DE2508218A1 - 20-hydroxymethylprostadiensaeurederivate - Google Patents
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-
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Description
Patentanwalt
2 Hamburg 70 . Postfach 109 H
Fernruf: 6529707
Fernruf: 6529707
20-Hydroxymethylprostadiensäurederivate
Yamanouchi Pharmaceutical Go., Ltd.
No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Prosta^landinderivate,
präziser ausgedrückt auf 20-Hydroxymethylprostadiensäurederivate
mit der Formel I
COOH
CH2OH
OH 1
1 !l 12
worin A den Rest- -CH- oder -C- bedeutet; R und R , die gleich
oder verschieden sind, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I können durch Entfernen der Schutzgruppen aus der geschützten Hydroxylgruppe
der Prostadiensäurederivate mit der Formel
II
509839/0986
12
worin A, R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
und R , R^" und R , die gleich oder verschieden sind, bedeutet
jedes ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe für die
οι r
Hydroxygruppe, wobei mindestens eines von R , R^- und R die
Schutzgruppe für die Hydroxygruppe darstellt, hergestellt werden,
1 2
In der Formel I sind die niederen Alkylgruppen R und R geradkettige
oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Praktische Beispiele für die Alkylgruppe sind die
Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Xsopropylgruppe, Butylgruppe,
Isobutylgruppe und dergleichen. Die gestrichelte Bindungslinie zum Cyclopentanring bedeutet in alpha-sterischer
Konfiguration, d.h. der Substituent befindet sich unter der Ebene des Gyclopentanringes und der dicke durchgehende Bindungsstrich bedeutet eine beta-sterische Konfiguration, d.h. der
Substituent befindet sich oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes.
Weiterhin bedeutet die Wellenlinienbindung in der Seitenkette eine S-sterische Konfiguration, R-sterische Konfiguration
oder deren Gemisch.
In der Gruppe der bevorzugten Homologen der Verbindungen dieser
Erfindung mit der Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ist ein Wasserstoff atom und A ist
OH Ο
.« Π
:-CH- oder -C- .
.« Π
:-CH- oder -C- .
Herkömmlich bekannte natürliche Prostaglandine sind ungesättigte Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen, die verschiedene physiologische
Aktivitäten aufweisen. Unter den natürlichen Prostaglandinen, Prostaglandin E^ mit der Formel
GOOH
OH
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und Prostaglandin F2^ mit der Formel
OH
OH
.COOH
OH OH
worin die 15-Position sich in der S-sterischen Konfiguration
befindet, sind gut als Prostadiensäurederivate mit verschiedenen physiologischen Aktivitäten bekannt. So haben Prostaglanf
din E2 und Prostaglandin F2 <£ einen kontraktiven Effekt auf
die Weichmuskulatur des Uterus, des Dünndarmes und dergleichen, den hypotensiven Effekt und den hypertensiven Effekt sowie auch
solche physiologischen Effekte wie den antilipolytischen Effekt, den Inhibitionseffekt der Magensäuresekretion, den Effekt auf
das Zentralnervensystem, den Effekt zur Verhütung der Reduktion der Blutplättchenhaftung, d-^n Effekt zur Verhütung der Blutplättchenaggregat
ion, den Effekt zur Verhütung der Thrombusbildung, den Effekt zur Proliferation der Epidermis, den stimulierenden
Effekt auf die Verhornung und dergleichen. Sie sind nützlich
zum Studium ihrer Wirkungen und zur Verhütung und Linderung verschiedener Erkrankungen oder unerwünschter physiologischer
Zustände in Mensch und Tieren. Beispielweise wird angenommen, daß sie als Mittel zur Verhütung der atonischen Uterusblutung
nach Abort, als Mittel zur Einleitung von Wehen, als Mittel zur Unterbrechung der Schwangerschaft, als Ovulationssteuerungsmittel,
als hypotensives diuretisches Mittel, als Mittel, zur Thrombusbehandlung, als bronchodilatatorisches Mittel, als
anti-Ulcusmittel, als arterlQsklejrofcisches MIttel und dglv '-■'
Verwendung finden können.
Daher ist es wünschenswert, Prostaglandinderivate mit höheren
physiologischen Aktivitäten im Vergleich zu diesen natürlichen Prostaglandinen oder Prostaglandinderivaten zur Verfügung zu
stellen, die gleiche physiologische Aktivitäten im Vergleich zu diesen natürlichen Prostaglandinen besitzen, jedoch eine
verbesserte Selektivität in den Aktivitäten aufweisen. Die ver-
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besserte Selektivität in den Aktivitäten soll die unerwünschten Nebenwirkungen herabsetzen, die häufig bei der Verabreichung
von natürlichen Prostaglandinen beobachtet werden.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung, nämlich die 20-Hydroxymethylprostadiensäurederivate^haben
die Struktur, daß die 20-Position von Prostaglandin E2 oder F2 j durch eine Hydroxymethylgruppe
substituiert ist und - falls gewünscht - ist das Wasserstoffatom in der 15-Position und/oder der 16-Position durch eine
niedere Alkylgruppe substituiert, wodurch die vorstehenden Anfor derungen zufriedenstellend erfüllt sind. Dies bedeutet, daß die
Verbindungen dieser Erfindung höhere physiologische Aktivitäten aufweisen als jene von Prostaglandin Ep oder F^ ^ . Weiterhin
besitzen die Verbindungen dieser Erfindung in den physiologischen Aktivitäten eine höhere Selektivität als jene von Prostaglandin
E2 oder
W3 a schon vorstehend erläutert, werden die Verbindungen dieser
Erfindung aus den hydroxygruppengesöhützten Prostadiensäurederivaten
mit der Formel II erhalten und jede Gruppe, die keine Änderung auf die anderen Teile der Verbindung bei der Entfernung
3 der Schutzgruppe ausübt, kann als Schutzgruppe für die durch R ,
?. und R in Formel II dargestellte Hydroxygruppe Verwendung
finden, jedoch wird bevorzugt, daß die Schutzgruppe unter milden Bedingungen entfernt werden kann. Beispiele für solche Schutzgruppen
sind heterocyclische Gruppen wie Tetrahydropyran-2-ylgruppe,
Tetrahydrothiopyran-2-ylgruppe etc. j Trimethylsilylgruppe;
Acylgruppen wie Acetylgruppe, Propionylgruppe, Benzoylgruppe,
p-Phenylbenzoylgruppe, Trifluoracetylgruppe, etc.; Kohlenwasserstoff
gruppoi wie eine tert-Butylgruppe, Tritylgruppe, etc.; und
Carbonsäureester wie Benzyloxycarbonylgruppe, Ithoxycarbonylgruppe,
etc.
Bei der praktischen Ausführung der Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxygruppe werden geeignete Bedingungen gemäß der
Natur der Schutzgruppe ausgewählt.
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So kann, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe eine heterocyclische
Gruppe, wie eine Tetrahydropyran-2-ylgruppe: eine
tert-Butylgruppe; oder eine Tritylgruppe ist, die Entfernung der Schutzgruppe durch die Behandlung mit einer Säure durchgeführt
werden. Geeignete Säuren für die Behandlung sind organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure
sowie Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure.
