DE2462127A1 - Arzneimittel zur behandlung von rheumatischer arthritis - Google Patents

Description

Patentanwälte: _Q Dr. ing. Walter AbKz ⁸· f^{gust 1975}

Dr. Hans-A. Brauns

S. Plenzenuwritr. 21

2A62127

P 2k 28 031.7-¹Il Tr.A.

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065» V.St.A.

Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischer Arthritis

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für die Behandlung von rheumatischer Arthritis und ähnlichen Entzündungskrankheiten mit Pyrithioxin oder mit den pharmakologisch annehmbaren Salzen dieser Verbindung.

Obwohl in den vergangenen 20 Jahren erhebliche Forschungen auf dem Gebiet von entzündungshemmenden Mitteln unternommen wurden, besteht doch ein grosser Bedarf an wirksamen und gut verträglichen Mitteln für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, übliche entzündungshemmende/anaigetische/antipyre-

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tische Mittel, wie Aspirin, und zahlreiche im Versuchsstadium befindliche, klinisch bewertete Arzneimittel sind nur sehr wirksam, um eine symptomatische Erleichterung des akuten Syndroms zu bewirken» Deshalb sind in den vergangenen Jahren die antirheumatischen Eigenschaften von zwei Arzneimitteln, nämlich von Gold und insbesondere von D-PenieiHämin, wieder in den Vordergrund gerückt. Die klinische Wirksamkeit dieser beiden Arzneimittel ist durch zahlreiche klinische Studien bestätigt worden. Durch die Ergebnisse dieser Studien beeindruckt hat • eine steigende Zahl von Rheumatologen den Wunsch zum Ausdruck gebracht, dass eine sicherere D-Penieillamin-ähnliehe Verbindung einen wertvollen Beitrag für die Medizin auf diesem wichtigen Gebiet darstellen würde. Es ist darum eine sehr wichtige Feststellung, dass eine andere Sulfhydrylverbindung, nämlich das Disulfiddimere" des" 5-^ercaptopyridoxins sowohl antirheumatische Eigenschaften aufweist, die vergleichbar sind mit denen von D-Penicillamin aber gleichzeitig jedoch erheblich weniger Nebenwirkungen hat. Diese Verbindung ist darum besonders wertvoll bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis und ähnlichen Entzündungen, denn sie ist frei von den Allergie erzeugenden Eigenschaften von D-Penicillamin.

Die pharmazeutisch einwandfreien Salze der geeigneten Verbindungen sind solche, die von Mineralsäuren oder organischen Säuren ableitbar sind, beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure.

Um mit der neuen Verbindung - eine Behandlung durchzuführen, werden die aktiven Verbindungen oder deren Salze oral, parenteral,

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durch Sprühinhalation oder rektal in geeigneten Formulierungen angewendet, die übliche, nicht-toxische, pharmakologisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Verdünnungsmittel enthalten. Der hier verwendete Ausdruck "parenteral" schliesst subkutane • Injektionen sowie auch intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen und Infusionen ein. Ausser bei der Behandlung von Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen etc. ist eine wirksame Behandlung von Menschen möglich.

Die erfindungs gemäss en pharmazeutischen Zusammensetzungen, wel-. ehe die aktiven Bestandteile enthalten, liegen vorzugsweise für eine orale Anwendung vor, beispielsweise in Form von Tabletten oder Dragees, Pillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder von Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elixieren. Zusammensetzungen, die für orale Anwendung bestimmt sind, werden nach üblichen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Methoden hergestellt und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, wie Süssmittel, Geschmacksverbesserer, Farbstoffe und Stabilisierungsmittel enthalten, um eine pharmakologisch angenehme und einwandfreie Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit nicht-toxischen, pharmakologisch einwandfreien Excipfentien, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Solche Excipientien sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat oder Granuliermittel und solche Mittel, die den Zerfall der Tabletten begünstigen, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure. Auch Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Gummiarabikum und Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearin-

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säure oder Talk sind als Exzipientien geeignet. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können in bekannter Weise
beschichtet sein, um ihr Zerfallen und die Absorption im Verdauungstrakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum wirkende Aktivität zu erzielen. Beispielsweise kann
als ein verzögerndes Material Glyzerinmonostearat oder Glyzerindistearat verwendet werden.

Formulierungen für orale Anwendungen können auch in Form von
harten Gelatinekapseln vorliegen, in denen die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit inerten festen Verdünnungsstoffen, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vorliegen oder die Formulierungen können als Weichgelatinekapseln vorliegen, in denen der aktive Bestandteil vermischt worden ist mit Wasser oder einem öligen Stoff, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl.

Wässrige Suspensionen enthalten das aktive Material in Mischung mit Exzipientien, die geeignet sind für die Herstellung von
wässrigen Suspensionen. Solche Exzipientien sind Suspensionsmittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth-Gummi und Gummiarabikum; Dispergier- oder Befeuchtungsmittel können natürlich vorkommende
Phosphatide sein, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte von Alkylenoxiden mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxy äthylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaäthylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von
Äthylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem sechswertigen Alkohol ableiten, wie Polyoxyäthylensorbitmono-

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oleat oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem sechswertigen Alkoholanhydrid ableiten, beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Die genannten wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Schutzstoffe enthalten, beispielsweise Äthylbenzoat, n-Propylbenzoat oder p-Hydroxybenzoat und ein oder mehrere Farbstoffe sowie ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süssungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin.

