DE2459985B2 - Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische Mittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische Mittel mit einem Gehalt derselben

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DE2459985B2 DE2459985A DE2459985A DE2459985B2 DE 2459985 B2 DE2459985 B2 DE 2459985B2 DE 2459985 A DE2459985 A DE 2459985A DE 2459985 A DE2459985 A DE 2459985A DE 2459985 B2 DE2459985 B2 DE 2459985B2
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Masafu Hino Tokio Shinbo
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    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/06Phosphorus compounds without P—C bonds
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    • C07F9/117Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • AHUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols sowie deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische Mittel mit einem Gehalt derselben.
Es ist bekannt, daß Gluco-Corticosteroide, wie Corticosteron und Hydroxycortison (17-Hydroxycorti- 2r> costeron) von der Nebennierenrinde unter Steuerung durch das ACTH des Hypophysen-Vorderlappens abgegeben werden. Hydrocortison und Cortison sind als antiphlogistische Mittel wirksam. Darüber hinaus ist es bekannt, daß synthetische Hormone, wie Prednison und m Prednisolon entzündungshemmende Wirkung haben. Sie werden in den Blutkapillaren des entzündeten Bereichs adsorbiert Somit eignen sich diese Mittel bei rheumatischen Erkrankungen, wie rheumatischer Arthritis, akutem rheumatischem Fieber und ophthalmolo- r> gischen Entzündungen. Die genannten Gluco-Corticosteroide zeigen eine beträchtliche antiphlogistische Wirkung. Sie haben jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen. Darüber hinaus sind sie nur schwach wasserlöslich, was bei einigen typischen Anwendungen, wie der Injektion, von Nachteil ist.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zu schaffen, die wasserlöslich sjnd und bei geringen Nebenwirkungen eine starke entzündungshemmende Wirkung haben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols oder ein Salz derselben gelöst.
Als Salze des Phosphorsäureesters des Cholestanols oder des Epicholestanols kommen z. B. Alkalimetall- w ze in Frage, wie Salze des Lithiums, des Natriums und des Kaliums sowie Erdalkalimetallsalze, wie Salze des Calciums, des Magnesiums oder des Bariums und Ammoniumsalze und Aminsalze. Epicholestanol hat die Formel (I) und Cholestanol hat die Formel (II)
CH,
H3C
HO
CH(CH2)j · CH
bO
CH,
(D
HO
CH3 CH3
CH(CH2), · CH
H3C I ' \
CH3
(II)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man Cholestanol oder Epicholestanol zur Veresterung der 3-Hydroxy-Gruppe mit einem Phosphorylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Produkt hydrolisiett oder hydriert und das dabei erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
Durch Behandlung mit dem Phosphorylierungsmittel wird die Hydroxylgruppe in 3-Position der Verbindungen der Formel (I) oder (II) in die Phosphorsäureestergruppe umgewandelt. Erfindungsgemäß können Phosphorylierungsmittel der folgenden allgemeinen Formel eingesetzt werden:
R-P ■-» O
wobei R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Halogenalkoxygruppe, eine Cyanoalkoxygruppe, eine Phosphoryloxygruppe
eine Aminogruppe, eine Morpholinogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Aryloxygruppe (z. B. eine Phenyloxygruppe), eine Halogenphenyloxygruppe, eine Nitrophenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe (z. B. eine Benzyloxygruppe), eine Nitrobenzyloxygruppe oder eine Halogenbenzyloxygruppe bedeutet und wobei mindestens eine der Gruppen R ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Phosphoryloxygruppe ist.
Typische Phosphorylierungsmittel sind Phosphoryl-trichlorid,
Phosphoryl-monochlorid,
Pyrophosphoryl-chlorid,
Metaphosphoryl-chlorid,
Phenylphosphoryl-dichlorid,
Diphenylphosphoryl-chlorid, Nitrophenylphosphoryl-dichloriu; Dibenzylphosphoryl-chlorid,
/f-Cyanoäthyl-phosphat,
Bis-dS-cyanoäthylJ-phosphoryl-chlorid, Bis-iJS^-trichloräthylJ-phosphoryl-chlorid, Morpiiolinophosphoryl-dichlorid, Dimorpholinophosphoryl-chlorid,
Epicholestanol
POCl3 Pyrophosphat-polyphosphorsäureund
Tetrakis-(p-nitrophenyl)hpyrosphosphorsäure.