Die Säurebehandlung wird in einem Reaktionslösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
deren Gemisch, ausgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur gibt e"s keine Beschränkung, aber gewöhnlich wird die Umsetzung
bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe eine Acylgruppe istj
wie eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, Benzoylgruppe, p-Phenylbenzoylgruppe
und Trifluoracetylgruppe, kann eine Säure oder eine · Base für die Entfernung der Schutzgruppe verwendet werden,
jedoch ist die Verwendung einer Base eine bevorzugtere Ausführungsform. Bevorzugte Beispiele der Säure sind solche Mineralsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, bevorzugte Beispiele der Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat
und Kaliumcarbonat. In einem solchen Falle wird die Behandlung· in einem Lösungsmittel wie Wasrer, Äthanol, Methanol,
Tetrahydrofuran, Dioxan und ihren Gemischen ausgeführt.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe eine Trimethylsilyl-Cruppe
ist, wird die Entfernung der Schutzgruppe durch in Kontaktbringen der Verbindung mit Wasser ausgeführt. Das verwendete
Wasser kann eine Säure oder eine Base Gnthaiten. Auch kann ein
wasserhaltiges organisches Lösungsmittel, wie wasserhaltiges Tetrahydrofuran, wasserhaltiges Dioxan, wasserhaltiges Methanol
und wasserhaltiges Äthanol an Stelle von Wasser verwendet werden.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ein Carbonsäureesterrest
ist wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, wird die Entfernung der Schutzgruppe durch Behandeln mit Bromwasserstoff
in Essigsäure oder durch Unterwerfen der·Verbindung einer katalytischen
Reduktion ausgeführt.
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In Ergänzung kann im Falle der Herstellung der Verbindungen
dieser Erfindung das Ausgangsmaterial mit der Formel II, in der
A die Gruppierung -O- bedeutet, durch Oxydieren der Verbindung
der Formel II hergestellt werden, worin A die Gruppierung
Ψ
i
-CH- bedeutet und wobei das Oxydationsprodukt (A bedeutet -C-) bei der darauffolgenden Reaktion ohne Isolierung verwendet wird.
Nach beendeter Umsetzung kann das hergestellte Produkt nach üblichen Methoden isoliert oder gereinigt werden. Beispielsweise
kann die hergestellte Verbindung mit der Formel I mittels Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder mittels
Säulenchromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien mit der Formel II, die zur Herstellung
der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind neue Verbindungen und deshalb wird ein Beispiel für ein Verfahren
zum Herstellen'der Ausgangsverbindungen aus bekannten Verbindungen
in den Referenzbeispielen verdeutlicht.
Praktische Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung mit der
Formel I sind:
',11^,15-Tr ihydroxy-20-hydr oxymeth yl- 5 (eis) -13 (trans) prostadiensäure;
11 cC,15-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-9-oxo-5( eis )-13(trans)-prostadiensäure;
9<?6,1J^,15-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-16-methyl-5( cis)-13(trans)-prostadiensäure;
11 oC* ,15-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-16-methyl-9-oxo-5( eis )~
13(trans)-prostadiensäure;
11 o£ ,15-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-15-methyl-9-oxo-5( cis)-13-(trans)-prostadi
ensäure;
9ei, 11 (K,, 15-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-15-methyl-5(eis)-1 -3-(trans)-prostadiensäure;
-, 15-Dihydroxy- 20-hydroxymethyl-15,16-dimethyl-9-oxo- 5 (eis) -
§09839/0986
13(trans)-prostadiensäure;
9ί>6 ,11 cL, 1 5-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-15,16-dimethyl-5 (eis) -
13(trans)-prostadiensäure;
15-Äthyl-11 ch,15-dihydroxy-20-hydroxymethyl-9-oxo-5(eis}-
13(trans)-proStadiensäure;
16-Äthyl-11oi ,1 5-dihydroxy-20-hydroxymethyl-9-oro-5(cis)-
13(trans)-prostadiensäure;
15-Äthyl-11 CC ,15-dihydroxy-20-hydroxymethyl-9-oxo-5(eis)-
13(trans)-prostadiensäure;
11 <*/, 1S-Dihydroxy^O-hydroxymethyl-i6-propyl-9-oxo-5(eis} -
13(trans)-prostadiensäure.
Als pharmakologisch zulässige nichttoxische Salze der Verbin-
düngen dieser Erfindung sind die Salze eines Alkali- oder
eines Erdalkalimetalls, wie Natrium, Kalium, Calcium und dergleichen; die Ammoniumsalze; und die organischen Aminsalze,
too Tetramethylammoniumsalze, Dimethylaminsalze, Piperidinsalze
und Monoäthanolaminsalze, geeignet.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können zum Herstellen von verschiedenen Medikamenten, die die Verbindungen oder deren
Salze enthalten, verwendet werden und sie können intravenös, oral oder lokal (einschließlich Aerosol) in der Vagina
oder in der Nase verabreicht werden. Wenn man die bekannten Verwendungen von natürlichen Prostaglandinen berücksichtigt,
wird die wichtigste. Verwendung der 20-Hydroxymethylprostadiensäurederivate
dieser Erfindung auf deren bronchodilatatorischen Aktivität beruhen. Die bevorzugte Verabreichungsform für den
Zweck besteht in einer wässerigen A'thanollösung, und eine derartige
Lösung wird in einer Dosierung von etwa 10-500/ug pro
26,3 ml als Aerosol unter Verwendung eines fluorierten Kohlenwasserstoffs als Treibmittel verwendet.
Nachstehend werden die physiologischen Aktivitäten der Ver*
bindungen dieser Erfindung im Vergleich mit den natürlichen Prostaglandinen gezeigt:
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Untersuchungsdurchführung:
a) Hypotensiver Effekt:
Der femorale arterielle Blutdruck nach intravenöser Verabreichung wurde mit einem Druckumwandler (Nihon Kohden, MP-4T)
an mit Natriumpentobarbital anästhesierten Hunden gemessen.
b) Weichmuskulatur-Stimulierungs effekt:
Der Weichmuskel-Stimulierungseffekt wird mittels isoliertem Guineaschwein-Ilium mit der Magnusapparatur bestimmt.
c) Bronshodilatatorischer Effekt:
Der Istnsnchodilatatorische Effekt nach Aerosolverabreichung
wurde durch Inhibition der Bronchenzusammenziehung, die durch ein Histamin-Aerosol an Guinea-Schweinen bei vollem
Bewußtsein bewirkt wurde, bestimmt/
d) Inhibitionseffekt auf die Magensäure-Sekretion:
Durch Gastrin-Perfusionstechnik an der Ratte (vergl. M.N.
Ghosh u. H.O. Schild, »Brit. J. Pharmacol." Jl , 54 (195Ö)
und Yutaka Matso, "Igaku no Ayumi (Progress of Medicine)",
§2. (5), 235 (1967)) wurde der Einfluß der Testsubstanz nach
intravenöser Verabreichung nach Injektion von 3,75 g/kg Tetragastrin (Hersteller: Nippon Seiyaku K.K.) auf die
Magensäuresekretion bestimmt. Es wurden männliche Bartratten (260 - 320 g Körpergewicht) verwendet und zuvor 36 Stunden
nüchtern gehalten.
Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Untersuchungen werden nun in der folgenden Tabelle I wiedergegeben:
. 509839/0986
Probe
Prostaglandin (PGS2)
11«l/,15(S)-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-9-oxo-5(eis)
-13 (trans)prostadiensäure
20-Hydroxymethyl-PGE2)
11^,15(S)-Dihydroxy-20-nydroxyriietnyl-16-methyl-9-oxo-5lcis)-1
3(trans)-prostadiensäure
(20-Hydroxymethyl-i6-methyl-PGE2)
Hypotensiver Effekt
(Verhältnis der Spannung)
Schwellen-Konzentration fig/ml
.0,061
0,7
Wei chmuskulatur Stimuli erungs-Effekt
0,003
0,01
0,001 0,003
verhältnis
0,3
- 1
Broncho- jMagensäuredilatatorischßrsekretions-Effekt
jInhibitioneffek
ED 0 Yerbt
foGeiiA nis
erhalte ED
0,000032
0,000034
0,0000/^0
0,94
Ο,δ
100 /us/kg
25
"XT! CD CO
-1ο-
Wie aus der Tabelle I ersichtlich ist, liefert 16-Methyl-2O-hydroxymethylprostaglandin
E2 einen bemerkenswert höheren Inhibitionseffekt auf die Magensäuresekretion als Prostaglandin
E2. Deshalb ist die Verbindung ein potenteres Mittel
zur Inhibition der Magensäuresekretion als das natürliche Prostaglandin. 20-Hydroxymethylprostaglandin E2 zeigt einen
gleichen bronchodilatatorischen Effekt im Vergleich zu dem
Effekt von Prostaglandin E2, aber es ist beträchtlich weniger
wirksam bei dem hypotensiven Effekt im Vergleich mit der Wirkung
von Prostaglandin E2 und ebenso weniger wirksam im Weichmuskel-Stimulierungseffekt.
Daher können die Verbindungen dieser Erfindung als ein bronchodilatatorisches Mittel verwendet werden,
welches in Bezug auf die Selektivität den natürlichen Prostaglandin en überlegen ist und weniger unerwünschte Nebenwirkungen
liefert als die natürlichen Prostaglandine.
Ντα soll in den folgenden Referenzbeispielen die Herstellung
der·Ausgangsmaterialien, wie sie in dem Formelablauf schema
dargestellt ist, welches sich am Ende der Patentbeschreibung befindet, beschrieben werden.
Das im Referenzbeispiel 1 verwendete Dimethyl- JjS-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-2-oxo/-octylphosphonat
ist eine neue Verbindung. Diese Verbindung wurde in folgender Weise, hergestellt:
t®:: :';_ (CH2)6 ■ . C=0 absoluter Alkohol HO(CH2V
0 . 0
| -·■■ ο | ' 3 '2 | /TtT | -> V |
| π | CK3(CH2) | 3Li ' | |
| ν Äther | |||
'tr, ·'■<■?■■■ -
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ORIGINAL INSPECTED
In einen 500 ml Dreihalskolben wurden 3/j.Ö mg 5C$iges öliges
Natriumhydrid und β 5 ml trockenes Tetrahydrofuran eingefüllt
und durchgerührt. Dann wurde eine Lösung von '5,7 g Dimethyl£ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxoJ-octylphosphonat
oO)0 PCH9C(CH^ )a-O-jUJ ) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran
r\ ■ Ü
tropfenweise zu dem Gemisch bei Raumtemperatur im Stickstoffschutzgasstrom
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde noch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Danach wurde eine Lösung von 5,95 g 4ß-Formyl-2-oxo-5^C-pphenylbenzoyloxy-3aiv,4c6i5ß,
6aö6 -hexahydro^H-cyclopentaJbJ-furan
(Verbindung VIII) in 135 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur im Stickstoffschutzgassstrom hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch
2 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann
wurde eine kleine Menge Trockeneis, 300 ml Methylcxichlorid und 300 ml eisgekühlte, gesättigte wässerige Natriumchloridlösung
zu dem Gemisch hinzugefügt. Nach intensivem Durchschütteln wurde das Gemisch stehen gelassen, um durch Abtrennung
eine wässerige und eine organische Schicht zu bilden.
Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid
extrahiert und die Extrakte wurden mit der organischen Schicht kombiniert, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert ,
und der Rückstand wurde einer SäulenChromatographie unter
Verwendung von 150 g Silikagel und einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan unterworfen (1:2). Das das hergestellte
Produkt enthaltende Silikagel wurde unter Verwendung des vorstehend genannten Lösungsmittelgemisches als Eluierlösung
behandelt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Eluat unter
vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 5,2 g hellgelbes öliges 4ß-[_3~oxo-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 (trans)~nonenylj
2-oxo-5«^j -p-phenylb enzoyloxy-3at>6, kOU, 5ß, 6a ^--hexahydro-2H-cyclopenta£bjfuran
(Verbindung VII) erhalten.
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In einen 500 ml Rundkolben wurden 210 ml trockener Äther, 2,16 g Natriumborhydrid und 3,9 g wasserfreies Zinkchlorid
eingefüllt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Dann wurde eine Lösung von^,9 g Verbindung VII in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem Guß zu dem Gemisch
hinzugegeben, und dann wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt, Danach wurde eine kleine Menge Trockeneis und
100 ml Eiswasser zu dem Gemisch hinzugefügt, und dann wurde
das Gemisch intensiv durchgeschüttelt und zur Bildung einer. wässerigen Schicht und einer organischen Schicht stehen gelassen.
Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Dann wurden die Extrakte mit der organischen
Schicht vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel
aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung
von 200 g Silikagel und einem Gemisch aus ither und η-Hexan (4i1) unterworfen. Dann wurde das hergestellte Produkt
aus der Säule mit dem vorstehend genannten Lösungsmittelgemisch eluiert und gesammelt, und dann wurde Ä+,ner als Eluierlösung
verwendet. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel aus dem Eluat
unter vermindertem Druck wurde 2,0 g farbloses öliges 4ß-[~3(S}-Hydroxy-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-1 (trans)-nonenylj-2-oxo-5
^-p-phenylbenzoyloxy^aökjZnX/, 5ß ,6a|£-hexahydro~ 2H- cyclop enta[bjfuran
(Verbindung VI-S) und 2,4 g farbloses öliges 4ß-Γ3(R)-Hydroxy-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
(trans Jnonenjrl] -2-oxo-5cC-p-phenylbenzoyloxy-3ao6,4^j5ß,6aiC-hexahydrö-2H-cyclopentaJVjfuran
(Verbindung VI-R) erhalten.
