DE2459985B2 - Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische Mittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents
Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische Mittel mit einem Gehalt derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Phosphorsäureester des Cholestanols
und des Epicholestanols sowie deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische
Mittel mit einem Gehalt derselben.
Es ist bekannt, daß Gluco-Corticosteroide, wie
Corticosteron und Hydroxycortison (17-Hydroxycorti- 2r>
costeron) von der Nebennierenrinde unter Steuerung durch das ACTH des Hypophysen-Vorderlappens
abgegeben werden. Hydrocortison und Cortison sind als antiphlogistische Mittel wirksam. Darüber hinaus ist es
bekannt, daß synthetische Hormone, wie Prednison und m Prednisolon entzündungshemmende Wirkung haben.
Sie werden in den Blutkapillaren des entzündeten Bereichs adsorbiert Somit eignen sich diese Mittel bei
rheumatischen Erkrankungen, wie rheumatischer Arthritis, akutem rheumatischem Fieber und ophthalmolo- r>
gischen Entzündungen. Die genannten Gluco-Corticosteroide zeigen eine beträchtliche antiphlogistische
Wirkung. Sie haben jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen. Darüber hinaus sind sie nur schwach wasserlöslich,
was bei einigen typischen Anwendungen, wie der Injektion, von Nachteil ist.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zu schaffen, die wasserlöslich sjnd und bei
geringen Nebenwirkungen eine starke entzündungshemmende Wirkung haben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols
oder ein Salz derselben gelöst.
Als Salze des Phosphorsäureesters des Cholestanols oder des Epicholestanols kommen z. B. Alkalimetall- w
ze in Frage, wie Salze des Lithiums, des Natriums und des Kaliums sowie Erdalkalimetallsalze, wie Salze des
Calciums, des Magnesiums oder des Bariums und Ammoniumsalze und Aminsalze. Epicholestanol hat die
Formel (I) und Cholestanol hat die Formel (II)
CH,
H3C
HO
CH(CH2)j · CH
bO
CH,
(D
HO
CH3 CH3
CH(CH2), · CH
H3C I ' \
H3C I ' \
CH3
(II)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man Cholestanol oder Epicholestanol zur
Veresterung der 3-Hydroxy-Gruppe mit einem Phosphorylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel
umsetzt und das gebildete Produkt hydrolisiett oder hydriert und das dabei erhaltene Produkt gegebenenfalls
in ein Salz umwandelt.
Durch Behandlung mit dem Phosphorylierungsmittel wird die Hydroxylgruppe in 3-Position der Verbindungen
der Formel (I) oder (II) in die Phosphorsäureestergruppe umgewandelt. Erfindungsgemäß können Phosphorylierungsmittel
der folgenden allgemeinen Formel eingesetzt werden:
R-P ■-» O
wobei R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe, eine
Cyanoalkoxygruppe, eine Phosphoryloxygruppe
eine Aminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Aryloxygruppe (z. B. eine
Phenyloxygruppe), eine Halogenphenyloxygruppe, eine Nitrophenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe (z. B.
eine Benzyloxygruppe), eine Nitrobenzyloxygruppe oder eine Halogenbenzyloxygruppe bedeutet und wobei
mindestens eine der Gruppen R ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Phosphoryloxygruppe
ist.
Typische Phosphorylierungsmittel sind Phosphoryl-trichlorid,
Phosphoryl-monochlorid,
Pyrophosphoryl-chlorid,
Metaphosphoryl-chlorid,
Phenylphosphoryl-dichlorid,
Diphenylphosphoryl-chlorid, Nitrophenylphosphoryl-dichloriu; Dibenzylphosphoryl-chlorid,
/f-Cyanoäthyl-phosphat,
Bis-dS-cyanoäthylJ-phosphoryl-chlorid, Bis-iJS^-trichloräthylJ-phosphoryl-chlorid, Morpiiolinophosphoryl-dichlorid, Dimorpholinophosphoryl-chlorid,
Phosphoryl-monochlorid,
Pyrophosphoryl-chlorid,
Metaphosphoryl-chlorid,
Phenylphosphoryl-dichlorid,
Diphenylphosphoryl-chlorid, Nitrophenylphosphoryl-dichloriu; Dibenzylphosphoryl-chlorid,
/f-Cyanoäthyl-phosphat,
Bis-dS-cyanoäthylJ-phosphoryl-chlorid, Bis-iJS^-trichloräthylJ-phosphoryl-chlorid, Morpiiolinophosphoryl-dichlorid, Dimorpholinophosphoryl-chlorid,
Epicholestanol
POCl3 Pyrophosphat-polyphosphorsäureund
Tetrakis-(p-nitrophenyl)hpyrosphosphorsäure.
