DE2460780A1 - Derivate von 1-pyridylalkyl-3- naphthyl-harnstoffen und -2-thioharnstoffen und pyridyl-n-oxide derselben sowie deren pharmazeutisch brauchbare saeureanlagerungssalze und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

2A6078Q

RECHTSANWÄLTE tn η «_Α-ιι

DR. JUß. DIPL-CHEM. WALTER BEIL Ib. UQZ. 1974

ALFRED MOEPP'XiR

DR. JUR. Do". -C.:-iV*A. H.-J. WOLFP

DR. JUR. H.\>rj C-\i. BEIL

FRANKFURi AM MAIN-HOCHSI

ADELONSTRASSt 58

Unsere Nr. 19 577 F/br

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Derivate von l-Pyridylalkyl~3-naphthyl-harnstoffen und ·
-2-thioharnstoiTen und Pyridyl-N-oxide derselben sowie
deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze
und pharmazeutische Zubereitungen.

Vorliegende Erfindung betrifft Derivate von 1-Pyridylalkyl-3-naphthy1-harnstoffen und -2-thioharnstoffen und Pyridyl-N-oxide derselben sowie deren pharmazeutisch brauchbare
Säureanlagerungssalze; sie betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, welche die endogene Bildung von Prostaglandinen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verbessern,

Die natürlichen Prostaglandine sind eine wohlbekannte
Gruppe von physiologisch wirksamen, ungesättigten, hydroxysubstituierten Fettsäuren, welche durch Säugetiere, wie z.B;

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Hunde, Schweine, Rinder, Pferde und Menschen, endogen biosynthetisiert werden. Identifizierte Rollen, welche die natürlichen Prostaglandine in der Physiologie der Säugetiere spielen, sind z.B. ihre Wirkung als Mittler bei Entzündungen, als Tonusmittel, welche "die Kontraktilität der glatten Muskulatur bewirken, sowie als Aktivatoren / bei den verschiedensten Portpflanzungsprozessen von Säugetieren.

Die natürlichen Prostaglandine wurden willkürlich strukturell in H Grundfamilien eingeteilt, welche als "PGE", "PGF", "PGA" bzw. "PGB" bezeichnet werden. Die verschiedenen Familien setzen sich aus unterschiedlichen Analogen und Stereoismeren zusammen, welche die Prostansäure als hypothetische Grundstruktur aufweisen. Beispielsweise sind die Hauptglieder der PGE-Familie 1ΐα,15-2>·>*- hydroxy-9-keto-prosta-13-ensäure (auch abgekürzt als "PGE₁" bezeichnet); lla,15-Dihydroxy-9-keto-prosta-5,13-diensäure ( auch als "PGE₂" bezeichnet); und lla,15-Dihydroxy-9-keto-prosta-5,13 >17-triensäure (auch als "PGE," bezeichnet). Die Hauptglieder der PGF-Familie sind 9α,1ΐα, 15-Trihydroxy-prosta-13-ensäure (auch als "PGF₁₀" bezeichnet); 9ßjllo.,15-Trihydroxy-prosta-13-ensäure (auch als "PGF » bezeichnet); 9a,lla,15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure (auch als "PGF₃₀" bezeichnet); 9ß,llo., 15-Trihydroxy-prosta-5,13-diensäure (auch als''PGF '· bezeichnet) sowie 9a.,lla,:i5-Trihydroxy-prosta-5,13,17-triensäure (auch als "PGF " bezeichnet).

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Die physiologische Wirksamkeit spezieller natürlicher Prostaglandine kann gleich, im Ausmaß verschieden sein oder sich von der physiologischen Wirksamkeit anderer spezieller natürlicher Prostaglandine unterscheiden. Es scheint jedoch, daß alle die gemeinsame Eigenschaft teilen, daß sie durch das Säugetiergewebe des Ursprungs nicht kontinuierlich gebildet und freigegeben werden. Vielmehr scheinen die Prostaglandine spontan in situ (die Biosynthese ist der Freigabe äquivalent) in Reaktion

auf gewisse Stimulierungsr-. oder Auslösemechanismen syn^e zu natürlichen · ^J

thetisiert/werden. Die/Prostaglandine zeigen in der Regel eine außerordertlieh kurze biologische Halbwertszeit, und laufende Erkenntnisse zeigen, daß Prostaglandine.; durch Körpergewebe oder -flüssigkeiten nicht gespeichert werden,-mit der möglichen Ausnahme von Samenflüssigkeiten. Es wurde angenommen, daß die Auslösung oder der Stimulus für die endogene Prostaglandinsynthese mit einem Trauma von Zellmembranen verbunden ist. Ein derartiges Trauma kann durch physikalische oder chemische Einwirkung auftreten. Beispielsweise enthalten das zirkulierende Blut und amniotische Flüssigkeiten normaler trächtiger bzw. schwangerer Säugetiere keine signifikanten Mengen an den Prostaglandinen PGEp und PGF__a, bis die Geburt bevorsteht. Zu diesem Zeitpunkt steigt der Spiegel an PGEp und PGF _, welche durch Placenta- und Uterusgewebe gebildet werden, wesentlich an. Es wird angenommen, daß die Funktion der Prostaglandine bei diesem. Stadium der Trächtigkeit bzw. Schwangerschaft ist, die Uteruskontaktionen, d.h. die Einleitung von Wehen, zu stimulieren. Als weiteres Beispiel sei angeführt, daß die Verletzung von Epidermgewebe der Säugetiere die in situ-Synthese von PGEp an der verletzten Stelle auslöst. Es ist bekannt, daß PGEp die Heilung von epidermalen Wunden fördert und beschleunigt (vgl. US-PS 3 711 515, Spalte 5, Zeilen 1 - 11).

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Es wurde nun gefunden, daß die Menge an Prostaglandinen, welche durch ein Säugetier auf eine Stimulierung der Biosynthese hin endogen gebildet werden, beträchtlich^ z.B. 5 bis 10 % bis zum Mehrfachen der normalen Bildung,

erhöht wird, wenn bestimmte l-Pyridylalkyl-3-naphthyl-2-(thio)-harn
/stoffe vor der Stimulierung der Biosynthese durch normale

Auslösemechanismen dem Säugetier systemisch verabreicht

Vor vorliegender Erfindung wurde in Erwägung gezogen, daß Thrombin eine Erhöhung des Bildungsgrades von PGE_p und PGPp_a durch Säugetier-Blutplättchen bewirkt (Smith u.a., Nature New Biol., Bd. 231, S. 235). '

Bislang wurde die Behandlung von klinischen Zuständen, welche auf die Gegenwart von Prostaglandinen ansprechen, auf die Verabreichung von Prostaglandinen aus exogenen Quellen begrenzt, was .. jedoch Nachteile aufweist. Beispielsweise ist, wie oben erwähnt, die biologische Halbwertszeit der natürlich vorkommenden Prostaglandine außerordentlich kurz. Beispielsweise wurde berichtet, daß nach etwa 20 Minuten 500yjg PGF_ , welches einem Erwachsenen intravenös verabreicht wird, im Körper nicht nachgewiesen werden kann. Infolgedessen ist es bei der Behandlung von klinischen Zuständen, wie einer epidermalen Verletzung, mit exogenen Prostaglandinquellen notwendig, eine kontinuierliche Verabreichung des gewünschten Prostaglandins über eine ausgedehnte Zeitspanne vorzunehmen. Demgegenüber ermöglichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, daß therapeutische Konzentrationen an dem gewünschten Prostaglandin an der "Sollstelle" oder Verletzungsstelle

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mit maximaler Wirksamkeit geliefert werden. Auf die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hin werden anhaltend hohe Prostaglandinkonzentrationen während mehreren Stunden beobachtet, so daß keine Notwendigkeit für eine kontinuierliche exogene Prostaglandinverabreichung über lange Zeiträume mehr besteht. Die systemische Verabreichung von exogenen Prostaglandinen liefert das Prostaglandin ferner auch an andere Organe und Gewebe als diejenigen an der gewünschten Sollstelle. Dies kann zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenwirkungen führen. Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen \*erden therapeutische Konzentrationen an natürlichen Prostaglandinen an der Sollstelle, d.h. an. dem Punkt der epidermalen Verletzung oder an dem Ort, der die Synthese stimuliert, gebildet. Dies vermindert' die Wahrscheinlichkeit von Reaktionen in entfernt gelegenen Geweben, wodurch Nebeneffekte auf ein Minimum herabgesetzt werden.

Folgende Verbindungen sind bekannt geworden: 1-(1-Naphthyl)-3-(4-pyridy!methyl)-harnstoff; 1-(2-Naphthy1)-3-(4-pyridylmethyl) -harnstoff; 1- (1-Naphthyl) -3-/.3-chlor-(4-pyridylmethyl)7-harnstoff; l-(2-Naphthyl)-3-/3-chlor-(Jj-pyridylmethyl)7-harnstoff sowie l-(2-Naphthyl)-3-äthyl-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff /vgl. Novikov, Khim. Geterotsikl Soedin, (1), Seite 115-116 (1968J)J.