20
Verbindung VI-S: fWl -73,0 (Chloroform, G=O, Ö6)
J -57,2 (Chloroform, C=O,99) D
In einen 200 ml Rundkolben wurden 1 ,03 g Verbindung VI-S und
140 ml trockenes Methanol eingefüllt und durchgerührt. Dann
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wurde nach Zugabe von 0,25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat das erhaltene Gemisch 6 Stunden bei 25-30° C durchgerührt. Danach
wurde das Reaktionsgemisch mit 0,4gEisessigsäure neutralisiert. Aus dem Gemisch wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Äther und 15 ml abgekühlter, gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
vermischt und intensiv durchgeschüttelt. Dann wurde das Gemisch stehen gelassen, um die Trennung in eine wässerige
Schicht und eine organische Schicht zu bewirken. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 30 ml Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt, dreimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, , Das !Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silikagel und Chloroform
unterworfen. Das Nebenprodukt wurde zuerst durch "Verwendung von
Chloroform als Eluierlösung abgetrennt und dann wurde das Hauptprodukt
unter Vervrendung von Methanol als Eluierlösung gewonnen. Durch Abdestillier en des Lösungsmittels aus dem Eluat unter vermindertem
Druck wurde 1,20 g farbloses öliges 4ß- [3(S)-Hvdroxy-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
(tr ans)-nonenylj -5-^ -hydroxy-2-oxo-3aöC/,4ci/,5ß,6a5C-hexahydro-2H-cyclopenta[J)Jfuran
(Verbindung V-S) erhalten.
20 -1»7 (Chloroform, C=1,00)
In einem 200 ml Rundkolben wurden 1,12 g Verbindung VI-R und
00 ml trockenes Methanol eingefüllt und durchgerührt. Dann wurde 0,15 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt. Das Gemisch
wurde 6 Stunden bei 25-30° C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,24 g Eisessigsäure neutralisiert^und das Lösungsmittel
wurde aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wurde der Rückstand in der gleichen Weise,
wie im Referenzbeispiel 3 beschrieben, behandelt. Es wurde °»59 g farbloses öliges 4ß-J3 (R)-Hydroxy--(tetrahydropyran-2-
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yloxy)-1 (transkionenyil -5fiC-hydroxy-2-öxo-3aö6,4X'»5ßj 6aö6-hexahydro-2H-cyclopentartTlfuran
(Verbindung V-R) erhalten.
20 -14,5 (Chloroform, C=O,97)
D
Referenzbeispiel
$ '
In einen 50 ml Rundkolben wurden 730 mg Verbindung V-S und 20 ml trockenes Methylenchlorid eingefüllt und umgerührt. Dann
wurde nach der Zugabe von 4^0 mg Dihydropyran und 2 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
zu dem Gemisch das erhaltene Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde
10 ml eisgekühlte, verdünnte wässerige Katriumcarbonatlösung
zu dem Gemisch hinzugefügt. Der Ansatz wurde intensiv durchgeschüttelt uni danach stehen gelassen. DiB abgetrennte organische
Schicht wurde zweimal, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem GeTsisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
vnirde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 25 S Silikagel und aus Äther und n-Hexan (1:2) unterworfen.
Dann wurde das hergestellte Produkt abgetrennt durch aufeinanderfolgende
Verwendung des vorstehend genannten Lösungsmittelgemisches, einem Gemisch aus Äther und n-Hexan (1:1) und dann
Äther als Eluierlösung. Dann wurden die Lösungsmittel aus dem Eluat unter vermindertem Drv-ck abdestilliert. Es wurde 1,3 S
farbloses öliges 4ß-[3(S),9-bis(Tetrahydrpyran-2~yloxy)-1 (trans)-nonenylJ -2-oxo-5^ - (tetrahydropyran-2-yloxy)-3a<il£ tkcL,
5ß,6aöC--hexahydro-2H-cyclopentarb"jfuran (Verbindung IV-S)
erhalten. + einem Gemisch
20 -37,6 (Chloroform, C=O,75)
D
In einen 50 ml Rundkolben wurden 550 mg Verbindung V-R und 1 5ml trockenes Methylenchlorid eingefüllt und durchgerührt. Dann
wurde nach Zugabe von 363 mg Dihydropyran und 1,9 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
das erhaltene Gemisch 15 Minuten bei
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Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde durch Behandeln des Reaktionsgemisches, wie im Referenzbeispiel 5 angegeben, 712 mg
farbloses öliges 4ß- [3(R) ,9-bis(Tetwihydropyran-2-yloxy)-1
(trans-nonenylj -2-oxo-5^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3a^(/',-4^,5ß,6a<^hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan
(Verbindung VI-R) erhalten.
[oil20 +12,2 (Chloroform, C=O,91)
In einen 50 ml Rundkolben wurden 426 mg Verbindung IV-S und 15 ml trockenes Toluol eingefüllt. Der Kolbeninhalt wurde unter
-60° C abgekühlt;und dann wurde 3,6 ml einer 7,6 Gew.-^igen
gekühlten Toluollösung von Isobutylaluminiumhydrid tropfenweise zu dem Gemisch unter Stickstoffschutzgasstrom hinzugefügt. Nach
Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur wurden tropfenweise 3 ml Äthylapetat, 2 ml Methanol
und dann 1,5 ml Wasser aufeinanderfolgend in Intervallen von 5-10 Minuten hinzugegeben.
Dann wurde das Kühlbad entfernt, und nach Zugabe von Toluol, Benzol und Wasser zu dem Gemisch wurde das erhaltene Gemisch gut
durchgeschüttelt, wobei weiße Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und die organische Schicht wurde
von dem Filirat abgetrennt;und dann wurde die organische Schicht
dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel von dem Gemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert, und der" Rückstand wurde über wasserfreiem Phosphorp ent oxid getrocknet. Es wurden
234 mg hellgelbes öliges 4ß- [3(S),9-bis(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1
(trans )-nonenyl] -2-hydroxy-5^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3a^(/,4
cC, 5ß,6a«6-hexahydro-2H-cyclopenta[blfuran (Verbindung
IH-S) erhalten.
20 -39,2 (Chloroform, C=O,76)
D
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In einen 100 ml Rundkolben wurden 600 mg der Verbindung IV-R
und 25 ml trockenes Toluol eingefüllt^und dann wurde der Kolbeninhalt
auf unter -60° C abgekühlt. Danach wurde 4,5 ml 7,6 Gew.-^?
ige- Toluollösung von Isobutylaluminiumhydrid tropfenweise zu dem
Gemisch im Stickstoffschutzgasstrom hinzugefügt. Danach wurde
nach weiterem Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur· 4 ml Äthylacetat, 3 ml Methanol und dann 2 ml
Wasser tropfenweise aufeinanderfolgend zu dem Gemisch in Intervallen von 5-10 Minuten hinzugegeben. Danach wurde durch Behandeln
des Gemisches in der im Referenzbeispiel 7 angegebenen Weise
321. mg hellgelbes öliges 4B-B(R) ,9-bis(Tetrahydropyran-2- .
yloxy)-1 {trans)-nonenyl] -2-hydroxy-5°6"-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
3&ΰΟ f^t , 5ß,6a^-hexahydro-2H-cyclopentaLbJfuran (Verbindung Hifi ) erhalten.