Es ist insbesondere bevorzugt, Phosphoryltrichlorid (POCl3) einzusetzen.
Das Reaktionsprodukt wird durch Hydrolyse mit Wasser oder mit einer alkalischer! Lösung, einer sauren Lösung oder einer Dioxan/Wasser-Lösung oder einer Aceton/Wasser-Lösung od. dgl. zu dem Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols hydrolysiert Die Konzentration der alkalischen Lösung oder der Säurelösung kann 0,01 N bis 20 N und vorzugsweise 0,1 N bis 5 N betragen.
Dabei laufen die folgenden typischen Reaktionen ab:
Epicholestiinyl—O PCl2
Hydrolyse
Epicholestanyl—OP(OH)2
Wenn eine Arylphosphoryl-Verbindung (mindestens eine der Gruppen R ist eine Aryloxy-Gruppe) oder eine Aralkylphosphoryl-Verbindung (mindestens eine der Gruppen R ist Aralkyloxy-Gruppe) als Phosphorylierungsmittel eingesetzt wird, so kann das Reaktionsprodukt in einem Phosphorsäureester des Cholestanols
Epicholcslanol
oder des Epicholestanols sowohl durch Hydrierung als auch durch Hydrolyse des Reaktionsprodukts umgewandelt werden. Die Hydrierung kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators und insbesondere eines Katalysators vom Palladiumtyp oder vom Platintyp durchgeführt werden.
ClP-(OCH2Ph)2
> Epicholcsianyl—OP-OCH2Ph
OCH, Ph
Hydrierung
Die Umsetzung zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in 3-Position der Formel (1) oder (II) in eine Phosphorsäureestergruppe kann durch Umsetzung von Phosphoryl-trichlorid in einem inerten Lösungsmittel geschehen, wie Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äther, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol oder Petroläther, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Lutidin, Triethylamin, Dimethylanilin, oder eines Alkalimetallhydroxide, oder eines Erdalkalimetallhydroxids oder eines Alkalimetallcarbonate oder eines Erdalkalimetallcarbonats, und zwar vorzugsweise bei niederen Temperaturen, wie 0 8O0C. Das dabei erhaltene Produkt wird nachfolgend durch Behandlung mit Wasser oder mit einer wäßrigen Dioxanlösung oder mit einer wäßrigen Acetonlösung od. dgl. hydrolysiert Dann wird das Produkt mit einem Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat oder Erdalkalimetallcarbonat neutralisiert und schließlich mit einem Ionenaustauscherharz behandelt, wobei der entsprechende Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols anfällt.
Epicholestanyl—OP-OH + Toluol
OH
Falls erwünscht, kann der Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols in ein Salz umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Erdalkalime-
Ki tallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat oder einem Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem Amin. Diese Salze können auch bei der Hydrolyse mit der entsprechenden alkalischen Verbindung vor Behandlung mit dem Ionenaustauscherharz
v, erhalten werden.
Die Umsetzung zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in 3-Position der Formel (I) oder (H) in eine Phosphorsäureestergruppe kann durch Umsetzung des Dibenzylphosphoryl-chlorids oder des Diphenylphos-
bo phoryl-chlorids in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines tertiären Amins bei relativ niedriger Temperatur,
z. B. bei 0 800C geschehen, worauf die erhaltene
Dibenzylverbindung oder Diphenylverbindung in saurer
br> oder basischer Lösung hydrolysiert wird. Man kann das gleiche Produkt durch Hydrierung anstelle einer Hydrolyse gewinnen. Das erhaltene Produkt wird mit einem Ionenaustauscherharz behandelt, wohei man Hen
Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols oder ein Salz derselben erhält.