Gegenstand vorliegenderErfindung sind nun Derivate von l-Pyridylalkyl-3-naphthyl-harnstoffen und -2-thioharnstoffen der allgemeinen Formel

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R₃ X R

Ν—C-N

und deren Pyridyl-N-oxide sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, in der R. und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁- bis C,--Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe; R, und R₁. ein Wasserstoff atom, eine Kohlenwasserstoff- oder eine Arylgruppe, welch*letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert, ist; R₁- und Rg jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, halogensubstituierte Kohlenwasserstoff-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe; X ein Sauerstoffoder Schwefelatom; und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten, wobei, wenn bei den Verbindungen der Formel I und deren Säureanlagerungssalzen R₁, Rp, Rh, Rp- ^und R,- jeweils ein Wasserstoff atom und X ein Schwefelatom bedeuten, R-, ein Wasserstoffatom,eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet, welch¹letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist; und wobei ferner, wenn bei den Verbindungen der Formel I und deren Säureanlagerungssalzen R₁und R_ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, und R₂J, Rc und Rg jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und X ein Sauerstoffatom darstellt, R^ eine niedere Älkyl-,

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Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, welch*letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, bedeutet.

Zur Verwendung in den pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung sind diejenigen neuen Verbindungen und deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze bevorzugt, welche die speziellere allgemeine Formel

Säuerstofff- oder aufweisen, worin X einASchwefelatom ist, R₇ ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppej und Rg ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, C^- bis C^-Alkoxygruppe oder eine C.- bis Cjj-Alkylthiogruppe bedeuten.

Vorliegende Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zubereitungen, welche eine Erhöhung der Bildung endogener Prostaglandine bei Säugetieren bewirken, die als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

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oder ein Pyridyl-N-oxid oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen enthalten, in der R₁ und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C.- bis Cg-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppe; R, und R^. jeweils ein Wasserstoff atom, eine Kohlenwasserstoff-,, oder eine mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoff gruppe substituierte Ary lgruppe; R₁- und Rg jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, halogensubstituierte Kohlenwasserstoff-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 2 bedeuten.

Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen sind diejenigen, welche als Wirkstoffe eine Verbindung der spezielleren allgemeinen Formel

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aufweisen, in der η und X die gerade zuvor genannte Bedeutung besitzen, oder ein Pyridyl-N-oxid derselben oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen. Unter diesen Verbindungen sind diejenigen der Formel (II) am meisten bevorzugt, worin-η die Zahl 1 ist.

Unter dem Begriff "Halogen" wird im vorliegenden₉ wie üblich, das Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatom verstanden.

Unter dem Begriff "Kohlenwasserstoffgruppe" wird im vorliegenden der einwertige Rest verstanden, welcher durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Stammkohlenwasserstoff, welcher 1 bis42 Kohlenstoffatome enthält, erhalten wird. Beispiele für derartige Reste sind Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder

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Dodecylgruppe und die isomeren Formen derselben; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Cyclopropyl-., Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cycloocty!gruppe, Alkenylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Vinyl- , Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Nonenyl-, Decenyl-, Undecenyl- oder Dodecenylgruppe und die isomeren Formen derselben; Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Phenyl-, Tolyl, Xylyl-,Hapibhyl- oder Biphenylylgruppe; Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenpropyl-, Phenbutyl-, Phenpentyl- oder Phenhexy!gruppe. Im vorliegenden haben die Begriffe "Alkylgruppe"^-"Cycloalkylgruppe"_s "Alkenylgruppe", ^4fArylgruppe" und "Aralkylgruppe" die zuvor definierten Bedeutungen.

Eine "halogensubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe'⁵ besitzt die zuvor genannte Bedeutung,wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome mit einem., wie zuvor definierten Halogenatora ersetzt ist. Beispiele für halogensubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sind die- Trichlormethyl-j Bromcyclobutyl-j i,2-Di,jodvinyl-₉ Chlorphenyl- und p~Chlorbenzy!gruppe.

Unter dem Begriff "Alkoxygruppe" wird der einwertige Rest der Formel -O-Alkyl, worin ¹³Alkyl"¹ die zuvor genannte Bedeutung besitzt, verstanden. Beispiel für Alkoxygruppen sind die Methoxy-, A'thoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Heptyloxy-, Decyloxy- sowie Dodecyloxygruppe.

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Unter dem Begriff "Alkylthiogruppe" wird der einwertige Rest der Formel Alkyl-S- verstanden, worin "Alkyl-" die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Beispiele für Alkylthiogruppen sind die Methylthio-, Pentylthio- und Dodecylthiogruppe.

Unter dem Begriff "Aryloxygruppe" wird im vorliegenden der einwertige Rest der Formel Aryl-0- verstanden, worin "Aryl-" die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Beispiele, für Aryloxygruppen sind die Phenoxy- und Napthoxygruppe.

Unter dem Begriff "Arylthiogruppe", wird im vorliegenden der einwertige Rest der Formel Aryl-S- verstanden, worin "Aryl-" die zuvor genannte Bedeutung besitzt. Beispiele für Arylthiogruppen sind die Phenylthio- und Naphthylthiogruppe.

Unter dem Begriff "Alkylaminogruppe¹¹ wird im vorliegenden eine Aminogruppe verstanden, bei der 1 Wasserstoffatom durch eine wie zuvor definierte Alkylgruppe ersetzt wurde. Beispiele für Alky!aminogruppen sind die Methylamino^ Butylamino- und Dodecylaminogruppe.

Unter dem Begriff "Dialkylaminogruppe" wird im vorliegenden eine Aminogruppe verstanden, bei der beide Wasserstoffatome durch zuvor definierte Alkylgruppen ersetzt sind. Beispiele für Dialkylaminogruppen sind die Dimethylamino-, Äthylhexylamino- und Didodecylaminogruppe.

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Unter dem Begriff "Acylaminogruppe" wird im vorliegenden der einwertige Rest der Formel

O
u . »ι

verstanden, worin R eine zuvor definierte Alkylgruppe ist. Unter dem Begriff "niedere Alkylgruppe" wird eine wie zuvor definierte Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen einschließlich verstanden, während unter dem Begriff "niedere Alkoxygruppe" eine wie zuvor definierte Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen im vorliegenden verstanden wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. pharmazeutischen Zubereitungen sind für verschiedene Zwecke brauchbar. Beispielsweise werden natürliche Prostaglandine für biologische Untersuchungen und als Therapeutika für die Behandlung von Säugetieren bezüglich einer Vielzahl von klinischen Zuständen gesucht. Die Extraktion und Gewinnung von natürlichen Prostaglandinen aus Tiergeweben, wie z.B. Lungengewebe oder männlichen Genitalnebendrüsen, welche aus getöteten Tieren erhalten werden, ist aber ein kostspieliges Verfahren, und jede Ausbeutesteigerung stellt einen bedeutsamen Paktor dar. Wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen dem Tier, welches natürliche Prostaglandine bildet, innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 6 Stunden vor dem Töten verabreicht wird, führt dies nun zu erhöhten Ausbeuten an Prostaglandinen, welche durch herkömmliche bekannte Extraktionsmethoden gewonnen werden können.

*^wir tschaft liehen

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Die neuen pharmazeutischen Zubereitungen ermöglichen eine Verbesserung der Behandlung von Säugetieren hinsieht-, lieh der verschiedensten klinischen Zustände, welche auf Prostaglandine ansprechen. Spezieller ausgedrückt, jene klinischen Zustände, welche auf einen Prostaglandinmangel zurückzuführen sind, oder welche auf einen erhöhten Prostaglandinspiegel ansprechen^ und bei denen ein wirksamer Auslösemechanismus für die Stimulation der Prostaglandinproduktion besteht, sprechen vorteilhafterweise •auf die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen an. Beispielsweise wurden in Samenflüssigkeiten von- Säugetieren an die 13 unterschiedliche Prostaglandine gefunden, welche alle M Prostaglandinfamilien vertreten. Es besteht eine Beziehung zwischen einem geringen Prostaglandinspiegel (insbesondere bei der PGE-Familie) in Samen flüssigkeiten und der männlichen Unfruchtbarkeit (vgl. z.B. Karim, "The Prostaglandins", Medical and Technical Pub. Co. Ltd., Oxford., 1972, Seite 13¹J bis 136). In jenen Fällen* wo die Prostaglandine der Samenflüssigkeit durch das Säugetier, wenn auch in geringer Menge_p produziert wird der Produktionsgrad durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen erhöht. Infolgedessen ermöglichen diese die Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit bei Säugetieren.