Tetrakis-(p-nitrophenyl)hpyrosphosphorsäure.
Es ist insbesondere bevorzugt, Phosphoryltrichlorid
(POCl3) einzusetzen.
Das Reaktionsprodukt wird durch Hydrolyse mit Wasser oder mit einer alkalischer! Lösung, einer sauren
Lösung oder einer Dioxan/Wasser-Lösung oder einer Aceton/Wasser-Lösung od. dgl. zu dem Phosphorsäureester
des Cholestanols oder des Epicholestanols hydrolysiert Die Konzentration der alkalischen Lösung
oder der Säurelösung kann 0,01 N bis 20 N und vorzugsweise 0,1 N bis 5 N betragen.
Dabei laufen die folgenden typischen Reaktionen ab:
Epicholestiinyl—O PCl2
Hydrolyse
Epicholestanyl—OP(OH)2
Wenn eine Arylphosphoryl-Verbindung (mindestens eine der Gruppen R ist eine Aryloxy-Gruppe) oder eine
Aralkylphosphoryl-Verbindung (mindestens eine der Gruppen R ist Aralkyloxy-Gruppe) als Phosphorylierungsmittel
eingesetzt wird, so kann das Reaktionsprodukt in einem Phosphorsäureester des Cholestanols
Epicholcslanol
oder des Epicholestanols sowohl durch Hydrierung als auch durch Hydrolyse des Reaktionsprodukts umgewandelt
werden. Die Hydrierung kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und insbesondere
eines Katalysators vom Palladiumtyp oder vom Platintyp durchgeführt werden.
ClP-(OCH2Ph)2
> Epicholcsianyl—OP-OCH2Ph
OCH, Ph
Hydrierung
Die Umsetzung zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in 3-Position der Formel (1) oder (II) in eine
Phosphorsäureestergruppe kann durch Umsetzung von Phosphoryl-trichlorid in einem inerten Lösungsmittel
geschehen, wie Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äther, Acetonitril,
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol oder Petroläther, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines
tertiären Amins, wie Pyridin, Lutidin, Triethylamin, Dimethylanilin, oder eines Alkalimetallhydroxide, oder
eines Erdalkalimetallhydroxids oder eines Alkalimetallcarbonate oder eines Erdalkalimetallcarbonats, und
zwar vorzugsweise bei niederen Temperaturen, wie 0 8O0C. Das dabei erhaltene Produkt wird nachfolgend
durch Behandlung mit Wasser oder mit einer wäßrigen Dioxanlösung oder mit einer wäßrigen
Acetonlösung od. dgl. hydrolysiert Dann wird das Produkt mit einem Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid,
Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimetallcarbonat neutralisiert und schließlich mit einem
Ionenaustauscherharz behandelt, wobei der entsprechende Phosphorsäureester des Cholestanols oder des
Epicholestanols anfällt.
Epicholestanyl—OP-OH + Toluol
OH
OH
Falls erwünscht, kann der Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols in ein Salz
umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Erdalkalime-
Ki tallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat oder
einem Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem Amin. Diese Salze können auch bei der
Hydrolyse mit der entsprechenden alkalischen Verbindung vor Behandlung mit dem Ionenaustauscherharz
v, erhalten werden.
Die Umsetzung zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in 3-Position der Formel (I) oder (H) in eine
Phosphorsäureestergruppe kann durch Umsetzung des Dibenzylphosphoryl-chlorids oder des Diphenylphos-
bo phoryl-chlorids in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart
eines tertiären Amins bei relativ niedriger Temperatur,
z. B. bei 0 800C geschehen, worauf die erhaltene
Dibenzylverbindung oder Diphenylverbindung in saurer
br> oder basischer Lösung hydrolysiert wird. Man kann das
gleiche Produkt durch Hydrierung anstelle einer Hydrolyse gewinnen. Das erhaltene Produkt wird mit
einem Ionenaustauscherharz behandelt, wohei man Hen
Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols
oder ein Salz derselben erhält.
