DE2458966A1

DE2458966A1 - 3-alkoxycarbonylhydrazino-indazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2458966A1
Application number: DE19742458966
Authority: DE
Inventors: Friedrich Prof Dr Hoffmeister; Karl Heinrich Dr Mayer; Wolfgang Dr Wuttke
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1976-06-16
Also published as: NL7514520A; DK136954C; FR2293929A1; IE42381B1; JPS5182267A; FR2293929B1; BE836529A; GB1482050A; US4065568A; IE42381L; LU73994A1; DK567075A; DK136954B

Description

Bayer Aktiengesellschaft 24 5896

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

Ia (Pha) KS/Schä

3-Alkoxycarbonylhydrazino-indazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Alkoxycarbonylhydrazino-indazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise als auf das Zentralnervensystem wirksame Stoffe, insbesondere als Analgetika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Amino-indazole eine Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzen und als Analgetika und Antipyretika verwendet werden können (vgl. Deutsche Auslegeschrift 1 280 878). In dieser Auslegeschrift wird insbesondere das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, welches der chemisch nächstliegende Stoff gleicher Wirkungsrichtung ist, als eine Verbindung mit besonders vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften hervorgehoben.

Es wurde gefunden, daß die neuen 3-Alkoxycarbonylhydrazinoindazole der Formel

NH-NH-COOR

(D

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in welcher *C

R für Alkyl steht und

R für 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonyl steht,

starke Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere sehr gute analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften besitzen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 3-Alkoxycarbonylhydrazinoindazole der Formel (i) erhält, wenn man

3-Hydrazino-indazole der Formel

:-NH₂ ii (ii)

■Ν H

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Kohlensäwre-Derivaten der Formel

X-COOR (III)

in welcher

X für Halogen oder den Rest 0-COOR steht und R die oben angegebene Bedeutung hat,

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gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsvermittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern bei" Temperaturen zwischen -1Ö und 100 C umsetzt.

Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen neuen 3-Alkoxycarbonylhydrazino-indazole bei einer besseren Verträglichkeit eine erheblich höhere anaigetische und antipyretische sowie antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten 3-Amino-indazole, insbesondere als das 3-Amino-5-trifluormethyl-indazol, welches der chemisch nächstliegende Wirkstoff gleicher Wirkungsrichtung ist. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

In dem folgenden Reaktionsschema werden exemplarisch die Umsetzungen der einzelnen erfindungsgemäß verwendbaren Reaktionspartner gezeigt:

[-NH.

+ Cl-COOC₂H₅

(- HCl)

NH-NH-COOC₂H₅

+ (CH₃OOC)₂O

"(- CH₃OH, - CO₂)

NH-NH-COOCH,

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— 3 —

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In der Formel (II) steht R vorzugsweise für 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Nitro, Amino, Cyan, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy carbonyl, Alkoxy carb onylamino und Acylamino, wobei Halogen insbesondere für Chlor oder Brom steht und die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Acyl-Reste 1 bis 4 Kohlenstoff-, atome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

Von besonderer Wichtigkeit sind Verbindungen der Formel II,

in welcher R für Wasserstoff, Nitro, Amino, Halogen, Trifli methyl, Cyan und Alkoxycarbonylamino steht.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 3-Hydrazino-indazole der Formel (il) sind bekannt oder lassen sich nach einem bekannten Verfahren herstellen (vgl. J. ehem. Soc. (London) 1963, 5901).

Als Beispiele seien im einzelnen genannt:

3-Hydrazino-indazol, 3-Hydrazino-5-methyl-indazol, 3-Hydrazino-6-n-butyl-indazol, 3-Hydrazino-5,7-dimethyl-indazol, 3-Hydrazino-5-methoxy-indazol, 3-Hydrazino-6-äthoxy-indazol, 3-Hydrazino-5,6-bismethoxy-indazol, 3-Hydrazino-5-nitro-indazol, 3-Hydrazino-5,7-dinitro-indazol, 3-Hydrazino-5-dimethylamino-indazol, 3-Hydrazino-5-actylamino-indazol, 3-Hydrazino-5-amino-indazol, 3-Hydrazino-5,7-diamino-indazol, 3-Hydrazino-4-chlor-indazol, 3-Hydrazino-5-chlor-indazol, 3-Hydrazino-6-chlor-indazol, 3-Hydrazino-5-fluorindazol, 3-Hydrazino-6-brom-indazol, 3-Hydrazino-4,7-dichlor-indazol, 3-Hydrazino-5-trifluormethyl-indazol, 3-Hydrazino-6-trifluormethyl-indazol, 3-Hydrazino-7-trifluormethyl-indazol, 3-Hydrazino-5-trifluormethyl-7-nitro-indazol, 3-Hydrazino-5-cyan-indazol, 3-Hydrazino-5-cyan-7-amino-indazol,

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3-Hydrazino-5~isopropoxycarbonyl-indazol, 3-Hydrazino-5-äthoxycarbonyl-7-äthoxycarbonylainino-indazol, 3-Hydrazino-5-trifluormethyl-7-formylamino-indazol.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Kohlensäure-Derivate der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich auf bekanntem Wege herstellen. Im einzelnen seien folgende aufgeführt:

a) Pyrokohlensäureester: Pyrokohlensäuremethylester, Pyrokohlensäureäthylester, Pyrokohlensäurepropylester, Pyrok.ohlensäureisopropylester, Pyrokohlensäurebutylester (vgl. Liebigs Ann. Chem. 624, S. 30 - 36, (1959)).

b) Chlorkohlensäureester: Chlorkohle.nsäuremethylester, Chlorkohlensäureäthylester, Chlorkohlensäurepropylester, Chlorkohl ensäureisopropylester, Chlorkohlensäurebutylester (vgl. Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, IV. Auflage,

3. Erg. Werk, Band 3, S. 23 - 26).

In der Formel (III) steht

X vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor oder für den Rest 0-COOR, wobei

R für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen steht.

In den Formeln I, II und III steht Alkyl vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

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Alkoxy steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy genannt.

Alkylamino und Dialkylamino steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino bzw. Dialkylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen in den Alkylgruppen. Beispielhaft seien Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino, n- und i-Propylamino, n- und t-Dipropylamino, n-, i- und t-Butylamino, n-, i- und t-Dibutylamino, Propylbutylamino genannt.

Acylamino steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Acylamino mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen im Acylrest. Beispielhaft seien Pormylamino, Acetylamino, Propionylamino, n- und i-Butyrylamino, Valeroylamino, Isovaleroylamino und Pivaloylamino genannt.

Halogen steht vorzugsweise für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere für Chlor oder Brom.

Alkoxycarbonyl steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen im Alkoxyrest. Beispielhaft seien Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, η- und i-Propoxycarbonyl, n-, i- und t-Butoxycarbonyl genannt.

Alkoxycarbonylamino steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen im Alkoxyrest. Beispielhaft seien genannt: Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino, n- und i-Propoxycarbonylamino, n-, i- und t-Butoxycarbonylamino.

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Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Carbonsäureester wie Essigsäureäthylester, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Ketone wie Methylisöbutylketon, Aceton, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, heterocyclische Basen wie Pyridin, Picoline, Lutidine, Kollidine, Chinolin oder Isochinolin, ferner handelsübliche technische Gemische dieser Lösungsmittel. Bei der Umsetzung mit Pyrokohlensäureestern ist es auch möglich in einem Überschuß dieser Pyrokohlensäureester zu arbeiten, welche zugleich als Lösungsmittel dienen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol des 3-Hydrazino-indazols der Formel II zweckmäßigerweise 100 bis 1000 ml des Verdünnungsmittels ein.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normalrdruck.

Im Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung gehen die Ausgangsstoffe in der Regel ganz oder teilweise in Lösung, während die Endprodukte auskristallisieren. Die Abscheidung der Endprodukte kann durch Abkühlen und/oder durch Zugabe von Fällungsmitteln wie niedere aliphatische Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dibutyläther oder niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Petroläther, Leichtbenzin, Ligroin beschleunigt werden.