Im folgenden wird die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen weiter veranschaulicht: Es ist bekannt, daß Prostaglandin-PGEp an der Stelle der epidermalen Verletzung bei Säugetieren gebildet wird (vgl. z.B. Anggard et al., Alza Conference on Prostaglandins in Cellular Biology, Herausg. Ranwell and Pharriss, Plenum Press, N.Y., N.Y. 1972, Seite 269). Die allgemein angenommene Rolle des PGEp an der .Verletzungsstelle nach

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beispielsweise Verbrennungen, Schürfungen, chirurgischen Eingriffen, tiefgehenden Wunden und ähnlichen epidermalen Verletzungen^ist diejenige, daß PGE_? die epidermale ZeIlproliferation und Bildung von Keratin stimuliert, wodurch die Heilung der Wunde beschleunigt wird. Es wird ferner darauf hingewiesen, daß der Begriff "epidermale Verletzung", wie er im vorliegenden gebraucht wird, auch Hautzustände, wie z.B. Psoriasis, umfaßt, bei der das PGE₂ die Bildung von cyclischem AMP stimuliert, welches zusätzlich dazu beiträgt, die Wirkungen dieses Zustandes zu überwinden. Bei Anwendung der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden höhere PGE_-Spiegel über längere Zeiträume erhalten, wodurch der Heilprozeß beschleunigt wird. Obgleich PGE₂ ein bekanntes Mittel bei dem Entzündungsprozeß ist, ist bei Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen keine signifikante Erhöhung der Erscheinungsformen zu beobachten, die in der Regel mit einer Entzündung auftreten, wie z.B. Schmerzen, Oedeme, ein Anschwellen oder ähnliche entzündliche Erscheinungsformen»,was überraschend ist.

Bei anderen Anwendungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden diese vorteilhafterweise zur Verhinderung oder Regulierung einer atonischen Uterusblutung benutzt. Sowohl PGE₂ als ?GF^^ werden durch das Endometrium und durch die Blutplättchen (nach Aggregation) gebildet. In Situationen einer Blutung nach der Geburt infolge eines atonalen Uterus liefert die Erhöhung der PGE₂- und PGP_2ct-Produktion durch die Blutplättchen an der Blutungsstelle theraoeutische Konzentrationen an den beiden Prostaglandinen, die ausreichen, um den Uterusmuskel tonisch zu machen, wodurch anhaltende Kontraktionen des Uterus und eine Re-

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gulierung der Blutung bewirkt wird. Zur Behandlung solcher Zustände erfolgt die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung I, ein N-Oxid oder ein Salz dieser Verbindungen enthält, vorteilhafterweise während eines Zeitraums von 1 bis etwa 6 Stunden vor einer erwarteten Blutung, um diese zu verhindern, oder unmittelbar nach Beginn einer Blutung. Im letzteren Falle tritt eine Blutungregulierung in der Regel innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung ein.

Wie weiter oben erwähnt wurde, werden nach Stimulation der Synthese durch Zellaggregation durch die Blutplättchen von Säugetieren sowohl VGF als auch PGE₂ gebildet. Der Aufbau von PGPp₀.- und PGEp-Konzentrationen an der Stelle der Blutplättchenaggregation ist mit einer Hemmung von weiterer Plattchenaggregation verbunden, wodurch die fortgesetzte Entwicklung von Thromben beendet wird. Mit den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann man auch die Bildung von Thromben aufgrund einer erhöhten Produktion an ?GF₂a und PGEp früher und schneller beenden. Dies ist insbesondere nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe _von Myocardinfarkten, post-operativen Thrombosen, Atherosclerose, Arteriosclerose und ähnlichen klinischen Zuständen, wo die Thrombenbildung unerwünscht ist.

Die erfindungsgemäiäen pharmazeutischen Zubereitungen werden dem Säugetier systemisch oder topisch verabreicht. Beispielhaft für eine systemische Verabreichung ist die orale und parenterale Verabreichung. Eine systemische Wirkung kann jedoch auch durch eine topische Verabreichung, beispielsweise durch Rektalsuppositorien, erreicht werden. Bevorzugt ist die orale und parenterale Verabreichung. Eine topische Zubereitung in -Form einer Lotion, Creme und dgl. kann zur Behandlung von Konditionen, wie einer Erkrankung der Epidermis, wie z.B. von Psoriasis, verwendet werden.

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Die verabreichte v/irksame Menge ist diejenige, welche eine Erhöhung der durch das behandelte Säugetier biosynthetisierten Prostaglandin menge hervorbingt. Die genaue Menge, welche zu verabreichen ist, hängt von einer Anzahl von Paktoren ab, wie z.B. der speziellen Verbindung I, deren N-Oxid oder Salz, der Art des Säugetiers, dessen Alter, Gewicht und physikalischen Zustandes, des Verabreichungsweges und in den Fällen, bei denen ein spezieller klinischer Zustand zu behandeln ist, von der Art des Zustandes. In der Regel erhöht sich die Menge an gebildeten Prostaglandinen direkt proportional zu der Menge an dem verabreichten Wirkstoff.

Die erforderliche genaue Dosierung bei einem gegebenen klinischen Zustand kann durch Verabreichung einer Versuchsdosis und Beobachtung der hierauf erfolgenden Prostaglandinbildung durch Analyse des Blutplasmas oder durch die klinische Reaktion auf die Gegenwart von Prostaglandin ermittelt werden. In der Regel beträgt eine wirksame zu verabreichende Menge etwa 0,1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa etwa 50 mg pro kg Körpergewicht des Säugetiers. In der Regel steht der Reaktionsgrad in Beziehung mit der Dosis, und höhere Dosen führen schneller und vollständiger zu klinischen Reaktionen. In den meisten Fällen bewirkt eine einzige Verabreichung die gewünschte Reaktion und bringt das gewünschte Ergebnis hervor. In Fällen, wie z.B. bei der Behandlung von epidermalen Verletzungen, jedoch, kann es wünschenswert sein, die Verabreichungen mehrmals zu wiederholen. In derartigen Fällen wurde in Reaktion auf Verabreichungen nach der ersten Verabreichung, wenn keine Ruhezeit zwischen den Verabreichungen

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eingehalten wird, ein Abfall im Grad der Prostaglandinbildung festgestellt» Ruhezeiten _Von etwa 12 bis etwa 2¹J Stunden zwischen den Verabreichungen gewährleisten die höchste Prostaglandinbildung bei einer gegebenen Dosierung der Wirkstoffe.

Obgleich sämtliche Säugetieregewebe, welche der Bildung von Prostaglandinen fähig sind, auf die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ansprechen," wird die vorteilhafteste Reaktion mit zirkulierenden Blutplättchen, welche PGE₂ und PGPp« bilden^erhalten.Die Blutplättchen produzieren größere Mengen an diesen Prostaglandinen und erfüllen die zuvor genannten therapeutischen Erfordernisse am schnellsten und zweckmäßigsten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind insbesondere vorteilhaft bei der Stimulierung von hohen Ausbeuten an -PGFp" aus den produzierenden Blutplättchen.

Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind: 1-(1-Naphthyl)-3-(M-pyridylmethy1)-harnstoff; 1-(2-Naphthy1)-3-(¹*-pyridylmethyl)-harnstoff; 1- (1-Naphthyl) -3-/3-chlor-(H-pyridylmethyl VZ-harnstoff; 1-(2-Naphthy1)-3-/5-chlor-(4-pyridylmethyl)7- und l-(2-Naphthyl)-3-äthyl-3-(^I<-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff -.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach einer Vielzahl von bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I), worin R^ ein Wasserstoffatom und R_ und R^ andere Gruppen als Amino- oder Alky!aminogruppen darstellen, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), hergestellt werden, indem man äquimolare Mengen an einem entsprechenden Naphthylisocyanat

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bzw. Naphthylthioisocyanat (V) mit einem entsprechenden Aminoalkylpyridin (IV) nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:

(IV)

N=C=X

R₃ X H I Il I N-C--N

worin R₁, R₅, R , X und η die zuvor genannte Bedeutung besitzen; und R~ und R₁₀ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, halogensubstituierte Kohlenwasserstoff-, Nitro-, Cyan-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten.

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Die dargestellte Umsetzung verläuft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Pyridin, bei Temperaturen von etwa O bis 10O⁰C zufriedenstellend. Der Abschluß der Umsetzung kann leicht nach herkömmlichen Verfahren, wie· z.B. durch I.R.-Spektralanalyse festgestellt werden, welche das Verschwinden des Ausgangsstoffes (V) anzeigt. Nach Abschluß der Umsetzung wird die gewünschte Verbindung (VI) mit" herkömmlichen Mitteln, wie z.B. durch Filtration, Abdampfen des Lösungsmittels oder Kristallisation, abgetrennt. Diese Umsetzung ist z.B. in Indian J. Chem.,Bd. 5, S. 1*15 (1967) detailliert beschrieben.

Die Aminoalkylpyridine der Formel (IV) sind in der Regel wohlbekannt und können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine zweckmäßige Methode zur Herstellung der Aminoalkylpyridine (IV), worin R₁ und R. andere als Acylaminogruppen darstellen, ist die Reduktion der entsprechenden Amide der Formel

(IVB)

in der m eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt , R-, die zuvor genannte Bedeutung besitzt, und A und B ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C^- bis Cg-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy*-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trihalogenmethy!gruppe bedeuten,

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Die Reduktionsverfahren sind wohlbekannt, vgl. ζ,B. Tarbeil u.a., J.Am.Chem.Soc, Bd. 72, S. 2657 (1950); Uffer u.a., HeIv. Chim. Acta, Bd. 31, S. 1397 (19^8); sowie Brown,"Org. Reactions", Bd. 6, J.Wiley and Sons, N.Y., N.Y. (1951), S. 1}69.