Wenn man ein Phosphorylierungsmittel ohne Halogenatome verwendet, so kann die Umsetzung zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in 3-Position der Formel (I) oder (II) zum Phosphorsäureester durch Umsetzung des Phosphorylierungsmittels ohne Halogenatom (z. B. jS-Cyanoäthyl-phosphat) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (Kondensations-Dehydratations-Mittel) durchgeführt werden. Typische Kondensationsmittel sind Dicyclohexylcarbodiimid, Trichloracetonitril, p-Toluolsulfonylchlorid, Triisopropylbenzolsulfonylchlorid oder eine Kombination von 2,2'-Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin. Wenn die Phosphorylierung unter Verwendung von jS-Cyanoäthylphosphat bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, so wird das Produkt mit einem alkalischen Mittel hydrolysiert, um die Cyanoäthylgruppe zu entfernen. Dabei fällt das angestrebte Produkt an.
Ij Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Dikaliumsalze der Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols insbesondere gut zur Bekämpfung von Entzündungen geeignet.
Im folgenden sei die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von pharmacologischen Tests näher erläutert.
Akute Toxizität:
LD50 (Mäuse, männlich, 5 Wochen)
1. Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des
Epicholestanols
intraperitoneal 1580 mg/kg oral 9300 mg/kg
2. Phosphorsäureester des Epicholestanols
iniraperitoneal 1850 mg/kg.
1) Test der Sarcom-Inhibierung (Methode nach Meier, R., Schuler, W. und Desaulles, P.: Experientia, 6,469 [1950])
Mittel Ratte Gewicht 135,8 ±3,7 Hemmwirkung Dosis
(g) 129,0 ±4,9 (%) (mg/kg)
Keines 9 123,2 ±0,9 133,9 ±2,3 _ _
K2-PEEC 7 121,4 ± 1,8 123,2 ±3,4 21,5 100
EC 7 116,7 ±0,6 144,7 ± 3,8 6,9 100
K2-PEC 7 125,6 ± 1,6 10 100
C 7 125,4 ±0,8 4,5 100
Bemerkungen:
K2-PEEC = Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des Epicholestanols.
EC = Epicholestanol.
K2-PEC = Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des Cholestanols.
C = Cholestanol.
2) 1 est der Ödem-Hemmung an der Hinterbeinferse
(Ratten)
(Methodenach Van Arman, C.G., Begaηy, A. J,
Miller L.M„undPIess, H.H.:
J. Pharmacol Exp.Ther, 150,328 [1965])
Die Testergebnisse sind in der Figur dargestellt. Auf der Ordinate ist die Wachstumsrate des Ödems in % aufgetragen, während auf der Abszisse die Zeit (h) aufgetragen ist. In der Figur bedeutet die mit
—O—
bezeichnete Kurve eine Verabreichung von 100 mg/kg des Dikaliumsalzes des Phosphorsäureesters des Epicholestanols, während die mit
3) Untersuchung der Hemmung einer 4> Gefäßdiffusionsbeschleunigung
(Methode nach
Juduh, J.D.undWilloughby, D.A.: J. Path. Bucu 83,567 [1962])
.-,„ (Inhibierung der kutanen Entfärbung bei Ratten)
bO
—O -
65
bezeichnete Kurve einen Blindversuch ohne Verabreichung des Mittels bezeichnet
Mittel Dosis Mittlerer
Blaufärbungs
bereich
Inhibierungs-
grad
(mg/kg)
P.C.
(mm2 ± S.E.)*) (%)
Keines _ 200 ± 8,0 _
EC 50
100
191 ±9
180 ±4
4,5
10
K2-PEEC 50
100
164 ±4
158 ± 6
18
21
C 50
100
191 ±5
188 ±3
4,5
6
*) Standardabweichung.