20 +12,3 (Chloroform, C=O,90)
In einen 20 ml Dreihalskolben wurden #3 ^Z 50$iges öliges
Natriumhydrid und dann 3 ml trockenes Dime«Lylsulfoxid hinzugefügt
und zwar im StickstoffschutzgasstromY Vor seinem Gebrauch
wurde das Dimethylsulfoxid durch Zugabe von Calciumhydrid und Erhitzen unter Rückfluß getrocknet und durchgerührt. Dann
wurde die Innentemperatur· auf 65-70° C erhöht. Das Gemisch wurde in diesem Temperaturbereich gehalten bis die Blasenbildung
beendet war. Dann wurde die Innentemperatur' auf etwa 2jO° C abgesenkt,und
650 mg weißes kristallines 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
wurde zu dem Geraisch hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch sich rot färbte, wurde eine Lösung von I90 mg
der Verbindung IH-S in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid tropfenweise
zu dem Gemisch hinzugefügt. Daraufhin wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch
in einem Gemisch aus 20 ml Äther, 40 ml Äthylacetat und
einer kleinen Menge Trockeneis dispergiert und nach Zugabe von 20 ml Eiswasser, 40 ml Äthylacetat und einer kleinen Menge
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Trockeneis wurde das erhaltene Gemisch gut durchgeschüttelt, und danach wurde das Gemisch stehen gelassen, um eine wässerige
Schicht und eine organische Schicht zu bilden. Äthylacetat und eine kleine Menge Trockeneis wurde zu der wässerigen Schicht
hinzugefügt, und das Gemisch wurde gut durchgeschüttelt. Es wurde stehen gelassen, um eine wässerige Schicht und eine organische
Schicht zu bilden. Die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat und wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch unter vermindertem
Druck abdestilliertjund der erhaltene ölige Rückstand wurde der
Säulenchromatographie unter Verwendung von 12 g Silikagel und einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan (1:1) unterworfen.
Zum Eluieren wurde zuerst das schon genannte Lösungsmittelgemisch
verwendet.und danach wurde .Äthylacetat als Eluiermittel
verwendet. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden abgetrennt,und das Tc* düngemittel wurde durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt. Es wurden 112 mg farbloses öliges 9 du -Hydroxy-11 d, ,15(S)-bis(tetrahydrofuran-2-yloxy)-20-(tetrahydrofuran-2-yloxymethyl)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung H-S) erhalten»
0 -19,3 (Chloroform, C=O,9Ö)
In einen 20 ml Dreihalskolben wurde 120 mg 5C$iges öliges .
Natriumhydrid und 4 ml trockenes Dimethylsulfoxid (das Dimethylsulfoxid wurde gerade vor dem Gebrauch durch Zugabe
von Calciumhydrid und Erhitzen unter Rückfluß entwässert)
im Stickstoffschutzgasstrom eingefüllt und anschließend umge rührt* Dann wurde die Temperatur des Kolbeninhaltes auf 65-7O0C
erhöht, und das Gemisch wurde in diesem Temperaturbereich so lange gehalten,bis die Blasenbildung beendet war. Daraufhin
wurde die Innentemperatur auf etwa 20° C abgesenkt,und 570 mg
weißes kristallines 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
509839/0986
wurde zu dem Gemisch hinzugegeben. Nachdem der Reaktionsansatz sich rot färbte, würde eine Lösung von 280 mg Verbindung IH-R
in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxid tropfenweise zu dem Gemisch
hinzugefügt. Dann wurde das.erhaltene Gemisch eine Stunde bei
Raumtemperatur durchgerührt. Danach wurde das Gemisch in der gleichen Weise behandelt, wie dies im Referenzbeispiel 9 beschrieben
ist. Es wurden 151 mg farblose ölige 9^-Hydroxy-11
cC,15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
(Verbindung H-R) erhalten.
In einen 20 ml Rundkolben wurden 3 ml eines Gemisches aus Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran (19:11:3) und 100 mg Verbindung
H-S eingefüllt. Der Ansatz wurde eine Stunde auf 40-45° C
erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 15g
Silicagel und einem Gemisch aus Äthylacetat und Essigsäure (100:1) unterworfen. Zuerst wurde Äthylacetat und dann ein Gemisch
aus Äthylacetat, Methanol und Wassei- (100:2:1) als Eluierlösung
für das hergestellte Produkt verwendet. Die das hergestellte Produkt enthaltenden Eluate wurden gesammelt,und das
Lösungsmittel wurde aus diesen unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 26,7 mg farblose ölige 9^,11 «^15(S)-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-5
(eis) -13 (trans)-pro Stadiensäure
erhalten« -
FJ20 +17,0 (Chloroform, C»1,00)
In einen 20 ml Rundkolben wurden 50 mg Verbindung H-R und 2 ml
eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran "(19siIs3) eingefüllt. Es wurde eine Stunde auf 40-45° C erhitzt.
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Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Danach wurde der Rückstand in
der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 17,0 mg farblose ölige 9^,11 0^, 1 5(R)-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
20 + 10,7 (Chloroform, C=O,5Ö)
In einen 20 ml Rundkolben wurden 100 mg Verbindung H-S und
2,7 ml Äther eingefüllt. Der Kolbeninhalt wurde bei 0° C unter
Rühren und unter Eiskühlung gehalten. Dann wurde 2,7 ml einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2g wasserfreier Chromsäure,
9,65 g Mangansulfat-Hydrat und 2,13 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50 ml Wasser und Abkühlen auf etwa 00C,
erhalten und tropfenweise zu dem vorstehend genannten Gemisch bei etwa 0° C zugegeben. Dann wurde das erhaltene Gemisch 5
Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt . Danach wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml eisgekühltem Äther dispergiert, und
das erhaltene Gemisch wurde stehen gelassen, um sich in eine wässerige Schicht und in eine organische Schicht zu trennen.
Die wässerige Schicht wurde mit Natriumsulfat gesättigt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen
Schicht vereinigt, zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumsulfatlösung gewaschen und über wasserfreiem.
Natriumsulfat und wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene ölige Rückstand, welcher nach Abdestillieren des Lösungsmittels
aus dem Gemisch unter vermindertem Druck erhalten wurde, wurde in 3 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran (19:11:3) aufgelöst. Die Lösung wurde auf 40-45° C eine Stunde erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Danach wurde der farblose ölige Rückstand in.der gleichen Weise weiterbehandelt,
wie im Beispiel 1 angegeben. Es wurden 24,1 mg farblose ölige 11e56,15(S)-Dihydroxy-9-oxo-20-hydroxymethyl-5(cis)-
609839/098S
13(trans)~pr»stadiensäure erhalten.