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Die Reaktionstemperatüren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -10 und 100⁰C, vorzugsweise zwischen -5 und 70 C, insbesondere zwischen 0 und 50 C.

Als Säurebindemittel können alle üblichen Säurebinder eingesetzt werden. Hierzu gehören anorganische Basen wie Erdalkalihydroxyde z.B. Calcium- oder Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat sowie Natriumhydrogencarbonat und organische Basen wie tertiäre Amine z.B. Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridine, Chinoline und Isochinoline. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung von Pyridinen, Lutidinen und Kollidinen oder Chinolin als Säurebinder, da diese Basen zugleich auch als besonders geeignete Verdünnungsmittel infrage kommen.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

3-Methoxycarbonylhydrazino-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazinoindazol, 3-Isopropoxycarbonylhydrazino-4-methyl-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-6-äthyl-indazol, 3-tert.-Butoxycarbonylhydrazino-5,6-dimethyl-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-5-methoxy-indazol, 3-Methoxycarbonylhydrazinö-7-äthoxy-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydräzino-5,6-bismethoxy-indazol, 3-Isobutoxycarbonylhydrazino-5-nitro-indazol, 3-n-Propoxycarbonylhydrazino-5-aminö-indazol, 3-Methoxycarbonylhydrazlno-5-^jdiäthylaminorindazol, 3-Methoxycärbonylhydraziho-5-pivaloylamino-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-5»7-diamino-indazol, 3*n-Butoxycarbonylhydrazino-5-chlor-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydfazino-6-chlor-indazol, 3-MethOxycarbonylhydrazino-_!.6-chlor^indazol, 3-n-Butoxycarbonyhydrazinö-7-chlor-indazbl, 3-Ä'thoxycärbonylhydrazino-4,7-dichlor-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-4-trifluormethyl-indazol, 3-n-Propoxycarbonylhydrazino-5-tri-

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fluormethyl-indazol, 3-Methoxycarbonylhydrazino-6-trifluormethyl-indazol, 3-ÄH;hoxycarbonylhydrazino-5-f luor-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-6-brom-indazol, 3-Isobutoxycarbonylhydrazino-5-trifluormethyl-7-nitro-indazol, 3-Methoxycarbonylhydrazino^-trifluormethyl^-methoxycarbonylamino-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-5-cyan-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-5-cyan-7-acetylamino-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-5-äthoxycarbonyl-indazol, 3-Äthoxycarbonylhydrazino-6-chlor-7-dimethylamino-indazol, 3-n-Propoxycarbonylhydrazino-6-chlor-7-formylamino-indazol.

Die neuen Wirkstoffe zeigen eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere zeigen sie eine analgetische Wirkung, eine antiphlogistische (antiödematöse) Wirkung und eine antipyretische Wirkung.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Unter Verwendung inerter nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in eine Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind um den angegebenen DosierungsSpielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfanate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmackaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nicht-toxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt:

Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methanj Glucosamin, N-MethylglucQsamin,

Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt:

Magnesiumsalze, .Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen., und bei oraler Applikation beträgt die· Dosierung etwa 0,1 -bis JjQO mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 400 mg/kg. Körpergewicht, pro-,Tag* v.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit vom Körper-

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gewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Die analgetische Wirkung wurde ermittelt im Wärmestrahltest am Rattenschwanz und im Phenylchihon-Writhing-Test an der Ratte. Beim Wärmestrahltest wird der Schwanz von männlichen Ratten mit einem fokussierten Wärmestrahl bestrahlt. Unbehandelte Tiere reagieren hierbei nach einer Bestrahlungszeit im Mittel nach 5,1 + 0,8"" Sekunden (Reaktionszeit) mit Wegziehen des Schwanzes. Unter dem Einfluß von analgetisch wirksamen Substanzen wird diese Reaktionszeit verlängert. Wirkstoffe nach deren Applikation die Reaktionszeit der mindestens 20 Sekunden beträgt werden als anaigetiseh" wirksam beträchtet. Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzte Die" EDcq "is't diejenige Dosis, die im Mittel bei 50 % der eingesetzten Tiere die Reaktionszeit auf mindestens 20 Sekunden verlängert (Literatur: Wolff, E.G., J.D. Hardy and H. Goodell: Studies on pain.'Measurement of the effect" of Morphine, Codeine and other opiates an the pairi treshold and an analysis of their relation to the pain experience. J. elin. Invest.; 1£, '659 ^;- 680 (1940)). "~^: '