Bei Verabreichung von 100 mg/kg des Phosphorsäureesters des Epicholestanols (PEEC) wird die Beschleunigung der Gefäßdiffusion inhibiert. Es ist somit klar, daß das Dikaliumsalz des Phosphorsäureesters des Epicholestanols eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung hat. Im Falle von akutem rheumatischem Fieber wird eine anfängliche Dosis von etwa 50—200 mg/Tag und eine Dauerdosis von etwa 10—50 mg/Tag für Erwachsene vorgeschlagen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können direkt auf die erkrankten Körperteile aufgebracht werden, und zwar in Form einer Salbe, einer Flüssigkeit, einer Creme, eines Puders oder eines Aerosol-Sprühmittels für die Haut. Ferner können die erfindungsgemäßen Mittel in Form von Suppositorien rektal oder vaginal angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von keimtötenden Augentropfen oder Salben für die Augen oder Ohren angewandt werden, ferner in Form von oral zu verabreichenden Tabletten mit verzögerter Freigabe des Mittels, in Form von Kaugummi, in Form von Zahncreme, in Form eines Nasensprays.
Es kommen verschiedene pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung der Haut in Frage, insbesondere hydrophobe Salben, wasserlösliche Salben und Cremes, Lösungen, Cremes und Flüssigkeiten vom Dispersionstyp oder Emulsionstyp. Diese Zubereitungen werden unter Verwendung einer Salbengrundlage oder eines Verdünnungsmittels zusammen mit dem Phosphorsäureester des Cholestanols oder Epicholestanols hergestellt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 g Epicholestanol in 150 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise zu einer Lösung von 14,7 g Phosphoryl-trichlorid in 80 ml wasserfreiem Aceton gegeben, und zwar bei —35 bis — 30°C während 2,5 h und die Mischung wird bei dieser Temperatur während 2 h zur Durchführung der Umsetzung gerührt. Nach der Umsetzung werden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und das überschüssige Phosphoryltrichlorid wird zersetzt Die lösungsmittellöslichen Komponenten werden unter Verwendung von Chloroform und dann unter Verwendung von Petroläther extrahiert und die Extraktlösungen werden gemischt und eingeengt und getrocknet, wobei man 17,0 g eines weißen Pulvers erhält. Das Pulver wird während 3 h mit Wasser durchmischt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsprodukt abgekühlt und die erhaltene weiße Suspension wird mittels einer Zentrifuge abgetrennt und 11,43 g des weißen Niederschlags werden in 0,25 N-KOH aufgelöst Diese Lösung wird sodann mit einem Kationenaustauscher vom Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt, worauf die erhaltene Lösung eingeengt wird. Dabei erhält man den Phosphorsäureester des Epicholestanols. Das Rohprodukt wird aus einer Mischung von Benzol/Äthanol umkristallisiert Man erhält 9,5 g der Verbindung (Schmelzpunkt 156-1600C).
Elementaranalyse: (C27H49O4P)
Berechnet C 693%, H 1044%,
gefunden C 68,69%, H 10,50%.
IR-Spektrum: 2300 cm-'(P-O-H),
1220 cm- "(P =0),
1025cm-'(P-O-C).
Massen-Spektrum: M+- TMSm/e612.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3,0 g Cholestanol in 15 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise zu einer Lösung von 4,4 g Phosphoryltrichlorid in 15 ml Aceton bei — 77°C während 2,5 h gegeben und die Mischung wird weiterhin während 1,5 h bei -77°C gerührt. Nach der Umsetzung gibt man 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung, wobei eine weiße Suspension erhalten wird. Der Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene weiße Pulver wird mit 75 ml 90%iger wäßriger Dioxanlösung vermischt und die Mischung wird während 3 h am Rückfluß gehalten und dann gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in 0,35 N-KOH aufgelöst. Dann wird die Lösung mit einem Kationenaustauscher vom Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt und die erhaltene Lösung wird sodann eingeengt, wobei man den Phosphorsäureester des Cholestanols erhält. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei man 1,5 g der Verbindung erhält (Schmelzpunkt 183—184"C).
Elementaranalyse: (C27H49O4P)
Berechnet C 69,20%, H 10,54%,
gefunden C 69,58%, H 10,92%.