20 -63,0 (Chloroform, G=O,ÖO)
Das DimethylJj-methyl-2-oxo-Ö~(tetrahydrepyran-2-yl©xy)J ectylphesphonat,
welches im Referenzbeispiel 11-a verwendet wird, ist eine neue Verbindung. Diese wurde in folgender Weise herge- .
stellt:
HO(CH2)5Br
Cx<^1/ _J_
ä COOC2H5
CH-COOH
1) erhitzen
KOH
fH3 HCl/ J5CHCOOH
CH
H H
COOC-H. Z i
CHCOOC2H5
CH
(CH O) P
O CH
Il /
Il /
CC
n-BuLi
a) Nach der Zugabe von 69O mg 50$igem öligem Natriumhydrid zu
60 ml trockenem Dimethoxyäthan unter Stickstoffschutzgasstrom wurde eine Lösung von 5,0 g Dimethyl-[j3-methyl-2-oxo-Ö-(tetrahydropyran-2-ylexy)Joctylphosphonat
in 40 ml
509839/0985
trockenem Dimethoxyäthan tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
durchgerührt· Dann wurde eine Lösung von 5,03 g
hexahydro-2H-cyclopentafb~|furan in 150 ml trockenem Dimethoxyäthan
tropfenweise zu dem vorstehenden Gemisch zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Trockeneispulver neutralisiert. Dann wurde 300 ml
Wasser dazugegeben, und danach wurde das erhaltene Gemisch dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen,und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Gemisch unter
vermindertem Druck eingeengt. Es wurden ß,1 g öliges 4ß- |4-Methyl-3-oxo-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 (trans)-nonenyl| 2-oxo-5öC—p-phenylbenzoyloxy^a«^
,4 cLt 5ß, 6a 0(, -hexahydro-2H-cyclop
enta[VJ furan erhalt pn.
b) Nach Zugabe von 3,0 g Natriumborhydri'd und 6,05 g Zink Chlorid
zu 250 ml trockenem Äther und Durchrühren für 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur· wurde eine Lösung von 8,1 g 4ß-[4-Methyl-3-0x0-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(trans)-nonenylj-2-oxo—
5c^-p-phenylbenzoyloxy-3a<?0,4^, 5ß >
6a ö( -hexahydro-2H-cyclopenta^)
Ifuran in 10C ml trockenes Dimethoxyäthan tropfenweise
zu dem Gemisch zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch mit Trockeneispulver neutralisiert, und 100 ml Wasser wurde dazugegeben, wodurch weiße Niederschläge
gebildet wurden, die abfiltriert wurden. Dann wurde das Filtrat dreimal mit je 60 ml Äther extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurde S,7 j öliges Material erhalten.
Durch Behandeln des öligen Materials mittels Silicagelsäulenchromatographie
und Entwickeln mittels eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Eluierlösung wurde 2,4 g 4ß-[3(S)
-hydroxy^-methyl·-^- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 (trans·)-
509839/0986
nonenylj -2-oxo-5*^-p-phenylbenzoyloxy-3aÄ/,4^,5ß,6atfC-hexahydro-2H-cyclopentafblfuran
mit
^ -64,2 (C=1,7, Chloroform)
)
und 2,3 c 4ß- [j3(R)-Hydroxy-4-methyl-9-(tetrahydropyran-2-yloxy}-1
(trans)-nonenylj ^-oxo-Sod-p-phenylbenzoyloxy^atfG,
k-cCi 5ß ,oa^-hexahydro-2H- cyclopentafblfuran mit
fit]25 -70,4 (C-1,1, Chloroform)
erhalten.
c) In 170 ml trockenem Methanol wurde 2,4 S 4ß- Ϊ3(S)-Hydroxy-
c) In 170 ml trockenem Methanol wurde 2,4 S 4ß- Ϊ3(S)-Hydroxy-
4-methyl-9- (t etrahydropyran- 2-yloxy) -1 (trans) -nonenyij - 2-oxo-5«^
-p-phenylbenBoyloxy-3a<X/, 4<Ό, 5ß, oaöC-hexahydro- 2H-cyclopentajjbj
furan aufgelöst. Nach Zugabe von 310 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat zu der Lösung wurde eine Stunde bei !
Raumtemperatur durchgerührt und dann noch weitere 3 Stunden bei 40° C im Stickstoffschutzgasstrom. Es wurde 269 mg Essigsäure
zu dem Gemisch gegeben,und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen, Kristalle
enthaltenden Rückstand wurden 200 ml Wasser zugegeben und nach Sättigung des Gemisches mit Natriumchlorid wurde das
erhaltene Gemisch dreimal mit je 60 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde
4,6 g de:s erhaltenen,Kristalle enthaltenden Rückstandes der
Säulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat
als Eluierlösung entwickelt* Es wurde 1,4 S 4ß-[3(Sj-Hydroxy-4-methyl-9-(t
etrahydropyran-2-yloxy) -1 (trans) nonenyll-5
oO-hydroxy-2-oxo-3a dj9kd/t 5ß, 6a oL -hexahydro- 2H-cyclopenta[bjfuran
erhalten.
25 +4,2 (C»0,64, Chloroform)
509839/0986
25U8218
d) In 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde 1,4 £ 4ß- [3(S)-Hydroxy-4-methyl-9-
(tetrahydropyran-2-yloxy) -1 (trans) nonenyl]-5
<X--hydroxy-2-oxo-3a<j(/,4cC,5ß,6a^C-hexahydro-2H-cyclopenta[V]furan
aufgelöst. Es wurde 1,40 g 2,3-Dihydropyran
und dann 7,0 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben.
Es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Es wurden 30 ml Methylenchlorid zu dem Gemisch gegeben. Dann
wurde die Methylenchloridlösung mit einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,4 g
4ß-J4-Methyl-3(S),9-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(trans)-
nonenyl 2-oxo-5u(/-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aö6,4dL,5ß»6afld-
.——1 hexahydro-2H-cyclopenta b furan erhalten.
e) In ßO ml trockenem Toluol wurde 2,4 g 4ß-[4-Methyl-3(S) ,9- '
bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(trans)-nonenylj-2-0x0-506-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-Ja-oi/^cLf 5ß, 6a o6-hexahydro-2H-cyclopentaFblfuran
unter einem Stickstoffgasstrom aufgelöst.
Nach Abkühlen der Lösung auf -75 C wurde 12,5 ml einer
Toluollösung von 1,1 g Diisobutylaluminiumhydrid tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Anschließend wurde 30 Minuten bei
der gleichen Temperatur- durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch 15 ml Äthylacetat und dann 10 ml Methanol
nacheinander bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Dann wurden 200 ml VJaseer zu dem Gemisch bei Raumtemperatur hinzugefügt,
wodurch weiße Niederschläge gebildet wurden. Diese wurden abfiltriert· Dann wurde das Filtrat als wässerige
Schicht und als organische Schicht getrennt. Die Wässerige Schicht wurde zweimal mit je 60 ml Benzol extrahiert. Die
Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Es wurde 2,4636 g 4ß-J4-Methyl-3(S) ,9-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
(tr ans)-nonenyÜJ -2-hydroxy-5<s£
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3a<£ ,4 <A/t 5ß, 6aoC ~hexahydro-2H-cyclopentaßT]furan
erhalten*
509839/0986
f) In 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde Ö17 mg 5O$iges
öliges Natriumhydrid unter einem Stickstoffschutzgasstrom
hinzugegeben. Dann wurde durchgerührt unter Erhitzen auf
η j}.
■Ά.. .