Beispiele für Verbindungen der Formel (IVB) sind: 2-Chlor-6-äthylthioisonicotinamid, N-Buty1-2-äthylthio— isonicotinamid, N-Benzyl-4-pyridylacetamid, 2-Pyridinacetanilid, 4*-Phenoxynicotinanilid, 2'-Phenylnicotinanilid, 5' -Methyl-4 ·-nitro-o-picolinanisidid, ¹I' -Cyclohexylnicotinanilid, N-1-Naphthylisonicotinamid, 4'-Chlorisonicotinanilid, p-Isonicotinanisidin, 2^t-Chlor-¹»^t-nitro-picolinanilid und 2',5'-Diäthoxy-ll^t-nitropicolinanilid, N-Butyl-2,6-dichlor-isonicotinaraid, 2-Chlor-6-methoxy-N-( (X-methylphenyläthyl)-isonicotinamid, N-^-io-Chlorphenyl)-propylj-isonicotinamid, N-Cyclopropylisonicotinamid, 2,6-Dichlor-N-(eyelopropylmethy1)-isonicotinamid, N-(Diphenylmethyl)-isonicotinamid, N-Butyl-6-methylthiopicolinamid, N-Cyclohexylpicolinamid, 4,6-Dichlorpicolinamid, ^-Äthoxypicolinamid sowie 5-Äthylthio-picolinanilid.

Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Aminoalkylpyridine (IV), bei denen R, speziell· Wasserstoff ist, und das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (IV), bei denen R₁ oder Rp eine Acylaminogruppe ist, ist von Sculley u.a., a.a.O., beschrieben, welches die Reduktion des entsprechenden Nitrils der allgemeinen Formel

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(IVC.)

umfaßt, wobei R₁, R₂ und m die zuvor genannten Bedeutungen besitzen» Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (IVC) sind Picolinonitril, 4-Chlorpicolinonitril, 3,6-Dichlorpicolinonitril, 4-Methylpicolinonitril, 4,6-Dimethylpicolinonitril, 4-Phenylpicolinonitril, 4-Benzylpicolinonitril, 3~Allylpicolinonitril, 4-Methoxypicolinonitril, 2,5-Diäthoxypicolinonitril, 4-Methyljbhiopicolinonitril, 3,5"Dinitropicolinonitril_i 3,5-Dianiinopicolinonitril, 3-Äthylaminopicolinonitril, 3-Diäthyl.aminopicolinonitril, 4-Acetylaminopicolinonitril sowie 4-Trifluormethylpicolxnonitri1.

Unter die Formel iV) fallende Naphthylisocyanate sind in der Regel wohlbekannt; dies trifft auch für ihre Herstellungsverfahren zu. Diese Naphthylisocyanate werden zweckmäßigerweise durch Phosgenierung des entsprechenden Napthylamins der allgemeinen Formel

(VB)

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hergestellt, worin R- und FL₀ jeweils die zuvor genannte Bedeutung besitzen. Die Phosgenierungsverfahren sind wohlbekannt; vgl. beispielsweise Saunders und Frisch, "Polyurethanes": Chemistry and Technology; Teil I, Chemistry, Interscience Pub. So., N.Y., N.Y. (1962), S. 17-29.

Beispiele für Naphthylamine der allgemeinen Formel (VB) sind: 2-Naphthylamin, ii-Chlor-2-naphthylamin, 7-Chlor-2-naphthylamin, l,6-Dibrom-2-naphthylamin, 4-Methyl-2-naphthylamin, 3-Phenyl-2-naphthylamin, 3~Methyl-5-phenyl-l-naphthylamin, 4,5-Dimethyl-2-naphthylamin, 2-Allyl-l-naphthylamin, 6-Chlor-5-(trifluormethyl)-l-naphthylamin, ⁱl-Brom-2-(trifluormethyl)-l-naphthylamin, 5-(Trifluormethyl)-l-naphthylamin, 2-Nitro-l-naphthylamin, 6-Nitro-2-naphthylamin, 2,6-Dinitro-l-naphthylamin, 2-Chlor-5-nitro-l-naphthylalnin, 4-Amino-2-naphthonitril, 5-Amino-l-naphthonitril, 6-Amino-2-naphthonitril, Jl-Amino^-nitronaphthonitril, l-Amino-3-benzylnaphthonitril, Ji-Amino-2-methyl-1-naphthonitril, 6-Amino-l-naphthonitril, 4-Amino-2-methoxy-l-naphthonitril, l-Amino-3,4-diäthyl-6-methoxy-2-naphthonitril, 2-Amino-6,7-dimethoxy-1-naphthonitril, l-Methylthio-2-naphthylamin, 6-Methylthio-2-naphthylamin, ^l-Methylthio-l-naphthylamin, 3-Methoxy-l-naphthylamin, 7-Methoxy-l-naphthylamin, 4-Phenylthio-1-naphthylamin, l-Benzylthio-2-naphthylamin, 2-(p-Tolylthio)-l-naphthylamin, 2- Phenoxy-1-naphthylamin sowie 5-(p-Nitrophenoxy)-1-naphthylamin.

Unter die allgemeine Formel (V) fallende Naphthylisothiocyanate sind in der Regel ebenfalls wohlbekannt und können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.Eine zweckmäßige Herstellung ist in Dyson,"Organic Synthesis" Coll., Bd. I, 2. Aufl., Wiley, N.Y., N.Y. (19^6), S. 165 beschrieben, welche die Thiophosgenierung des entsprechenden primären Amins (VB) umfaßt.

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Diejenigen Verbindungen (I), bei denen R_ speziell ein Wasserstoffatom und FL und R- andere Gruppen als Amino- oder Alky!aminogruppen darstellen, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel

R₅

(VIl)

in der n, X, Rj,, R- und Rg die zuvor genannten Bedeutungen besitzen und R₁^ und R₁₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, halogensubstituierte Kohlenwasserstoff-, Nitro-, Cyan-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe darstellen,. werden nach dem gleichen allgemeinen Herstellungsverfahren für die Verbindungen (VI) hergestellt, wobei jedoch das Aminoalkylpyridin (IV) durch das entsprechend substituierte Pyridylalkylisocyanat bzw. Pyridylalkylthioisocyanat der allgemeinen Formel

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ersetzt wird, in der X, n, R₁₁ und PLp die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, und wobei im Zusammenhang hiermit das Naphthylisocyanat bzw. -thiocyanat (V), welches in dem zuvor beschriebenen Verfahren benutzt wirdj durch ein entsprechendes Naphthylamin der allgemeinen Formel

(IX)

ersetzt wird, in der Bedeutungen besitzen.

und Rg die zuvor genannten

Die Pyridylalkylisocyanate der Formel (VIII), in der X ein Sauerstoffatom ist, werden zweckmäßigerweise durch Phosgenierung des entsprechenden Pyridylalkylamins der allgemeinen Formel

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in der R₁₁, R₁₂ ^{unci n} üi-^e zuvor genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt. Die Phosgenierungsverfahren wurden
weiter oben beschrieben; vgl. Saunders u.a., a.a.O..
Die Pyridylalkylamine der Formel (VIIIB) fallen unter die
Formel (IV) für die weiter oben diskutierten Pyridylalky1-amine.

Die Pyridylalky!isothiocyanate, welche unter die Formel
(VIII) fallen, werden leicht durch Thiophosgenierung der
entsprechenden Pyridylalkylamine (VIIIB) hergestellt. Für
diese Synthese kann das Thiophosgenierungsverfahren von
Dyson, a.a.O. _} angewandt werden.

Die Naphthylamine der Formel (IX) sind in der Regel ebenfalls
wohlbekannt; so z.B. N-Äthyl-2-naphthylamin, N-Cyclohexyl- ^! 1-naphthylamin, N-Phenyl-1-naphthylamin, N-(p-Tolyl)-l- ; naphthylamin, N-Benzyl-2-naphthylamin, N-Phenäthyl-2-naphthyl-j amin, N-(m-Fluorphenyl)-2-naphthylamin, N-(2,5-Dichlor- ! phenyl)-2-naphthylamin, sowie Naphthylamine der Formel.(VB). j

■ ■ I

Diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen eine oder ' mehrere Gruppen R₁, Rp, R- und Rg Amino- oder Alkylamino- j gruppen sind, können nach herkömmlichen Methoden hergestellt | werden, wobei man von der entsprechenden Verbindung (I)^
bei der die geeignete Gruppe R₁, R₂,"Rc und/oder Rg eine
Nitrogruppe ist. Die Nitro-Ausgangsverbindung wird nach
einem herkömmlichen Verfahren, z.B. nach dem in Ann. Chim.
Bd. 45, S. 850 (1955) beschriebenen Verfahren, reduziert,
wobei das entsprechende Amin erhalten wird. Die Aminogruppe
kann dann in eine Alkylaminogruppe nach herkömmlichen Verfahren übergeführt werden, z.B. durch Alkylierung mit
einem entsprechenden Alky!halogenid der allgemeinen Formel

Alkyl-Y,
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worin Y ein Halogenatom ist, wie z.B. Methyljodid, Pentyljodid oder Dodecyljodid, /vgl. Johnstone u.a., J.Chem.Soc., (c), 1969 , S. 2223.

Die Überführung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe erfolgt ebenfalls nach herkömmlichen Verfahren, wie z.B. durch N-Acylierung mit einem entsprechenden Acylhalogenid der allgemeinen Formel

0
Alkyl-C-Y

worin Alkyl und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, wie z.B. mit Acetylchlorid.