IR-Spektrum: 2300 cm -'(P-O- H),
1230cm-'(P = O),
1010cm-'(P-O-C).
r> B e i s ρ i e I 3
Eine Lösung von 0,70 g Sulfurylchlorid in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,35 g Dibenzylphosphit in 17 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 17°C unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach dieser Zugabe v/ird Stickstoffgas durch die Mischung geleitet und die Umsetzung wird während 2 h durchgeführt. Das erhaltene Dibenzylphosphorylchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,0 g Cholestanol in einer Mischung von 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin unter Rühren bei -45° C bis -40° C gegeben. Nach dieser Zugabe wird die Mischung bei Zimmertemperatur während 2 h stehengelassen, wobei die Umsetzung stattfindet und dann wird die Reaktionsmischung noch
r><> während 12 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann gibt man 4 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt und die Mischung wird mehrere Stunden stehengelassen und dann eingeengt. Das Konzentrat wird in 20 ml einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol und Äther (1 :1) aufgelöst Der pH der Lösung wird in den alkalischen Bereich überführt indem man 0,1 M-Ba(OH)2 zugibt Das Produkt wird mit Äther extrahiert Die Ätherlösungen werden gemischt und eingeengt wobei ein blaßgelbes öl anfällt Das öl wird in 60 ml 99,5%igem
to Äthanol dispergiert und bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,14 g Palladiumoxid hydriert Nach der Umsetzung wird das Produkt mit Bariumhydroxid vermischt und so in das Bariumsalz umgewandelt Das Bariumsalz wird mit einem Kationenaustauscher vom Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt Das Produkt wird mit Benzol gereinigt Man erhält 440 mg des Cholestanol-Phosphorsäureesters (Schmelzpunkt 183-185° C).
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,70 g Sulfurylchlorid in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 1,35 g Dibenzylphosphit in 17 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 17° C unter einer Stickstoff atmosphäre unter Rühren. Nach dieser Zugabe leitet man Stickstoffgas während 2 h durch die Mischung, wobei die Umsetzung stattfindet. Das erhaltene Dibenzylphosphorchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,0 g Epicholestanol in einer Lösungsmittelmischung von 10 ml Chloroform und 1 ml Pyridin bei -12° C unter Rühren gegeben. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 12 h stehengelassen und mit 5 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird dann eingeengt. Das Konzentrat wird in Chloroform aufgelöst und die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumdicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Man erhält ein gelbes öl. Das öl wird in 45 ml 95%igem Äthanol dispergiert und bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,11 g Palladiumoxid hydriert. Nach der Umsetzung wird das Produkt mit Bariumhydroxid vermischt und in das Bariumsalz umgewandelt. Das Bariumsalz wird mit einem Kationenaustauscherharz vom Polystyrolsulfonsäure-Typ behandelt und das dabei erhaltene Produkt wird eingeengt, wobei man 250 mg des Phosphorsäureesters des Epicholestanols (Schmelzpunkt: 159—1600C; nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol-Äthanol) erhält.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,74 g Diphenylphosphorylchlorid in 10 ml wasserfreiem Pyridin wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,97 g Cholestanol in 15 ml wasserfreiem Pyridin bei -200C unter Rühren gegeben. Die Mischung wird während 1 h gerührt, wobei die Temperatur auf 0° C steigt und dann 12 h stehengelassen und dann gibt man 10 ml Wasser zu der Mischung.
Das Lösungsmittel wird unter einem verminderten Druck abdestilliert. Man erhält ein weißes viskoses öliges Produkt. Das Produkt wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit 0,1 M-K2CO3 gewaschen und dann mit Wasser. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Natriumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei man farblose Kristalle von Diphenylcholestanylphosphat in quantitativer Ausbeute erhält (Schmelzpunkt: 91,5—92,5° C nach Umkristallisieren aus Aceton/Acetonitril).
Eine Mischung von 0,93 g Diphenylcholestanylphosphat, 1,89 g Bariumhydroxid, 1 ml n-Butanol und 10 ml Wasser wird während 4,5 h am Rückfluß gehalten. Nach einer Zugabe von 5 ml Wasser leitet man bei etwa 100° C Kohlendioxid durch die Lösung und der erhaltene weiße Niederschlag wird abfiltriert. Danach gibt man 30 ml einer 50%igen Essigsäurelösung zu dem Niederschlag, und zwar mehrmals, worauf der Niederschlag mit Wasser gewaschen wird und getrocknet wird. Man erhält das Bariumsalz des Phenylcholestanylphosphats in einer Ausbeute von 90%. Das Produkt wird in 30 ml einer 0,1 N-H2SO4 und 25 ml Tetrahydrofuran r> aufgelöst und die Mischung wird während 50 min am Rückfluß gehalten und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei man einen weißen Niederschlag erhält. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser
ι» gemischt. Die wasserunlöslichen farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g Phenylcholestanylphosphat (Schmelzpunkt: 192 —194°C nach Umkristallisieren aus Essigsäure) erhält.