Ul1UIl
stoff beendet war. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raum-
stoff beendet war. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raum-
phenylphosphonium.bromid, eine Lösung von 2,4636 g 4ß-[4-Methyl-3(S)
,9-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 (trans)-nonenyi] 2-hydr
oxy- 5 dj" (* etr ahydropyr an- 2-yloxy) - 3 a^, 4 Ch1 5ß, 6a.dC -hexahydro-
2H-cyclopentajblfuran in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid
tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt t und danach wurde
eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Trockeneispulver
neutralisiert und ein Gemisch, bestehend aus 150 ml Äthylacetat
und 70 ml Äther, gesättigt mit Trockeneis, wurde zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Nach der Zugabe von 200 ml
Wasser zu dem Gemisch wurde das erhaltene Gemisch in eine, wässerige Schicht und in aine organische Schicht getrennt·
Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht
vereinigt, und das erhaltene Gemisch wurde mit Eiswasser gewaschen, übei' wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ■
unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 4,2 g 9cü-Hydroxy-16-methyl-11
«sC/, 15(S) -bis (t etrahydropyran-2-yloxy) 20-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Entwickelt wurde es durch die Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan als
Eluierlösung. Es wurde 1,7215 g eines öligen Produktes mit
25
D
D
-9,6 (0=1,66, Chloroform)
erhalten»
g) In 15 ml Äther wurde 300,3 mg 9<36-Hydroxy-i6-methyl-11 0^,
15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(tetrahydropyr an-2-yloxymethyl)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
aufgelöst. Dann wurde die Lösung auf-5°G abgekühlt. Danach wurde 15 ml
I25. 250821a
der Lösung,(die aus folgenden Mengen hergestellt war, 2,0 g wasserfreie Chromsäure, 9,65 g Mangansulfat-Hydrat,. 2,13 ml
konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf ein Gesamtvolumen
von 50 ml aufgefüllt, abgekühlt auf 0 bis -5° C) zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei der
gleichen Temperatur durchgerührt» Nach beendeter Reaktion wurde 30 ml Wasser zu dem Reakt ions gemisch hinzugefügt. Das
Gemisch wurde dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 234,4 mg lo-Methyl-9-οχο-Π 5^,15(S)-bis(
t etrahydropyran-2-yloxy) -20- (t etrah;rdropyran-2-ylcxymethyl)-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
a) In 170 ml trockenem Methanol wurde 2,3 g 4ß- [3(R)-Hydroxy-4-methyl-9-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
(tr ans)-nonenylj -2-oxo-5Λ
-p-phenylbenzoyloxy-Ja X, 4d6»5ß, 6aeC -hexahydro-2H-cyclopenta[bjfuran
aufgelöst. Nach der Zugabe von 297 mg Kaliumcarbonat
zu der Lösung wurde das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur unu dann 3 Stunden bei 40° C im Stickstoffschutzgasstrom
durchgerührt. Dann wurde 25# mg Essigsäure zu dem
Gemisch hinzugegeben/und Methanol wurde aus dem erhaltenen
Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene^
kristallhaltige Rückstand wurde mit 200 ml Wasser ver-. mischt. Das Gemisch wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt.
Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit je 60 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer-gesättigten
wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Dann wurde 2,6 g des kristallhaltigen Rückstandes einer Säulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde
unter Vervrendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluierlösung entwickelt. Es wurde 1,24 g
4ß- [3 (R)-Hydroxy-4-methyl-9-(t etrahydropyran-2-yloxy)-.
2H-cyclopentaTbjfuran erhalten.
509839/0988
[ÖCl25 -15,δ (C=I ,23, Chloroform)
L JD
b) In 50 ml trockenem Methyl en chlor id wurde 1,24 g 4ß- p(R)i-Hydroxy-4-methyl-9-(t
etrahydropyran-2-yloxy) -1 (trans)-noneny3)~5
«^ -hydroxy- 2- oxo- 3 a d/, l+ssL, 5ß, Oa^ -hexahydro - 2H-cyclopenta[_bj
furan aufgelöst. Nach Zugabe von 1 ,32 g 2,3-Dihydropyran und 6,0 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
zu der Lösung wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt^ und dann wurde 30 ml Methylenchlorid hinzugegeben.
Die Methylenchloridlösung wurde mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die
Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,4 g 4ß-[4-Methyl-3
(R) ,9-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-1 (trans) -nonenyl] 2-0X0-5
°ί - (t etrahydropyran-2-yloxy) -3a oC, 4 cLt 5ß, 6a^-hexahydro-2H-cyclopenta[bl
furan erhalten.
c) In 00 ml trockenem Toluol wurde 2,4 g 4ß-[4-Methyl-3(R) ,9-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(trans)-nonenylH2-oxo-5
0^" ^etrahydropyran-2-yloxy)-3a56,4^6,5ß,6a ^-hexahydro-2H-cyclopentajVjfuran
aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -75° C wurde 11,1 ml einer Toluollösung von 976 mg Diisobutylaluminiumhydrid
tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt, und anschließend wurde noch 30 Minuten bei der gleichen
Temperatur durchgerührt. Dann wurde nach aufeinanderfolgender
Zugabe von 15 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch
bei der gleichen Temperatur 200 ml Wasser zu dem Gemisch bei Raumtemperatur· hinzugefügt, .wodurch weiße Niederschläge
gebildet und abfiltriert wurden. Dann wurde das Filtrat in eine wässerige und in eine organische Schicht abgetrennt.
Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 60ml Benzol extrahiert· Die Extrakte wurden mit der organischen
Schicht vereint. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.und unter vermindertem
Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Es wurde 2,3254 S 4ß-[4-Methyl-3(R) ,9-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-
509839/0986
1 (trans)-nonenyll -2-hydroxy-5<A/-(tetrahydropyran-2-yloxy)-r
3a.j6 ihdii , 5ßj 6a^-hexahydro-2H-cyclopentafbj furan erhalten.
d) Zu 725 mg 50?öigem öligem Natriumhydrid wurde 25 ml trockenes
Dimethylsulfoxid unter einem Stickstoffschutzgasstrom zugefügt. Das Gemisch wurde unter Erhitzen auf 70-75° C für etwa
eine Stunde durchgerührt bis die Bildung von ΐ/asser stoff gas
beendet war. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt
und 3,54 g 4-Carboxytriphenylphosphoniumbromid und
eine Lösung von 2,3254 g 4ß- i"4-Methyl-3(R) ,9-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
(trans)-nonenyHJ -2-hydroxy-5 X-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-3a 06,4·'^, 5ß, 6a.5C-hexahydro-2H-cyclopenta|bj
furan in 1 5 ml trockenem Diraethylsulfoxid wurden zu
dem Gemisch hinzugegeben, und dann wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch mit Trockeneispulver neutralisiert, und
dann wurde das Gemisch aus 150 ml Äthylacetat und 70 ml
Äther,gesättigt mit Trockeneis, zu dem Reaktionsgemisch dazugegeben.
Nach der Zugabe von 200 ml Wasser zu dem Gemisch wurde der erhaltene Ansatz in eine wässerige Schicht und in
eine organische Schicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
wurden mit der organischen Schicht kombiniert. Das Gemisch wurde mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 3,1 g 9<?C-Hydroxy-i6-methyl-1 UC,1 5(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und unter Verwendung
eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan als Eluiermittel entwickelt. Es wurde 1,1063 g eines öligen Produktes
mit
25 + 40,3 (C=1,14, Chloroform)
D
erhalten.
e) In 15 ml Äther wurde 214,1 mg 9^C-Hydroxy-i6-methyl-11-X/,
15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(tetrahydropyran-2-
509839/0986
yloxy) -20- (tetrahydropyran-2-*yloxymethyl) -5 (eis) -1 3 (trans) prostadiensäure.aufgelöst.