Wenn man ein Phosphorylierungsmittel ohne Halogenatome verwendet, so kann die Umsetzung zur
Umwandlung der Hydroxylgruppe in 3-Position der Formel (I) oder (II) zum Phosphorsäureester durch
Umsetzung des Phosphorylierungsmittels ohne Halogenatom (z. B. jS-Cyanoäthyl-phosphat) in Gegenwart
eines Kondensationsmittels (Kondensations-Dehydratations-Mittel) durchgeführt werden. Typische Kondensationsmittel
sind Dicyclohexylcarbodiimid, Trichloracetonitril, p-Toluolsulfonylchlorid, Triisopropylbenzolsulfonylchlorid
oder eine Kombination von 2,2'-Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin. Wenn die Phosphorylierung
unter Verwendung von jS-Cyanoäthylphosphat
bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, so wird das Produkt mit einem alkalischen Mittel hydrolysiert,
um die Cyanoäthylgruppe zu entfernen. Dabei fällt das angestrebte Produkt an.
Ij Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die
Dikaliumsalze der Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols insbesondere gut zur Bekämpfung
von Entzündungen geeignet.
Im folgenden sei die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen anhand von pharmacologischen Tests näher erläutert.
Akute Toxizität:
LD50 (Mäuse, männlich, 5 Wochen)
1. Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des
Epicholestanols
intraperitoneal 1580 mg/kg oral 9300 mg/kg
intraperitoneal 1580 mg/kg oral 9300 mg/kg
2. Phosphorsäureester des Epicholestanols
iniraperitoneal 1850 mg/kg.
1) Test der Sarcom-Inhibierung (Methode nach Meier, R., Schuler, W. und Desaulles, P.: Experientia, 6,469 [1950])
Mittel | Ratte | Gewicht | 135,8 ±3,7 | Hemmwirkung | Dosis |
(g) | 129,0 ±4,9 | (%) | (mg/kg) | ||
Keines | 9 | 123,2 ±0,9 | 133,9 ±2,3 | _ | _ |
K2-PEEC | 7 | 121,4 ± 1,8 | 123,2 ±3,4 | 21,5 | 100 |
EC | 7 | 116,7 ±0,6 | 144,7 ± 3,8 | 6,9 | 100 |
K2-PEC | 7 | 125,6 ± 1,6 | 10 | 100 | |
C | 7 | 125,4 ±0,8 | 4,5 | 100 | |
Bemerkungen: | |||||
K2-PEEC = Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des Epicholestanols.
EC = Epicholestanol.
K2-PEC = Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des Cholestanols.
C = Cholestanol.
2) 1 est der Ödem-Hemmung an der Hinterbeinferse
(Ratten)
(Methodenach Van Arman, C.G., Begaηy, A. J,
(Methodenach Van Arman, C.G., Begaηy, A. J,
Miller L.M„undPIess, H.H.:
J. Pharmacol Exp.Ther, 150,328 [1965])
J. Pharmacol Exp.Ther, 150,328 [1965])
Die Testergebnisse sind in der Figur dargestellt. Auf der Ordinate ist die Wachstumsrate des Ödems in %
aufgetragen, während auf der Abszisse die Zeit (h) aufgetragen ist. In der Figur bedeutet die mit
—O—
bezeichnete Kurve eine Verabreichung von 100 mg/kg des Dikaliumsalzes des Phosphorsäureesters des Epicholestanols,
während die mit
3) Untersuchung der Hemmung einer 4>
Gefäßdiffusionsbeschleunigung
(Methode nach
Juduh, J.D.undWilloughby, D.A.: J. Path. Bucu 83,567 [1962])
.-,„ (Inhibierung der kutanen Entfärbung bei Ratten)
bO
—O -
65
bezeichnete Kurve einen Blindversuch ohne Verabreichung des Mittels bezeichnet
Mittel | Dosis | Mittlerer Blaufärbungs bereich |
Inhibierungs- grad |
(mg/kg) P.C. |
(mm2 ± S.E.)*) | (%) | |
Keines | _ | 200 ± 8,0 | _ |
EC | 50 100 |
191 ±9 180 ±4 |
4,5 10 |
K2-PEEC | 50 100 |
164 ±4 158 ± 6 |
18 21 |
C | 50 100 |
191 ±5 188 ±3 |
4,5 6 |
*) Standardabweichung.