ölige Suspensionen können formuliert werden, indem man den '. aktiven Bestandteil in einem Pflanzenöl suspendiert, beispielsweise in Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl, wie einem flüssigen Paraffin. Die öligen Suspensionen können auch Verdickungsmittel enthalten, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Um eine leicht einnehmbare orale Zubereitung zu erhalten, können auch Süssungsmittel, wie die vorher erwähnten, und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Diese Zusammensetzungen können dann mit einem Schutzstoff, wie einem Antioxidationsmittel, beispielsweise Ascorbinsäure, versehen werden.

Dispergierbare Pulver und Granulate, die geeignet sind für die Herstellung von wässrigen Suspensionen durch den Zusatz von Wasser, enthalten den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Dispergiermittel oder Befeuchtungsmittel, einem Suspensionsmittel oder einem oder mehreren Schutzstoffen. Geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspensionsmittel sind bereits vorher genannt worden. Zusätzliche Exzipientien, beispielsweise Süssungsmittel, Geschmacksverbesserer und Färb-. stoffe können auch anwesend sein.

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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl sein, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin oder sie kann eine Mischung aus beiden sein. Geeignete Emulgiermittel sind natürlich vorkommende Harze, beispielsweise Gummiarabikum oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise SojabohnenIeeithin und Ester und Teilester, die sich von Fettsäuren und Anhydriden von sechswertigen Alkoholen ableiten, beispielsweise Sorbitan-. ·" monooleat und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Äthylenoxid, beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süssungsmittel und Geschmacksverbesserer enthalten. .

Sirupe und Elixiere können mit Süssungsmitteln, beispielsweise mit Glyzerin, Sorbit oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Schutzmittel und Geschmacksverbesserer und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen injizierbaren Zubereitungen vorliegen, beispielsweise als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen. Diese Suspensionen können in der bekannten Weise formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispergiermitteln oder Befeuchtungsmitteln und Suspensionsmittel, wie sie vorher erwähnt worden sind. Die sterilen injizierbaren Zubereitungen können auch in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Darüber-

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hinaus werden häufig sterile, gehärtete öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde, gehärtete öl einschliesslieh synthetischer Mono- oder Diglyeeride verwendet werden. Darüberhinaus können Fettsäuren, wie Oleinsäure, für die Herstellung von injizierbaren Formulierungerf verwendet werden.

Der aktive Bestandteil kann auch in Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels vorliegen. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem man das Arzneimittel mit einem geeigneten, nicht reizenden Exzipient vermischt, der bei Normaltemperatur fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig wird und der deshalb im Rektum schmilzt und das Arzneimittel freigibt. Solche Stoffe sind ' Kakaobutter und Polyäthylenglykole.

Die Menge an aktivem Bestandteil, allein öder in Kombination mit dem Trägermaterial, für die Herstellung einer einzelnen Dosierungsform hängt in erheblichem Masse von dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Verabreichungsart ab. Beispielsweise können Formulierungen für eine orale Verabreichung bein Menschen 5 nig bis 5 g an aktivem Bestandteil enthalten und zwar entweder allein oder zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial in einer ausreichenden Menge, die zwischen 0 und 95 % der gesamten Zusammensetzung ausmachen kann. Dos ierungs formen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 50 mg bis etwa 1 g an aktivem Bestandteil und vorzugsweise 500 mg.

Die erfindungsgemässen neuen Formulierungen werden in der Praxis im allgemeinen so angewendet, dass 1 mg bis zu 100 mg

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pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden und vorzugsweise etwa 1 bis 3 g pro Person und pro Tag für einen längeren Zeitraum. Erst nach einer latenten Zeit von etwa 8 bis I¹I Wochen können die Vorteile der Behandlung wahrgenommen werden, die sich durch eine erhebliche Verbesserung der klinischen und serologischen Befunde bemerkbar macht, zum Beispiel durch eine Erniedrigung des rheumatischen Paktors (RF).

Das jeweilige Dosierungsniveau hängt selbstverständlich bei jedem Patienten von zahlreichen Faktoren ab, einschliesslich der Aktivität der jeweils angewendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, der Verabreichungszeit, der Verabreichungsroute, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneimittelkombination und der Schwere des jeweils zu behandelnden Leidens.

Beispiel

Eine Mischung aus 250 Teilen Pyrithioxin, 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit einer ausreichenden Menge einer lO^igen wässrigen Paste von Maisstärke vermischt und granuliert. Die Granulate werden in einem Warmluftstrom getrocknet und die trockenen Granulate werden dann durch ein l6-Maschen-Sieb gegeben und mit 6 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verformt, wobei man Tabletten für eine orale Verabreichung erhält.

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Claims (1)

1. ⁸* August"1975

   Patentanspruch

   Arzneimittel für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer Einheitsdosierung als aktiven Bestandteil 5 mg bis 5 g Pyrithioxin oder pharmakologisch annehmbare Salze davon enthält.

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