Ο ml Dioxan mit 20 ml Acetoacetaldehyddimethylacetal in Gogrenvai't von 200 mg p-Toluolsulfonsäuz-e h Stunden unter Rühren auf 55 C erwärmt.

0,4 inl Pyridin vei^den zugesetzt, und das Lösungsmittel Λν'Χ unter Vakuum abdestilliert. Das Konzentrat vird in venig Chloroform gelöst und zweimal an einer Kieselgelsäule (Kieselgel M, Gebr. Herrmann, Köln-Ehrenfeld) Chromatograph!ert. Mit Chloroform/ Methanol (95 : 5) wird die Titelsubstanz eluiert. Die Substanz wird in heißem Benzol gelöst und mit Petroleumbenzin ausgefällt, Ausbeute: 515 mg; F. 1^5 bis l48° C.

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Beispiel 7

3ß_^f₁»-Butyryloxy-2' ^»-[l-Phenylhutyliden-^j-a-L-rhamnosido f-5,14-dihydroxyl9-oxo~5ß~buf a-20. 22-dienolid

2,31 g (0,0053 Mol) 3ß-[2» -,3»-[l-Phenylbutyliclen-(2) j* rhanmos i dol-5»1 ^lt-dihydroxy-19-oxo-5ß-Tauf a-20, 22-dienolid Λϊ-erden in 20 ml Pyridin mit 10 ml Buttersäureanhydrid 1 Stunde "bei Rauiiiteapera-tur gerührt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird unter Vakuum konzentriert und zweimal an Kieselgel chroiaatographiert. Eluiert wird mit Chloroform-Methanol (9S:2). Die int DC sauberen Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Titelsubstanz wird in Chloroform gelöst und mit Petrolätlier ausgefällt.
Ausbeute: 0,2 g
P. 119° C

Beispiel 8

3ß-[2',3^>-(l,3-Diphenylisopropyliden)-a-L-rhamnosido]-5,1^-dihydroxy-19-OXO-gß-pufa-20.22-dienolid

²>⁸ g (0,005 Mol) Desgluconellebrin werden in 75 ral.Dioxan suspendiert, und nach der Zugabe von 15 ml Dibenzyl Iretondiäthylketal und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden bei 6O⁰C gerührt.

23 509842/0991

Dann werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt und unter Vakuum wird konzentriert und zweimal an Kieselgelsäulen chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform-Methanol (95:5). Die vereinigten 'Fraktionen werden unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in wenig heißem Benzol gelöst und mit Petroläther ausgefällt.
Ausbeute: 0,3 g
F. 141-42° C

Beispiel 9

3ß-[2' ,3'-](D4.phenylforiaylidfin)-a-L-rhamnosido3-5j 14-dihydroxy-19-oxo~5ß-"bufa-20,22-dienolia

2,8 g (0,005 Mol) Desglucohellebrin, 15 g Benzophenondiäthylketal und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 75 ml Dioxan 6 Stunden bei 60° C gerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschiehtchromatographisch verfolgt. Nach beendeter Umsetzung werden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, die Lösung wird unter Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt mit Äther ausgefällt. Die Reinigung erfolgt durch zweimalige Chromatographie an Kieselgelsäulen mit Chloroform-Methanol (98:2) als Laufmittel. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, und die Titelsubstanz wird mit Petroläther ausgefällt.
Ausbeute: 0,5 g
F. 172-74° C

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

R einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 6 C-Atoraen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch eine Hydroxygruppe, Oxogruppe, Aminogruppe, Alkylamino- bzw. Dialkylaminogruppe mit Alkylresten von 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Carbalkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylrest oder einen im Phenylkern durch Hydroxygruppen, Aminogruppen, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppen mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Halogenatomen substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylrest,

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R Wasserstoff, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, die gegebenenfalls auch durch eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppe mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder ein Ilalogenatom substituiert sein kann, eine Phenylgrupxje, eine Benzylgruppe oder eine Pheir^läthylgruppe oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, die im Hienylkerii durch Hydroxygruppen, Aminogruppen, Monoalkyl- bzw. Dialkylaminogrupj>en mit 1 bis 6 C-Atomen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppon mit 1 bis 6 C-Atomen oder Halogenatomen substituiert ist und wobei die Reste R₁ und R₂ atich miteinander vertauscht sein können,

R_ ein Vaseerstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Benzoylx^est, einen Alkylrest rait I bis 6 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest, As'obei Alkoxy und Allc3^rl jeweils aus 1 bis 6 C-Atomen bestehen können oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und

R· eine Formyl- oder Hydroxymethy!gruppe bedeutet und deren Salze.

26

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2. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin

R₁ ein Benzyl-, Phenäthyl-, Phenäthensri- oder Phenyläthinyl- oder ein Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atoraen oder ein Alkinylrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist und Rp Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen oder ein Alkinylrest mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet, R„ ein ' Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6
C-Atomen, einen Benzoylrest, einen Alkylrest rait I bis 6
C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest, wobei Alkoxy und Alkyl
jeweils aus 1 bis 6 C-Atomen bestehen können oder ein
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und Rjl einen Pormyl- oder Hydroxymethy!gruppe bedeutet und deren Salze.

27

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Verfahren zur Herstellung von neuen Desglucohellebrin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin

R einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch eine Hydroxygruppe, Oxogruppe, Aminogruppe, Alkylamino- bzw. Dialkylaininogruppe mit Alkylresten von 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, Carbalkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Carboxylgruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenj'l- oder Phenyläthinylrest oder einen im Phenylkern durch Hydroxygruppen, Aminogruppen, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppeη mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atomen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Halogenatomen substituierten Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthenyl- oder Phenyläthinylrest,

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R_? Wasserstoff, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 8 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atoraen, die • gegebenenfalls auch durch eine H3^rdr oxy gruppe, Aminogruppe, Monoalkyl- oder Dialky!aminogruppe mit Alkylresten aus 1 bis 6 C-Atoinen, Alkoxygruppc mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein Halogenatom substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylätl^lgruppe oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenylätliylgruppe, die im Phenylkern durch Hydroxygruppen, Aminogruppen, Monoalkyl- bzw. Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, 2-iitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atoinen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Halogenatomen substituiert ist und wobei die Reste R₁ und R₂ auch miteinander vertauscht sein können,

R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis C-Atomen, einen Benzoylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest, vobei Alkoxy und Alkyl jeweils aus 1 bis C-Atomen bestehen können oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis

7 C-Atomen und

R. eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet

und deren Salze:, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

der Formel

II

OH

OH OH

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vorin R und R. die genannten Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel

;c = z xni

worin R₁ und R_p die oben angegebenen Bedeutungen haben txnd Z ein Sauerstoffatom odex* zwei niedermolekulare Alkoxygruppen bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer Verbindung der Formel X-R_, worin R„ die angegebenen Bedeutungen hat und X Chlor, Brom oder Jod, den Benzoyloxyrest einen niederen aliphatischen Acyloxyrest (mit 1 bis 6 C-Atomen) einen Phenylsulfοoxyrest, einen Alkylphenylsulfooxyrest oder die Gruppe -O(SO₂)f# bedeutet, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und/oder eine vorhandene Formylgruppe in 19-^tellung zur Hydroxymethylgruppe reduziert.

h: Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindtmgen in die Salze überführt.

5· Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

- 30

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7»Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

»Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

PL/Dr.Stm-he 25.3.75

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