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Beim Phenylchinon-Writhing-Test werden 100 yug der Substanz gelöst in 0,5 ml 5 ^igem Alkohol, Ratten injiziert. Wenige Minuten nach der Applikation zeigen die Tiere die charakteristische Writhing-Reaktion, die darin besteht, daß die Tiere die Hinterpfoten extrem nach hinten strecken, den Rücken durchgiegen und den Schwanz heben. Dabei laufen häufig wellenförmige Kontraktionen über die Bauchmuskulatur ab. Die Hemmung dieses Writhing-Syndroms wird als analogetischer Effekt gewertet. Die zu untersuchende Substanz wird 30 Minuten (bei s.c. Applikation) oder 60 Minuten (bei oraler Applikation) vor der Injektion von Phenylchinon zugeführt. Pro Substanz und Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die ED^₀ ist diejenige Dosis, die bei den eingesetzten Tieren die Anzahl der Writhing-Reaktionen im Mittel auf die Hälfte derjenigen des Kontroll-Kollektivs herabsetzt (Literatur: Siegmung, E., R. Cadmus and G. Lu: A Method for Evaluation both Non-Narcotic and Narcotic Analgesics. Proc. Soc. exp. Biol. Med. £5, 729 -731 (1957)).

Die antiphlogistische bzw. antiödematöse Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Hemmung des Carrageenin-Ödems an der Rattenpfote bestimmt. Hierbei wird eine 1/2 Stunde vor und nach oraler Applikation der zu prüfenden Verbindung mittels Antipholgmeter je eine Bezugsmessung an der normalen Rattenpfote durchgeführt. Eine Stunde nach Substanzgabe wird durch Injektion einer Carrageeninlösung in die planta pedis einer Hinterpfote das Ödem ausgelöst. 2 1/2 Stunden und 3 Stunden nach der Carrageenininjektion wird der Effekt an der ödematös veränderten Pfote gemessen. Das relative Pfotenvolumen wird in Prozent der Bezugsmessung (= 100 %) ausgedrückt. Die ED₁-Q ist diejenige Dosis, bei der bei 50 % der eingesetzten Tiere pro Dosis die Differenz zwischen dem relativen Pfotenvolumen der behandelten Tiere und dem relativen Pfotenvolumen der 10 Kontrollkollektive 100 beträgt.

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Die antipyretische Wirkung wird an Ratten bestimmt, denen eine BierhefeSuspension suhcutan appliziert wurde. Vor und 16 Stunden nach Verabreichung der Bierhefe wird die Körpertemperatur rectal gemessen. Die zu prüfende Substanz wird jeweils 5 Ratten, deren Körpertemperatur um mindestens 1 C erhöht ist oral appliziert. Anschließend wird die Temperatursenkung rectal überprüft. Als antipyretischer Effekt wird eine Senkung der Körpertemperatur um mindestens 1 C gewertet. Die EDp-Q ist diejenige Dosis, bei der bei 50 % der eingesetzten Tiere die erhöhte Körpertemperatur durch Applikation der erfindungsgemäßen Wertsubstanz um 1 % gesenkt wird.