Die Pyridyl-N-oxide der Verbindungen (I), d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel

(X)

und deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze,

in der R

₁,

X und η die zuvor genannten

Bedeutungen besitzen, sind ebenfalls neue Verbindungen und für die gleichen Zwecke und auf die gleiche Weise^wie die Nicht-Oxide der Formel (I) brauchbar.

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2A60780

Die Pyridyl-N-oxide X'. werden durch N-Oxidation der entsprechenden Verbindung I erhalten. Derartige Oxidationen sind wohlbekannt und werden in der Regel durchgeführt, indem man die Verbindung I mit einem molaren Überschuß an Oxidationsmittel, wie z.B.. Wasserstoffperoxid, umsetzt /vgl. z.B. E. Ochia.., "Aromatic Amino Oxides", Elsevier Publishing Company, New York, 1967, Seite 257.

Die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze der Verbindungen I und X. können zu den gleichen Zwecken wie die entsprechenden freien Basen und auf gleiche Weise verwendet werden. Sie sind leicht herstellbar, indem man die freie Base mit einer stöchiometrischen Menge einer entsprechenden Säure umsetzt. Dieses sehr bekannte Verfahren kann in wässrigen oder ni^cht-wässrigen Medien, wie z.B. Äthanol, Äther, Äthylacetat und dergleichen,durchgeführt werden. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sind diejenigen, welche durch Umsetzung der freien Base I oder X. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Cyclohexansulfamsäure oder l,"l-Methylen-bis-2-hydroxy~3-naphthoesäure hergestellt wurden.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen zur systemischen und topischen Verabreichung, welche die Bildung endogener Prostaglandine bei Säugetieren, einschließlich Menschen, verbessern, und Dosierungseinheits-r formen dieser Zubereitungen. Bevorzugt sind diejenigen Formen, welche für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind; diese enthalten den Wirkstoff in einer

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vorbestimmten Menge. Diese pharmazeutischen Zubereitungen enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder deren pharmazeutisch brauchbarea Säureanlagerungssalz j sie können aber auch als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureanlägerungssalz derselben enthalten, wobei, falls R₁, R₂, R₁J, R und Rg jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom ist, R, ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, welch*letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder C.- bis C,--Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, und wobei ferner, falls R₁ und Rp jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom; R^, R₅ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom sind, R, eine niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, welch'letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder C.- bis Cg-Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, bedeutet. Die Wirkstoffmenge in der Zubereitung, welche die erforderlichen pharmazeutischen Mittel enthält, die den Wirkstoff zur systemischen Verabreichung geeignet machen, ist so berechnet, daß sie die gewünschte Wirkung hervorbringt. Beispiele für Dosierungseinheitsformen für erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, oral zu verabreichende flüssige Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, RektalsuppositorienV sterile trockene Präparate zur Herstellung von sterilen, injizierbaren Präparaten in einem flüssigen Vehikel an Ort und Stelle, Salben, Lotionen,Cremes, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole und dergleichen. Feste Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe für feste orale pharmazeutische Dosierungseinheitsformen sind Lipoide,

+) zur topischen Anwendung

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Kohlenhydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, wie z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maissyrup, Maisstärke und Talkum. Sowohl Hart- als auch Weichkapseln werden .mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln und Excipientien formuliert, wie z.B. mit geniesbaren ölen, Talkum, Calciumcarbonat, Calciumstearat und dergleichen.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Lösungen, welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten, hergestellt. Im Falle von injizierbaren Formen, müssen diese steril und soweit flüssig sein, daß eine leichte Injizierbarkeit gegeben ist. Derartige Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein; gewöhnlich enthalten sie, zusätzlich

zu dem Grundlösungsmittel oder der Suspensionsflüssigkeit, baktericide oder fungicide Konservierungsmittel, wie z.B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen wird es bevorzugt, isotonische Mittel, wie z.B. Zucker oder Natriumchlorid~_} mit zu benutzen. Beispiele für Trägerstoffe und Vehikel sind Pflanzenöle, Äthanol und Polyole, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol und dergleichen.

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Alle festen Präparate zur nachfolgenden Herstellung von sterilen injizierbaren Präparaten an Ort und Stelle werden sterilisiert, vorzugsweise indem man sie mit einem sterilisierenden Gas behandelt, wie z.B. mit Äthylenoxid. Die zuvor genannten Trägerstoffe, Vehikel, Verdünnungsmittel, Excipientien, Konservierungsmittel und isotonischen Mittel stellen die pharmazeutischen Mittel dar, welche die Präparate zur systemischen Verabreichung anpassen.

Zur topischen Anwendung kann der Wirkstoff in einem pharmazeutischen Trägerstoff formuliert werden, welcher zur Anwendung auf befallene Partien der Haut, Augen, Ohren oder der Schleimhaut geeignet ist. Demgemäß umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen solche pharmazeutischen Formen, iriwelchen die Meditation äußerlich angewandt wird ., um in eine direkte Berührung mit der zu behandelnden Oberfläche zu kommen. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck sind Salben, Cremen, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Pasten, Gelees, Sprays und Aerosole (z.B. zur oralen oder nasalen Anwendung oder zur Anwendung auf der Haut), Tropfen (z.B. zur Anwendung in den Augen oder Ohren), Pulver (z.B. für Anwendungen auf der Haut) und dergleichen. Bei der Her-

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stellung der gewünschten topischen Formulierungen können verschiedene Additive, Streckmittel und Hilfsmittel benutzt werden. Beispiele hierfür sind Wasser, oberflächenaktive Mittel (z.B. Polysorbat 80 und Polyäthylensorbitanmonostearat), Emulsionsmittel (z.B. Glycerinmonostearatdiäthylaminoäthyl-alkylamidphbsphat, Isopropylmyristat und Cetylalkohol), Alkohole (z.B. Äthanol und Isopropanol), niedere Alkyldiole (z.B. 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,2-Propandiol und 1,3-Propandiol), Glycole (z.B. Propylenglycol. Glycerin und Sorbit), salbenartige Grundlagen (z.B. Walrat, Polyäthylenglycole, Bienenwachs, Vaseline und Lanolin), höhere Fettsäuren und Alkohole (z.B. Stearinsäure, Stearylalkohol, Cetylalkohol und Palmitinsäure), flüssiges Paraffin und Pflanzenöle (z.B. Erdnußöl und Ricinusöl ), Konservierungsmittel, wie z.B. Sorbinsäure, Parabene, Chlorcresol und Benzalkoniumchlorid, sowie feste Verdünnungsmittel ( z.B. Lactose, Stärke, Bentonit und Talkum).

Wenn das Säugetier nicht auf herkömmliche Weise mit anderen Dosierungsformen,, wie z.B. oralen, behandelt werden kann, wie es bei Kleinkindern oder in der Gerontologie der Fall ist, können Rektalsuppositorien verwendet werden, .um den Wirkstoff zur Verfügung zu stellen. Der Wirkstoff kann 'eine beliebige bekannte Suppositoriengrundlage nach bekannten Methoden einverleibt werden. Beispiele für derartige Grundlagen sind Kakaobutter, Polyäthylenglycole, PoIyäthylensorbitan-monostearat und Gemische derselben mit anderen verträglichen Stoffen, um den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit zu modifizieren.

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246078Q

Diese Rektalsuppositorien können ein Gewicht von etwa 1 bis 2,5 g aufweisen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsiormen werden in Übereinstimmung mit der vorhergehenden allgemeinen Beschreibung so hergestellt, daß sie etwa 10 bis etwa 1500' mg des Wirkstoffes pro Dosierungseinheitsform, vorzugsweise 100 bis 1 000 mg bei den oralen und parenteralen Formen, enthalten. Bei topischen Formen beträgt die Dosierung etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% des Suppositoriums.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 1-(1-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff

Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 3,25 g (0,03 Mol) 4-Aminomethylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran beschickt, wonach unter Rühren 5,56 g (0,03 Mol) 1-Naphthylisothiocyanat zugegeben wurden. Nach vollständigem Vermischen wurde das Gemisch 23 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Gemisch 30 Min. unter Rückfluß erwärmt, mit Wasser auf ein Volumen von 1 verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Beim Kühlen schied sich ein Feststoff im Gemisch aus, welcher mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei 5,92 g (Ausbeute: Sl % d.Tb.) l-(1-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff in Form von blaß-gelben Granalien mit einem Schmelzpunkt von 119,5°C erhalten wurden.