ι r> In eine Suspension von 0,11 g Phenylcholestanylphosphat und 0,11 g Palladiumoxid in 5 ml Essigsäure leitet man 24 ml Wasserstoff bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck ein. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man farblose
2» Kristalle des Phosphorsäureesters des Cholestanols erhält (Schmelzpunkt 184-1850C naeh Umkristallisieren aus Essigsäure).
Beispiel 6
2r> 20 ml wasserfreies Pyridin gibt man zu 0,78 g Cholestanol und zu 9,32 g einer 8%igen Lösung von jS-Cyanoäthyl-phosphat in Pyridin. Das Lösungsmittel wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck abgezogen. 40 ml wasserfreies Pyridin werden zum
JO Rückstand gegeben und das Lösungsmittel wird wiederum unter den gleichen Bedingungen abgezogen. Das gleiche Verfahren wird wiederholt, um das Wasser aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Dann gibt man 20 ml wasserfreies Pyridin hinzu, wobei man eine
Jr> farblose transparente Lösung erhält. 2,47 g Dicyclohexylcarbodiimid werden sodann zu der Lösung gegeben, wobei weiße Kristalle ausgefällt werden. Die Reaktionsmischung wird abgeschlossen und unter Rühren bei Zimmertemperatur während 2 h aufbewahrt und dann gibt man 5 ml Wasser zu dem Produkt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Dieser Vorgang wird wiederholt. Wiederum wird Wasser zu dem Produkt gegeben und die weißen Kristalle von 1,3-Dicyclohexylharnstoff werden abfil-
4ri triert
Das Filtrat wird mit 40 ml 1 N-NaOH vermischt und die Mischung wird während 40 min am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, wobei weiße Kristalle erscheinen. Die Kristalle werden filtriert und mit
■ίο Wasser gewaschen und in Wasser dispergiert und dann gibt man ein Kationenaustauscherharz vom Polystyrolsulfonsäure-Typ zu der Suspension. Die vom Harz abgetrennte Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet.
« Man erhält 0,66 g des Phosphorsäureesters des Cholestanols (Schmelzpunkt 182—185°C nach Umkristallisieren aus Essigsäure).
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    ί. Phosphorsäureester des Cholestanols oder des Epicholestanols oder ein Salz desselben.
    Z Verfahren zur Herstellung des Phosphorsäureesters des Cholestanols oder des Epicholestanols oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man Cholestane! oder Epicholestanol zur Veresterung der 3-Hydroxylgruppe mit einem Phosphorylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Produkt hydrolysiert oder hydriert und nachfolgend gegebenenfalls den gebildeten Phosphorsäureester in das Salz umwandelt
    3. Antiphlogistisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cholestanylphosphat oder Epicholestanylphosphat oder einem Salz derselben und insbesondere dem Dikaliumsalz des Epicholestanylpbosphats.
DE2459985A 1974-01-30 1974-12-18 Phosphorsäureester des Cholestanols und des Epicholestanols und deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und antiphlogistische Mittel mit einem Gehalt derselben Expired DE2459985C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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JP1176074A JPS537427B2 (de) 1974-01-30 1974-01-30

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DE2459985A1 DE2459985A1 (de) 1975-08-14
DE2459985B2 true DE2459985B2 (de) 1979-02-15
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WO1991005754A2 (fr) * 1989-10-13 1991-05-02 Medafor Derives des alcools gras a longue chaine, leurs applications, notamment en tant que molecules cytotrophiques et cytoprotectrices, et compositions pharmaceutiques les contenant

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