Dann wurde die Lösung auf 0 bis -5° C abgekühlt. Danach -wurde 15 ml einer Lösung (die aus folgenden
Mengen hergestellt war:. 2,0 g wasserfreie Chromsäure, 9,65 g Mangensulfat-Hydrat, 2,13 rol konzentrierter Schwefelsäure
und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 50 ml aufgefüllt und vorgekühlt auf 0 bis -5° C) zu der Lösung hinzugegeben,und
dann wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Wach beendeter Reaktion wurde 30 ml Wasser
zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal
mit je 30 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurde 154,7 mg i6-Methyl-9-oxo-11<^,1 5(R)-bis(tetrah3'-dropyran-2-yloxy)-20-(tetrahydropyrane2-yloxymethyl)-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
In 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(19:11:3) wurde 257,5 mg 9'^-Hydroxy-i6-methyl-11.^C,15(S)-bis
(tetrahydropyran-2-yloxy) -20- (tetrah3*dropyr an- 2- yloxymethyl) 5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
aufgelöst. Die Lösung wurde Stunden bei 40° C + 2° C durchgerührt. Nach beendeter Reaktion
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Unter Verwendung
eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan als Eluierlösung
wurde entwickelt. Es wurden 39,05 mg 9«λ,11 jC ,1 5(S)-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-16-methyl-5(c
is)-1 3(trans)-prostadiensäure
erhalten.
25 +31,0 ( C=O,22, Methanol)
509839/0986
In 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(19:11:3) wurde 249,1 mg 9·^-Hydroxy-i6-methyl-11
<"£, 15 (R) -bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -20- (t etrahydropyran-2-yloxymethyl)-5(cis)~13(trans)-prostadiensäure
aufgelöst und anschließend 3 Stunden bei 40° C + 2 C durchgerührt. Dann wurde
das Reaktionsgemisch in der gleichen VJeise behandelt wie im Beispiel 4 angegeben. Es wurden 39,5 mg 9jC ,11oC ,1 5(R)-Trihydroxy-20-hydroxymetihyl-16-methyl-5(
cis)-13(trans)-prostadiensäure erhalten.
25 + 1S,1 (0=0,35, Methanol)
In 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(19:11:3) wurde 234,4 mg i6-Kethyl-9-oxo-1i3^,15(S)-bis
(t etrahydropyran-2-yloxy) -2CK tetrahydropyran-2-yloxymethyl) 5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
aufgelöst und anschließend 3 Stunden bei 40° C + 2° C durchgerührt. Nach beendeter Reaktion
wurde das Lösungsmittel aus dem Heaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäul en Chromatographie unterworfen. Unter Vervrendung einer Mischung
aus Äthyläcetat und η-Hexan als Eluierlösung wurde entwickelt. Es wurde 25,6 mg MjC,15(S)-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-16-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
-31,2 (0=0,19, Methanol)
In 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(19:11:3) wurde 154,7 mg i6-Methyl-9-oxo-11iC,15(R)-bis(tetrahydropyran-2~yloxy)-20-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)
5(cis)-13(trans)-prostadiensäure aufgelöst. Anschließend wurde
509839/0986
3 Stunden bei 40° C + 2° C durchgerührt. Dann wurde durch Behandeln
des Reaktionsgemisches in der im Beispiel 6 angegebenen Weise 22,5 mg 1<£ ,1 5(R)-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-i6-methyl-9-OXO-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
erhalten.
25 . -40,9 (C=O, 67, Methanol)
509839/0986
(VIII)
Referenzbeispiel '
CHO
öco<f>t
-o-W
Referenzbeispiel 2
Ii
Referenzbeispiel 3
Referenzbeispiel 5
Referenzbeispiel 7
(Referena-
; beiepiel 9
δ—O ö—i CK
Referenzbeispiel 4
OH
Referenzbeispiel
i-Q
OH
Referenz-. beispiel
; (ii-R)
'-o
&09839/0986
Referenzbeispiel 11-b
JL '/ Referenz-
beispiel 11 -
>|Referenzbeispiel
Referenzpiel
o-^o
Referenzbeispiel 11-e
OH Il °H
Referenz- ö*"\
beispiel. 11-cL } )
- jo α
\J/ 12-b
■ Referenzbeispiel
LX)
OH Refer.enzbeispiel 12-c
Γ T
O—LJ O—IJ
Referenz-
O—[J 0^_X J Referenz-
^ "^0 beispiel
12-.e
CiL COOH
0—ü 0
-0-U1
509839/0.986
Claims (1)
- Patentansprüche:■%■ Il 12worin A die Bedeutung -CH- oder -C- hat und R und R , die gleich oder verschieden sind, jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.2, 9 oC, 11 .ΊΟ-, 15-Trihydroxy-2C>4iydroxymethyl-5 (eis) -13 (trans) prostadiensäure.3· 11 o6,15-Dihydroxy-20-h2rdroxymethyl-9-oxo-5 (eis)-13 (trans )-prostadiensäure.4· 9 ot9TIoC, 15-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-16-methyl-5( cis)-13(trans)-prostadiensäure.5. 11 d, 115-Dihydroxy-20-hydroxymethyl-16-methyl-9~oxo~5(eis)-13(trans)-prostadiensäure,6. Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genannten 20-Hydroxymethylprostadiensäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen aus der geschützten Hydroxygruppe der Prostadiensäurederivate mit der FormelCOOH ..X Ο1* Τ. /ι · Z509839/09861 2worin A, R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I•3 1 Chaben, und R , R und R , die gleich oder verschieden sind, bedeutet jedes ein Wasser st off atom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, wobei mindestens eines von R , Rf und R^ die Schutzgruppe für die Hydroxy gruppe darstellt, entfernt werden.7. Pharmazeutische Zubereitungen zur peroraJlen, intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Verabreichung, bestehend oder enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5·Ö, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.509839/U986
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2397174A JPS50116453A (de) | 1974-02-28 | 1974-02-28 | |
| JP11106174A JPS5139648A (en) | 1974-09-27 | 1974-09-27 | Shinkina 166 arukiru 200 hidorokishimechirupurosutajensanjudotai no seiho |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2508218A1 true DE2508218A1 (de) | 1975-09-25 |
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ID=26361422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (4)
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|---|---|
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| ES (1) | ES435208A1 (de) |
| FR (1) | FR2262516A1 (de) |
| GB (1) | GB1483316A (de) |
-
1975
- 1975-02-26 FR FR7506026A patent/FR2262516A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-02-26 DE DE19752508218 patent/DE2508218A1/de active Pending
- 1975-02-28 GB GB850575A patent/GB1483316A/en not_active Expired
- 1975-02-28 ES ES435208A patent/ES435208A1/es not_active Expired
Also Published As
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| GB1483316A (en) | 1977-08-17 |
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|---|---|---|---|
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