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Nach diesem Verfahren, wobei jedoch das 1-Naphthylisothiocyanat durch eine äquimolare Menge einer/nachfolgenden-Verbindungen ersetzt wurde: 7-Chlor-2-naphthy!isothiocyanate l-Brom-2-naphthylisothiocyanat, 4-Methy1-2-naphthylisothiocyanat, 3-Methyl-5-phenyl-l-naphthylisothiocyanat, 2-Allyl-1-naphthylisothiocyanat, 1,6-Dibrom-2-naphthylisothiocyanat, 6-Chlor-5-trifluormethy1-1-naphthylisothiocyanat, 4-Brom-2-trifluormethy1-1-naphthylisothiocyanat, 5-Trifluormethyl-1-naphthylisothiocyanat, 2-Nitro-l-naphthylisothiocyanat, 6-Nitro-2-naphthylisothiocyanat, 3-Cyan-l-naphthylisothiocyanat, l-Methylthio-2-naphthylisothiocyanat, 6-Methylthio-2-naphthylisothiocyanat, 3~Methoxy-l-naphthylisothiocyanat, T-Methoxy-l-naphthylisothiocyanat, 4-Phenylthio-l-naphthylisothiocyanat, 4-Diäthylamino-l-naphthylisothiocyanat, 1-Benzylthio-2-naphthylisothiocyanat bzw. 2-Phenoxy-l-naphthylisothiocyanat /welche alle durch Thiophosgenierung des entsprechenden Amins der Formel (VB) hergestellt wurden (vgl. Dyson, a.a.O.J^, wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:

l-(7-Chlor-2-n"aphthyl)-;

1-(7-Brom-2-naphthy1)-;
1-(4-Methy1-2-naphthyl)-;

l-(3-Methyl-5-phenyl-l-naphthyl)-;

l-(2-Allyl-l-naphthyl)-;

1-(7-Chlor-2-naphthy1)-;

1-(1,6-Dibrom-2-naphthy1)-i

l-(6-Chlor-5-trifluormethyl-1-naphthyl)-; l-(4-Brom-2-trifluormethy1-1-naphthyl)-; 1-(5-Trifluormethyl)-l-naphthyl)-,

l-(2-Nitro-l-naphthyl)-; ..

1-(6-Nitro-2-naphthy1)-;

1-(3-Cyan-l-naphthyl)-;

1-(lrMethylthio-2-naphthy1)-;

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1-(β-Methylthio-2-naphthy1)-;

1-(3-Methoxy-l-naphthy1)-;

!-(7-Methoxy-l-naphthyl)-;

l-(4-Phenylthio-l-naphthyl)-;

1-(4-Diäthylamino-l-naphthy1)- j

l-(l-Benzylthio-2-naphthyl)-; bzw. 1-(2-Phenoxy-l-naphthyl)-3-(4-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff.

Beispiel 2 l-(2-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jedoch das 1-Naphthylisothiocyanat mit einer äquimolaren Menge von 2-Naphthylisothiocyanat ersetzt wurde, wurden 7,45 g (Ausbeute: 85 % d.Th.) l-(2-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff in Form von dunkelgelben Granalien mit einem Schmelzpunkt von 174⁰C erhalten.

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das 4-Aminomethylpyridin durch eine äquimolare Menge einer der nachfolgenden Verbindungen ersetzt wurde: 2-Aminomethyl-6-methylpyridin, 2-(2-Aminoäthy1)-5-äthy1-pyridin, 3-Amino-5-(aminomethyl)-2-methylpyridin, 2-(Aminomethy1)-3-chlorpyridin, 2-(Aminomethy1)-4-phenylpyridin, 2-(Aminomethyl)-4-benzylpyridin, 2-(Aminomethyl)-4-methoxypyridin, 2-(Aminomethyl)-4-methylthiopyridin, 2-(Aminomethyl)-3-nitropyridin, 2-(Aminomethyl)-3~äthylaminopyridin, 2-(Aminomethyl)-3-diäthylaminopyridin, 2-(Aminomethyl)-4-acetylaminopyridin bzw. 2-(Aminomethyl)-4-trifluormethylpyridin /welche alle durch Reduktion des entsprechenden Nitrile der Formel (IVC) (Verfahren nach Sculley u.a., a.a.O.) erhalten werden können^, wurden folgende Verbindungen erhalten:

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l-(2-Naphthyl)-3-/2-(6-methylpyridylmethyl27-2-thioharnstoff, l-(2-Naphthyl)-3-/2-(5-äthylpyridylmethyl27-2-thioharnstoff, 1-(2-Naphthyl)-3-/5-(3-amino-2-methy lpyridy lmethyl_)/-2-thioharnstoff,

l-(2-Naphthyl)-3-/2-(3-chlorpyridylmethyI)J-2-thioharnstoff, 1-(2-Naphthyl)-3-/2-(4-phenylpyridylmethyl)/-2-thioharnstoff, 1- (2-Naphthyl) -3-/2"- (Vbenzy lpyridy lmethyl)7-2-thioharnstoff, l-( 2-Naphthyl)-3-/2"-(4-methoxypyridy lme thy lj7-2-thioharnst off, l-(2-Naphthyl)-3-/2-(4-methylthiopyridylmethyl27-2-thioharnstoff,

1- (2-Naphthyl) -3-/2"- (3-nitropyridy lmethy ljj7-2-thioharnst of f, 1- (2-Naphthyl) -3-/2- (3-äthylaminopyridylmethyl_)7-2-thioT harnstoff,

1-(2-Naphthyl)-3-/2"-(3-diäthy laminopyridy lme thy 1j7"2-thioharnstoff,

1- (2-Naphthyl)-3-/2"- (4-acetylaminopyridylmethy 1)7-2-thioharnstoff bzw.

1- (2-Naphthyl) -J>-/J- (4-trif luormethy lpyridy lmethyl_)7-2-thioharnstoff.

Beispiel 3 1-(2-Naphthyl)-3-(2-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff

Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei jedoch das A-Aminomethylpyridin durch eine äquimolare Menge von 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde, wurden 7,^3 E (Ausbeute: 85 % d.Th.) l-(2-Naphthyl)-3-(2-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff in Form von feinen weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 159,6 C erhalten.

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Beispiel 4 1-(1-Naphthyl)-3-(2-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jedoch das 4-Aminomethylpyridin durch eine äquimolare Menge 2-Aminomethylpyridin ersetzt wurde, wutfden 7»68 g (Ausbeute: 87 % d.Th.) l-(1-Naphthyl)-3-(2-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 155,3°C erhalten.

Beispiel 5 1-(1-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff

Nach dem Verfahren des Beispiels 4, wobei jedoch der Anteil an 1-Naphthylisothiocyanat auf 7,41 g (0,04 Mol) erhöht, und das 2-Aminomethylpyridin durch 4,33 g (0,04 Mol) 3-Aminomethylpyridin ersetzt wurde, wurden 11,31 g (Ausbeute: 96 % d.Th.) l-( 1-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl^-thioharnstoff in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 193,6°C erhalten.

Beispiel 6 1-(2-Naphthyl)-3~(3-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff

Nach dem Verfahren des Beispiels 5, wobei jedoch das 1-Naphthylisothiocyanat durch eine äquimolare Menge 2-Naphthyl· isothiocyanat ersetzt wurde, wurden 10,79 g (Ausbeute: 92 % d.Th.) l-(2-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff in Form von cremefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 178,5 C erhalten.

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Beispiel 7 l-Methyl-3-(l-naphthyl)-l-(2-pyridyläthyl)-harnstoff

Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 10,2 g (0,075 Mol) 2-Methylaminoäthylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran beschickt. Unter Rühren wurden sodann 12,7 g (0,075 Mol) 1-Naphthylisocyanat zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 23 Stunden stehen gelassen. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Gemisch 30 Min. unter Rückfluß erwärmt, mit Wasser auf ein Volumen von 1 1 verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 18,08 g (Ausbeute: 79 % A,Th.) l-Methyl-3. (1-Haphthyl)-l-(2-pyridyläthyl)-harnstoff in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 104,7 C erhalten wurden.

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das 1-Naphthylisocyanat durch eine äquimolare Menge einer de? folgenden. Verbindungen ersetzt wurde: 7-Chlor-2-naphthylisocyanat, l-Brom-2-naphthylisocyanat, 4-Methyl-2-naphthylisocyanat, 3-Methyl-5-phenyl-l-naphthylisocyanat, 2-Ällyl-l-naphthyl_isocyanat, l,6-Dibrom-2-naphthylisocyanat, o-Chlor-S-trifluormethyl-l-naphthylisocyanat, M-Brom-2-trifluormethyl-1-naphthylisocyanat, 5-Trifluormethyl-1-naphthylisocyanat -, 2-Nitro-l-naphthylisocyanat, 6-Nitro-2-naphthylisocyanat, 3-Cyan-l-naphthylisocyanat, l-Methylthio-2-naphthylisocyanat, 6-Methylthio-2-naphthylisocyanat, 3-Methoxy-l-naphthylisocyanat, 4-Diäthylamino-1-naphthylisocyanat, 7-Methoxy-l-naphthylisocyanat, 4-Phenylthio-l-naphthylisocyanat, 1-Benzylthio-2-naphthylisocyanat bzw. 2-Phenoxy-l-naphthylisocyanat

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/welche alle durch Phosgenierung des entsprechenden Amins (VB) erhalten wurden/, wurden folgende Verbindungen erhalten:

1-(7-Chlor-2-naphthy1)-; 1-(1-Brom-2-naphthy1)-; 1- (IJ-Me thy 1-2-napht hy 1) -; l-(3-Methyl-5-phenyl-l-naphthyl)-; l-(2-Allyl-l-naphthyl)-; 1-(1,6-Dibrom-2-naphthy1)-; 1-(6-Chlor-5-trifluormethy1-1-naphthy1)-; 1-(4-Brom-2-trifluormethy1}-1-naphthyl)-; l-(5-Trifluormethyl}-l-naphthyl)-; \-( 2-Nitro-l-napht hy 1) -; 1-(6-Nitro-2-naphthyl)-; l-(3-Cyan-l-naphthyl)-; 1-(l-Methylthio-2-naphthyl)-; 1-(6-Methylthio-2-naphthy1)-; 1-(3-Methoxy-l-naphthyl)-; 1-(4-Diäthylamino-i^naphthyl)-; 1-(7-Methoxy-1-naphthyl)-; 1-(4-Phenylthio-l-naphthy1)-; l-(l-Benzylthio-2-naphthyl)- bzw. 1-(2-Phenoxy-l-naphthyl)-3-(2-pyridyläthyl)-harnstoff

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das 2-Methylaminoäthylpyridin durch eine äquimolare Menge von 2-Cyclohexylaminomethylpyridin, 2-Phenylaminomethylpyridin, 2-Benzylaminomethylpyridin, 2-(p-Chlorphenylaminomethy1)-pyridin, 2-(4-Biphenylaminomethy1)-pyridin, 2-(3-Benzylphenylaminomethyl)-pyridin,

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2-(p-Methoxyphenylaminomethyl)-pyridin, 2-(m-Toluylarainomethyl)-pyridin bzw. 2-(4-Nitrophenylaminomethyl)-pyridin_;

welche alle durch Reduktion des entsprechenden Amids (IVB) (Verfahren nach Tarbell u.a., a.a.O.) hergestellt werden können, wurden nachfolgende Verbindungen erhalten:

l-Cyclohexyl-;

1-Phenyl-;

1-Benzyl-;

1-(p-Chlorphenyl)-;

l-(4-Biphenyl)-; ~

l-(3-BenzylphenylI-;

1-(p-Methoxypheny1)-;

l-(m-Tol$l)- bzw.

1-(4-Nitropheny1)-3-(1-naphthy1)-1-(2-pyridylmethy1)-harnstoff.

Beispiel 8 l-(l-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff-N-oxid

10,0 g (0,0361 Mol) l-(l-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff (Hergestellt durch Umsetzung von 1-Naphthylisocyanat mit 3-Aminomethylpyridin) in 50 ml Essigsäure wurden mit 5,6 ml 30#igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Stehen während einer halben Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 75°C während etwa 6 Stunden erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Hacht stehen gelassen. Die Essigsäure wurde sodann unter vermindertem Atmosphärendruck abgezogen,und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit

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- Ho -

Natriumbicarbonat behandelt, und die Peststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Peststoff wurde sodann in absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit "Nuchar" behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgetrennt und getrocknet, wobei 6,79 g (Ausbeute: 64 % d.Th.) l-(l-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff-N-oxid in Form von purpurfarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187,9°C erhalten wurden.

Beispiel 9 1-(1-Naphthy1)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff N-oxid

Nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei jedoch der 1-(l-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff durch 8,32 g (0,03 Mol) l-(l-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff (vgl. Novikov, a.a.O.) ersetzt wurde, wurden 2,5 g (Ausbeute: 29 % d.Th.) l-(l-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff-N-oxid in Form von braunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 178,5°C erhalten.

Nachaem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch der 1-(1-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff durch eine andere Verbindung der Formel (I), z.B. einer nach den Beispielen 1-7 hergestellten Verbindung, ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Pyridyl-N-oxide der Formel (X) erhalten.

Beispiel 10 3~Methyl-3-(1-naphthyD-l-(2-pyridyläthyl)-harnstoff

Unter Rühren wurden 3,14 g (0,02 Mol) N-Methyl-1-naphthylamin, gelöst in 75 ml Tetrahydrofuran, mit 2,96 g (0,02MoI)

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2-Pyridyläthylisocyanat versetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde sodann unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Alkohol und Wasser im Volumenverhältnis von 4:1 kristallisiert, wobei 3-Methyl-3-(l-naphthyl)-l-(2-pyridyläthyl)-harnstoff erhalten wurde.

Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das N-Methyl-1-naphthylamin durch eine äquimolare Menge N-Phenyl-1-naphthylamin, N-Phenyl-2-naphthylamin haw. N-Benzyl-1-naphthylamin ersetzt wurde, wurden 3-Phenyl-3-(1-naphthyl)-1-(2-pyridyläthyl)-harnstoff, 3-Phenyl-3-(2-naphthyl)-l-(2-pyridyläthyl)-harnstoff bzw. 3-Benzy1-3-(1-naphthyl)-1-(2-pyridyläthyl)-harnstoff erhalten. .

Beispiel 11 l-(6-Amino-2-naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff

Ein Gemisch von 9,66 g (0,03 Mol) l-(6-Nitro-2-nap%hyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff (vgl. Beispiel 1), 200 ml Äthanol und 65 ml Hydrazinhydrat wurde unter Rühren mit 0,5 g 5#igem Palladium-auf-Kohle in 50 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und sodann 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert, und das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand bestand aus l-(6-Amino-2-naphthyl)· 3-(4-pyridy!methyl)-harnstoff.

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Beispiel 12 l-(6-Acetamido-2-naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff

Eine auf etwa O⁰C abgekühlte Lösung von 2,92 g (0,01 Mol) l-(6-Amino-2-naphthy1)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff (vgl. Beispiel 11) in 50 ml Pyridin wurde nit 0,8 g (0,01 Mol) Acetylchlorid unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 0°C gehalten wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann im Vakuum eingedampft_} und der Rückstand wurde in 50 ml einer 10&igen Natriumbicarbönatlösung suspendiert. Die Peststoffe wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei l-(6-Acetamido-2-naphthyl)-3-(4-pydridylmethyl)-harnstoff erhalten wurde.

Beispiel 13 1- (-6-Me t hy lamino-2-naphthy 1) -3- (4-pyridy 1-methyl)-harnstoff

3,88 g (0,04 Mol) 1-(6-Trifluoracetamid)-2-(naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff /hergestellt durch Umsetzung von 1-(6-Amino-2-naphthy1)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff (vgl. Beispiel 11) mit Trifluoressigsäureanhydrid (Verfahren von Hickinbottom,'Reactions of Organic 6ompoun^ds'J Longmans, London, 196327 ^-ⁿ 50 ml trockenem Aceton wurden mit 5,7 g (0,04 Mol) Methyljodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde erwärmt)und 2,24 g (0,04 Mol) Kaliumhydroxid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen und 10 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Wassers wurde 1-(6-Methylamino-2-naphthy1)-3-(4-pyridy!methyl)-harnstoff erhalten.

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Beispiel 14 l-(l-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff- j hydrochlorid I

Eine Lösung von 2,77 g (0,01 Mol) l-(l-Naphthyl)-3-(¹*- ■

pyridylmethyl)-harnstoff und 50 ml Chloroform wurde mit . wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wurde
sodann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand j wurde aus einem Gemisch von Alkohol und Skellysolve B ! im Volumenverhältnis 9:1 kristallisiert, wobei l-(l-Naphthyl)-. 3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff-hydrochlorid erhalten wurde. j

i Nach dem zuvor beschriebenen Verfahren, wobei jedoch der

l-(l-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-harnstoff durch irgend- . j

eine Verbindung der Formel (I), wie z.B. durch eine ^:

nach den Beispielen 1 bis 13 hergestellte Verbindung, j

ersetzt wird, werden die entsprechenden Hydrochloride i

erhalten. ;

Beispiel 15 Tabletten

1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, von denen jede

250 mg l-(l-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff

als Wirkstoff enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen

hergestellt:

l-(l-Naphthyl)-3-(pyridylmethyl-2-

thioharnstoff 250 g

Lactose 200 g

Mikrokristalline Cellulose N.P. 50 g

Stärke 5 g

Magnesiumstearat als Pulver 1 g ·

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Aus diesen sorgfältig vermischten Bestandteilen wurden Rohpresslinge gebildet. Diese wurden aufgebrochen, indem man sie durch ein Sieb preßte, und die erhaltenen Granalien wurden sodann in Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Behandlung von atonischen Uterusblutungen bei Erwachsenen; sie werden in einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten verabreicht. 6 bis 8 Stunden nach Verabreichung werden hohe Blutspiegel an PGF _^ und PGP„ beobachtet.

Die Tabletten sind auch zur Behandlung der Unfruchtbarkeit männlicher Säugetiere brauchbar, wenn sie 3 bis 4mal pro Woche in einer Menge von 1 bis 3 Tabletten verabreicht werden.

Beispiel 16 Kapseln

Aus den folgenden Bestandteilen wurden 1 000 2-teilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede Kapsel 250 mg l-(l-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl^-thioharnstoff enthielt, hergestellt:

1-(1-Naphthy1)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff 250 g

Lactose 200 g

Talkum 25 g

Magnesiumstearat 2 g

Die fein pulverisierten Materialien wurden sorgfältig gemischt und sodann in Hartgelatinekapseln von geeigneter Größe abgefüllt. Die Kapseln können an Erwachsene, welche

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unter Verbrennungen leiden, in einer Dosis "von 1 bis 3 Kapseln 3 bis 14 mal pro Woche verabreicht werden, wobei die Heilung und epidermale Proliferation beschleunigt werden.