Bei Verabreichung von 100 mg/kg des Phosphorsäureesters
des Epicholestanols (PEEC) wird die Beschleunigung der Gefäßdiffusion inhibiert. Es ist somit klar,
daß das Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des Epicholestanols eine bemerkenswerte entzündungshemmende
Wirkung hat. Im Falle von akutem rheumatischem Fieber wird eine anfängliche Dosis von
etwa 50—200 mg/Tag und eine Dauerdosis von etwa 10—50 mg/Tag für Erwachsene vorgeschlagen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können direkt auf die erkrankten Körperteile aufgebracht werden, und
zwar in Form einer Salbe, einer Flüssigkeit, einer Creme, eines Puders oder eines Aerosol-Sprühmittels
für die Haut. Ferner können die erfindungsgemäßen Mittel in Form von Suppositorien rektal oder vaginal
angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von keimtötenden Augentropfen oder Salben für die Augen
oder Ohren angewandt werden, ferner in Form von oral zu verabreichenden Tabletten mit verzögerter Freigabe
des Mittels, in Form von Kaugummi, in Form von Zahncreme, in Form eines Nasensprays.
Es kommen verschiedene pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Haut in Frage, insbesondere
hydrophobe Salben, wasserlösliche Salben und Cremes, Lösungen, Cremes und Flüssigkeiten vom Dispersionstyp oder Emulsionstyp. Diese Zubereitungen werden
unter Verwendung einer Salbengrundlage oder eines Verdünnungsmittels zusammen mit dem Phosphorsäureester
des Cholestanols oder Epicholestanols hergestellt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Eine Lösung von 10 g Epicholestanol in 150 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise zu einer
Lösung von 14,7 g Phosphoryl-trichlorid in 80 ml wasserfreiem Aceton gegeben, und zwar bei —35 bis
— 30°C während 2,5 h und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 2 h zur Durchführung der
Umsetzung gerührt. Nach der Umsetzung werden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und
das überschüssige Phosphoryltrichlorid wird zersetzt Die lösungsmittellöslichen Komponenten werden unter
Verwendung von Chloroform und dann unter Verwendung von Petroläther extrahiert und die Extraktlösungen
werden gemischt und eingeengt und getrocknet, wobei man 17,0 g eines weißen Pulvers erhält. Das
Pulver wird während 3 h mit Wasser durchmischt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsprodukt abgekühlt
und die erhaltene weiße Suspension wird mittels einer Zentrifuge abgetrennt und 11,43 g des weißen Niederschlags
werden in 0,25 N-KOH aufgelöst Diese Lösung wird sodann mit einem Kationenaustauscher vom
Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt, worauf die erhaltene
Lösung eingeengt wird. Dabei erhält man den Phosphorsäureester des Epicholestanols. Das Rohprodukt
wird aus einer Mischung von Benzol/Äthanol umkristallisiert Man erhält 9,5 g der Verbindung
(Schmelzpunkt 156-1600C).
Elementaranalyse: (C27H49O4P)
Berechnet C 693%, H 1044%,
gefunden C 68,69%, H 10,50%.
Berechnet C 693%, H 1044%,
gefunden C 68,69%, H 10,50%.
IR-Spektrum: 2300 cm-'(P-O-H),
1220 cm- "(P =0),
1025cm-'(P-O-C).
Massen-Spektrum: M+- TMSm/e612.
Massen-Spektrum: M+- TMSm/e612.
Eine Lösung von 3,0 g Cholestanol in 15 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise zu einer
Lösung von 4,4 g Phosphoryltrichlorid in 15 ml Aceton
bei — 77°C während 2,5 h gegeben und die Mischung wird weiterhin während 1,5 h bei -77°C gerührt. Nach
der Umsetzung gibt man 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung, wobei eine weiße Suspension
erhalten wird. Der Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet.
Das erhaltene weiße Pulver wird mit 75 ml 90%iger wäßriger Dioxanlösung vermischt und die Mischung
wird während 3 h am Rückfluß gehalten und dann gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und in 0,35 N-KOH aufgelöst. Dann wird die Lösung mit einem Kationenaustauscher vom Polystyrolsulfonsäure-Typ
behandelt und die erhaltene Lösung wird sodann eingeengt, wobei man den Phosphorsäureester
des Cholestanols erhält. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 1,5 g der
Verbindung erhält (Schmelzpunkt 183—184"C).