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Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

-NH-COOC₄H₉

Zu 0,04 Mol 3-Hydrazino-6-ehlor-indazol in 20 ml Pyridin tropft man unter Rühren "bei 0 - 5⁰C 0,04 Mol Chlorkohlensäure-n-butylester. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eiswasser und isoliert die ausgefallenen farblosen Kristalle durch Absaugen. Man erhält 3-n-Butoxycarbonylhydrazino-6-chlor-indazol. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ligroin und Äthanol (9:1) beträgt der Schmelzpunkt 150 - 152⁰C. (Ausbeute 78 % der Theorie)

Beispiel 2

NH-NH-COOCH

Cl

Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,04 Mol 3-Hydrazino-6-chlorindazol und 0,044 Mol Chlorkohlensäure-methylester in 25 ml
Pyridin bei 0 - 5°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur 3-Methoxycarbonylhydrazino-6-chlor-indazol (Schmelzpunkt 223 - 224⁰C
nach Umkristallisieren aus Methanol; Ausbeute 73 % der Theorie),

Beispiel 3

-NH-COOCH

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60 9 8 2 5 /0 9A1-

Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,05 Mol S-Hydrazino-ö-chlorindazol und 0,05 Mol Chlorkohlensäure-isopropylester in 30 ml Pyridin "bei 0 - 5°C und 3 Stunden "bei Raumtemperatur 3-Isopropoxycarbonyl-6-chlor-indazol (Schmelzpunkt 184 - 185 C. nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol; Ausbeute 68 ^e/o der Theorie). . .

Beispiel 4 . ■ ; ; ■ . ■ : ■ ■ ■

NH-NH-COOC₂H₅

0,1 Mol 3-Hydrazino-6-chlor-indazol werden in 100 ml Pyrokohlensäure-diäthylester eingetragen, wobei die Temperatur auf 45⁰C ansteigt. Man rührt das Reaktionsgemisch bis zum Ende der C02"-Entwicklung bei Raumtemperatur nach, läßt 200 ml Diäthyläther zulaufen, kühlt auf 0 C ab und isoliert die ausgefallenen farblosen Kristalle durch Absaugen. Man erhält 3-Ä'thoxvcarbonvlhydrazino-6-chlor-indazol. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 210 - 211⁰C (Ausbeute 71 % der Theorie).

Die Konstitution der Reaktionsprodukte wurde durch Elementaranalyse sowie durch physikalisch-chemische Untersuchungsmethoden, insbesondere KR- und IR-Spektroskopie gesichert.

Herstellung des Ausgangsmaterials:

0,4 Mol 3-Amino-6-chlor-indazol werden in 500 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Bei 0 - 5°C läßt man unter Rühren eine Lösung von 0,4 Mol Natriumnitrit in 60 ml Wasser zulaufen. Man

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60 9 8 267 0 94T ■ ■

rührt weitere 5 Stunden bei O⁰C, läßt den Ansatz 12 - 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtert das gebildete Reaktionsprodukt ab und rührt es in Eiswasser ein. Unter weiterer Zugabe von Eis und kräftigem Rühren läßt man soviel konzentrierte Natronlauge zufließen bis der pH-Wert ca. 11 beträgt. Das farblose, kristalline 3-Hydrazino-6-chlor-indazol wird abgesaugt und mit warmem Wasser neutral gewaschen. Ausbeute 80 % der Theorie., Schmelzpunkt 160 - 162°C (Zersetzung).

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Claims

Patentansprüche:

in welcher

R für Alkyl steht und

R für 1, 2 oder 3 Sübstituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonyl steht.
2) Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxycarbonylhydrazinoindazolen der Formel

NH-NH-COOR

(D

in welcher

R¹

für Alkyl steht und

für 1, 2 oder 3 Sübstituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialky!amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Halogen, Trifluormethyl, Cyan und Alkoxycarbonyl steht,

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dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydrazino-indazole der Formel

NH-NH₂

(II)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Kohlensäure-Derivaten der Formel .

X-COQR . .. . .. _;...'. (III)

in welcher

X für Halogen oder den Rest 0-COOR steht und R die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmittlern und gegebenenfalls in Gegenwart von' Säurebindern bei Temperaturen zwischen -10 und 100⁰C umsetzt.
3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3-Alkoxycarbonylhydrazino-indazol gemäß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von analgeti-scliehj- antiphlogisti- *" sehen und. antipyr©titschen^-Mitteln,· dadurch gekennzeichnet, daß imäii ^^AlMoxycärbönylhy^razino-indazöie- semäiß' Anspruch

Le A 16 130 '""" "" '" ' ' - T9 -

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ait inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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