Beispiel 17 Wäßrige Lösung

Aus folgenden Bestandteilen wurde eine wäßrige orale Zubereitung, welche in einem Teelöffel voll (5 ml) 500 mg Wirkstoff enthielt, hergestellt:

1-(1-Naphthyl)-3-(^-pyridylmethyl)-

harnstoff-N-oxid . 5QO g

Glycerin 2 000 ml

Tragantpulver 50 g

Propylparaben 3g.

Saccharose 6,5 g

Orangenölgeschmackstoff 5 g

entionisiertes V/asser ad 5 000 ml

Zur Beschleunigung der Heilung von epidermalen Wunden kann diese orale Zubereitung Erwachsenen in einer Dosis von 1 bis 4 Teelöffel 3- bis l4mal wöchentlich verabreicht werden.

Beispiel l8 Injizierbare Suspension

Eine sterile Suspension, welche zur xntramuskulären Injektion geeignet ist und in jedem ml 250 mg l-(2-Naphthyl)·

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3~(3-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(2-Naphthy1)-3-(3-pyridylmethy1)-2-thio-

harnstoff 250 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben .1,5 g

Propylparaben 0,5 g

BaumwollsamenÖl ad 1 000 ml

Diese sterile injizierbare Suspension ist brauchbar zur Regulierung der Entwicklung von Thromben nach einer Saphenektomie, wenn sie in einer Dosis von 1 bis 4 ml 2 bis 6 Stunden vor dieser Ektomie verabreicht wird.

Beispiel 19 Suppositorien

1 000 Suppositorien, von denen jedes 4,0 g wog und 500 mg l-(l-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff als Wirkstoff enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

1-(1-Naphthy1)-3-(4-pyridylmethyl)-2-

thioharnstoff 500 g

Propylenglycol 2 000 g

Polyäthylenglycol 4000 1 000 g

Polyäthylenglycol 400 500 g

Der 1-(1-Naphthy1-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff

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wurde zu dem Propylenglycol gegeben, und das Geraisch so lange vermählen, bis es einheitlich verteilt war. Das Polyäthylenglycol ¹IOOO und Polyäthylenglycol ¹JOO wurden zusammen geschmolzen und zu der Propylenglycoldispersion gegeben. Die Suspension wurde in Formen gegossen und abkühlen sowie verfestigen gelassen.

Diese Suppositorien sind brauchbar zur Regulierung der Entwicklung von Thromben in Säugetieren, wenn sie rektal in einer Dosis von 1 Suppositorium 3 bis 7mal pro Woche verabreicht werden.

Zur Ermittlung der therapeutischen Wirksamkeit wurden verschiedene Verbindungen der Formel I mit Wasser vermischt und Gruppen von je 5 männlichen. Carfrorth-Ratten mit einem Gewicht, von jeweils 250 - 275 g in einer Dosierung von 60 mg pro kg Körpergewicht oral Verabreicht. Die Ratten wurden über Nacht (16 Stunden) vor Verabreichung nüchtern gehalten. Etwa 3 Stunden nach Verabreichung wurden die

Schwänze gestutzt und die Ratten ausgeblutet. In Spritzen, die mit 0,1 ml einer 3,8 gew.^igen^ pro Volumen Natriumcitratlösung pro ml Gesamtblut versehen waren, wurden 5 ml Blut gesammelt. Das gesammelte Blut wurde bei 900 UpM 15 Minuten zentrifugiert, und das an Blutplättchen reiche Plasma wurde abgetrennt und für jede Gruppe von 5 Ratten vereint. Jeweils 1,0 ml des vereinten Plasmas wurde mit 0,5 ml eines 0,15 m Natriumphosphatpuffers (pH 7,¹O versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen, danach wurden 0,5 ml Natrium—

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fluorid (Ί mg/ml wässrige Lösung) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 37⁰C 60 Minuten inkubiert, unter laufendem Leitungswasser gekühlt und bei 2500 UpM 20 Minuten zentrifugiert. Die obenschwimmende Lösung wurde abgetrennt und bezüglich der PGF_ -Konzentration nach dem Verfahren von Kirton u.a.j Biochemical and Biophysical Res. Comm., Bd. 47, Seite 903 (19^2) analysiert.

Die verwendeten Verbindungen und erhaltenen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle I zusammengestellt. Gruppe A war eine Kontrollgruppe von 5 Ratten, welche keine Verbindung I verabreicht erhielt.

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	TABELLE I	Gefundene an PGP2	Konzentration («κ /ml) .
Gruppe	Verabreichte Ver bindung (I)	33,8 +	4,2
A (Kontrolle)	keine	116,0-_+	20,2
B	l-(l-Naphthyl)-3(4- pyridylmethy1)-2- thioharnstoff	45,5 +	1
C	(1-(2-Naphthy1)-3-(4- 'pyridylmethy Iso thioharnstoff

l-(l-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethy1)-harnstoff

62,2 + 4,0

ha /hii,

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Analoge Beobachtungen hinsichtlich der Erhöhung der Prostaglandinbildung wurden gemacht, wenn man die zuvor beschriebene Methode wiederholte, wobei jedoch die Verbindungen der Formel (I), welche zuvor benutzt wurden,durch.

eine: andere der Verbindungen der Formel (I) oder (X) bzw. einem pharmazeutisch.brauchbaren Säureanlagerungssalz derselben, welche nach den Beispielen 1 bis 10 hergestellt wurden, ersetzt wurden.

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Claims (5)

1. Patent an sp rüche;

   ' 1.' Derivate von l-Pyridylalkyl-3-naphthyl-harnstoffen und -2-thioharnstoffen der allgemeinen Formel

   (T)

   und deren Pyridyl-N-oxide sowie die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, in der R^ und Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁- bis C,--Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-,. Acylamino- oder Trihalogeninethylgruppe; R, und Rj.-jeweils ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoff- oder Arylgruppe, welch'letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy-, oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist; R₅ und Rg jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, halogensubstituierte Kohlenwasserstoff-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

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   und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten, wobei, falls bei den Verbindungen der Formel (I) und deren Säureanlagerungssalzen R., Rp, R₁,, R_ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom bedeuten, R, ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, welch'letztere durch ein Halogenatom, eine Nitro-, niedere Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, darstellt; und wobei ferner, falls bei den Verbindungen der Formel (I) und deren Säureanlagerungssalzen R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, und R^, Rj. und Rg jeweils ein Wasserstoff atom und X ein Sauerstoffatom bedeuten, R, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellt, welch*letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwä3aerstoffgruppe substituiert ist.
2. 2. l-(l-Naphthyl)-3-(¹»-pyridylmethy3)-2-thioharnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. 3. l-(2-Naphthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-2-thioharnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
4. 4. 1-(2-Naphthy1)-3-(2-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
5. 5. 1-(1-Naphthyl)-3-(2-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

   6. 1-(1-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethy1)-2-thioharnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

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   7. 1-(2-Naphthy1)-3-(3-pyridy!methyl)-2-thioharnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

   8. 1-Methy1-3-(l-naphthyl)-l-(2-pyridyläthyl)-hamstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

   9. 1-(1-Naphthyl)-3-(3-pyridylmethyl)-harnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

   10. l-(l-Naphthyl)-3-(^-pyridylmethyl)-harnstoff, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

   11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel

   und deren Pyridyl-N-oxide und/oder pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoalkylpyridin der allgemeinen Formel

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   mit einem Naphthylisocyanat bzw. -thioisocyanat der allgemeinen Formel

   in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei in der Formel FL/land R, die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und R₅ und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoff-, halogensubstituierte Kohlenwasserstoff-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 2 bedeuten, wobei, wenn R-, R_?, R₁- und R,-jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom darstellen, R^ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder eine Arylgruppe, welch¹ letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist; und wobei ferner, wenn R- und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R,- und R,- jeweils ein Wasserst off atom und X ein Sauerstoffatom darstellen, R^ eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, welch-* letztere mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, bedeutet;

   und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Oxidation in die entsprechenden Pyridyl-N-oxide und/oder gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer

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   Säure in die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze überführt.

   12. Pharmazeutische Zubereitung zur Erhöhung der Bildung endogener Prostaglandine bei Säugetieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₅

   deren Pyridyl-N-oxid oder einem pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen als Wirkstoff, in der R₁ und Rp jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C₁- bis C^-Kohlenwasserstoffgruppe, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- oder Trihalogenmethylgruppej R, und R₁^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine mit einem Halogenatom, einer Nitro-, niederen Alkoxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe substituierte Arylgruppe; R₅ und Rg jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine halogensubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe, Nitro-, Cyan-, Amino-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Alkoxy-, Arylthio- oder Aryloxygruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und η ■ eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten.

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   13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12 in Dosierungseinheitsform, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 500 mg Wirkstoff.

   I¹I. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der al!gemeinen Formel

   (CH₂)

   H X H

   deren Pyridyl-N-oxid oder an einem pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalz dieser Verbindungen als Wirkstoff, worin X und η die in Anspruch 12 genannte Bedeutung besitzen.

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   2A6Ü780

   15. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt ariVeiner Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

   Für: The Upjohn Company

   Dr.H.J.Wolff

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