Elementaranalyse: (C27H49O4P)
Berechnet C 69,20%, H 10,54%,
gefunden C 69,58%, H 10,92%.
IR-Spektrum: 2300 cm -'(P-O- H),
1230cm-'(P = O),
1010cm-'(P-O-C).
Berechnet C 69,20%, H 10,54%,
gefunden C 69,58%, H 10,92%.
IR-Spektrum: 2300 cm -'(P-O- H),
1230cm-'(P = O),
1010cm-'(P-O-C).
r> B e i s ρ i e I 3
Eine Lösung von 0,70 g Sulfurylchlorid in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu einer
Lösung von 1,35 g Dibenzylphosphit in 17 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 17°C unter Rühren unter einer
Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dieser Zugabe v/ird Stickstoffgas durch die Mischung geleitet und die
Umsetzung wird während 2 h durchgeführt. Das erhaltene Dibenzylphosphorylchlorid wird tropfenweise
zu einer Lösung von 1,0 g Cholestanol in einer Mischung von 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin unter
Rühren bei -45° C bis -40° C gegeben. Nach dieser Zugabe wird die Mischung bei Zimmertemperatur
während 2 h stehengelassen, wobei die Umsetzung stattfindet und dann wird die Reaktionsmischung noch
r><> während 12 h bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann gibt man 4 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt und die Mischung wird mehrere Stunden stehengelassen
und dann eingeengt. Das Konzentrat wird in 20 ml einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol und Äther (1 :1)
aufgelöst Der pH der Lösung wird in den alkalischen Bereich überführt indem man 0,1 M-Ba(OH)2 zugibt
Das Produkt wird mit Äther extrahiert Die Ätherlösungen werden gemischt und eingeengt wobei ein
blaßgelbes öl anfällt Das öl wird in 60 ml 99,5%igem
to Äthanol dispergiert und bei Zimmertemperatur unter
Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,14 g Palladiumoxid hydriert Nach der Umsetzung wird das Produkt
mit Bariumhydroxid vermischt und so in das Bariumsalz umgewandelt Das Bariumsalz wird mit einem Kationenaustauscher
vom Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt Das Produkt wird mit Benzol gereinigt Man erhält
440 mg des Cholestanol-Phosphorsäureesters (Schmelzpunkt 183-185° C).
Eine Lösung von 0,70 g Sulfurylchlorid in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise zu einer
Lösung von 1,35 g Dibenzylphosphit in 17 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 17° C unter einer Stickstoff atmosphäre
unter Rühren. Nach dieser Zugabe leitet man Stickstoffgas während 2 h durch die Mischung, wobei
die Umsetzung stattfindet. Das erhaltene Dibenzylphosphorchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von
1,0 g Epicholestanol in einer Lösungsmittelmischung von 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin bei -12° C
unter Rühren gegeben. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während
12 h stehengelassen und mit 5 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird dann eingeengt. Das Konzentrat wird in
Chloroform aufgelöst und die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumdicarbonat und dann mit
Wasser gewaschen. Man erhält ein gelbes öl. Das öl wird in 45 ml 95%igem Äthanol dispergiert und bei
Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,11 g Palladiumoxid hydriert. Nach der
Umsetzung wird das Produkt mit Bariumhydroxid vermischt und in das Bariumsalz umgewandelt. Das
Bariumsalz wird mit einem Kationenaustauscherharz vom Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt und das dabei
erhaltene Produkt wird eingeengt, wobei man 250 mg des Phosphorsäureesters des Epicholestanols (Schmelzpunkt:
159—1600C; nach Umkristallisieren aus einer
Mischung von Benzol-Äthanol) erhält.
Eine Lösung von 0,74 g Diphenylphosphorylchlorid in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise zu einer
Lösung von 0,97 g Cholestanol in 15 ml wasserfreiem Pyridin bei -200C unter Rühren gegeben. Die
Mischung wird während 1 h gerührt, wobei die Temperatur auf 0° C steigt und dann 12 h stehengelassen
und dann gibt man 10 ml Wasser zu der Mischung.
Das Lösungsmittel wird unter einem verminderten Druck abdestilliert. Man erhält ein weißes viskoses
öliges Produkt. Das Produkt wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann
mit 0,1 M-K2CO3 gewaschen und dann mit Wasser. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Natriumcarbonat
getrocknet und eingeengt, wobei man farblose Kristalle von Diphenylcholestanylphosphat in quantitativer
Ausbeute erhält (Schmelzpunkt: 91,5—92,5° C nach
Umkristallisieren aus Aceton/Acetonitril).
Eine Mischung von 0,93 g Diphenylcholestanylphosphat, 1,89 g Bariumhydroxid, 1 ml n-Butanol und 10 ml
Wasser wird während 4,5 h am Rückfluß gehalten. Nach einer Zugabe von 5 ml Wasser leitet man bei etwa
100° C Kohlendioxid durch die Lösung und der
erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert. Danach gibt man 30 ml einer 50%igen Essigsäurelösung zu dem
Niederschlag, und zwar mehrmals, worauf der Niederschlag mit Wasser gewaschen wird und getrocknet wird.
Man erhält das Bariumsalz des Phenylcholestanylphosphats in einer Ausbeute von 90%. Das Produkt wird in
30 ml einer 0,1 N-H2SO4 und 25 ml Tetrahydrofuran
r> aufgelöst und die Mischung wird während 50 min am
Rückfluß gehalten und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei man einen weißen Niederschlag
erhält. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser
ι» gemischt. Die wasserunlöslichen farblosen Kristalle
werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g Phenylcholestanylphosphat
(Schmelzpunkt: 192 —194°C nach Umkristallisieren aus Essigsäure) erhält.
ι r> In eine Suspension von 0,11 g Phenylcholestanylphosphat
und 0,11 g Palladiumoxid in 5 ml Essigsäure leitet man 24 ml Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter
Atmosphärendruck ein. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man farblose
2» Kristalle des Phosphorsäureesters des Cholestanols erhält (Schmelzpunkt 184-1850C naeh Umkristallisieren
aus Essigsäure).
2r> 20 ml wasserfreies Pyridin gibt man zu 0,78 g
Cholestanol und zu 9,32 g einer 8%igen Lösung von jS-Cyanoäthyl-phosphat in Pyridin. Das Lösungsmittel
wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck abgezogen. 40 ml wasserfreies Pyridin werden zum
JO Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird
wiederum unter den gleichen Bedingungen abgezogen. Das gleiche Verfahren wird wiederholt, um das Wasser
aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Dann gibt man 20 ml wasserfreies Pyridin hinzu, wobei man eine
Jr> farblose transparente Lösung erhält. 2,47 g Dicyclohexylcarbodiimid
werden sodann zu der Lösung gegeben, wobei weiße Kristalle ausgefällt werden. Die Reaktionsmischung wird abgeschlossen und unter Rühren bei
Zimmertemperatur während 2 h aufbewahrt und dann gibt man 5 ml Wasser zu dem Produkt. Dann wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Dieser Vorgang wird wiederholt. Wiederum wird
Wasser zu dem Produkt gegeben und die weißen Kristalle von 1,3-Dicyclohexylharnstoff werden abfil-
4ri triert
Das Filtrat wird mit 40 ml 1 N-NaOH vermischt und die Mischung wird während 40 min am Rückfluß
gehalten und dann abgekühlt, wobei weiße Kristalle erscheinen. Die Kristalle werden filtriert und mit
■ίο Wasser gewaschen und in Wasser dispergiert und dann
gibt man ein Kationenaustauscherharz vom Polystyrolsulfonsäure-Typ
zu der Suspension. Die vom Harz abgetrennte Lösung wird eingeengt. Der Rückstand
wird unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet.
« Man erhält 0,66 g des Phosphorsäureesters des Cholestanols
(Schmelzpunkt 182—185°C nach Umkristallisieren
aus Essigsäure).
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentansprüche:ί. Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols oder ein Salz desselben.Z Verfahren zur Herstellung des Phosphorsäureesters des Cholestanols oder des Epicholestanols oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man Cholestane! oder Epicholestanol zur Veresterung der 3-Hydroxylgruppe mit einem Phosphorylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Produkt hydrolysiert oder hydriert und nachfolgend gegebenenfalls den gebildeten Phosphorsäureester in das Salz umwandelt3. Antiphlogistisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cholestanylphosphat oder Epicholestanylphosphat oder einem Salz derselben und insbesondere dem Dikaliumsalz des Epicholestanylpbosphats.
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-
1975
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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