DE2455370B2 - Antibakterielles Arzneimittel - Google Patents
Antibakterielles ArzneimittelInfo
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Description
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit
einer starken Base und 2,4-Diamino-5-(3,4^-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder 2,4-Diamino-5-(4-amino-34-dimethoxybenzyl)-pyrimidin als Potentiator enthält, wobei das Gewichtsverhältnis des Sulfonamids
zum Potentiator 1 :1 bis 40 :1 beträgt
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von
Sulfonamid zu Potentiator 5 :1 beträgt
Die Erfindung betrifft ein antibakterielles Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Sulfonamid der
Formel
N-C2H5 (I)
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit einer starken Base und 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin als Potentiator enthält, wöbe! das Gewichtsverhältnis des Sulfonamids zum
Potentiator 1 :1 bis40 : !,vorzugsweise5 : !,beträgt.
N-Sulfanilyl-i-äthylcytosin (I) ist eine bekannte
Verbindung mit antibakterieller Aktivität (D ο u b et al_
J. Med. Chem. 13 [1970], S.242-246). Andererseits ist
bekannt, daß die chemotherapeutische, besonJ'srs die
antibakterielle Wirksamkeit von Sulfonamiden durch Kombination mit bestimmten 2,4-Diaminopyrimidinen
gesteigert werden kann. So ist aus US-PS 35 15 783 und US-PS 35 74 833 beispielsweise die potenzierende
Wirkung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) auf 5-Methyl-3-sulfonamidoisoxazol (Sulfamethoxazol) bzw. 2-Sulfanilami-
do-3-methoxypyrazin (Sulfalen) bekannt. Die Kombination Trimethoprim/Sulfamethoxazol stellt dabei den
Wirkstoff einer anerkanntermaßen sehr gut wirksamen Arzneimittelspezialität dar. Überraschenderweise sind
die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen den
jo bekannten Kombinationen überlegen und damit technisch fortschrittlich und zwar im Hinblick auf geringere
CD50-Werte gegenüber Escherichia coli 1346, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.
| 1:1 | 7.8 | 1:1 |
| 5:1 | 8.3 | 5:1 |
| 10:1 | 16.3 | 10:1 |
| 20:1 | 20.0 | 20:! |
| 40:1 | 23.8 | 40:1 |
| 6.2 | I: | 4.8 |
| 6.1 | 5: | 4.9 |
| 6.4 | 10: | 5.6 |
| 13.9 | 20: | 8.2 |
| «0.0 | 40: | 9.1 |
Die Ergebnisse wurden folgendermaßen erhalten:
Mäuse (pathogenfreier Stamm Füllinsdorf) wurden in
Gruppen von je 5 Tieren mit I -3 letalen Dosen E. coli 1346 (in Abhängigkeit von deren Virulenz) infiziert. Die
Wirkstoffkombinationen A, B und C wurden in Gummi arabicum zwei Stunden vor und drei Stunden nach der
Infektion verabreicht. Die Ermittlung der CD50-Werte erfolgte nach der Probit-Methode durch Bestimmung
der überlebenden Tiere bei verschiedener Dosierung am vierten Tag nach der Infektion.
Als physiologisch verträgliche starke Basen zur Herstellung von Salzen des N-Sulfanilyl-1-äthylcytosins
kommen die bekanntermaßen geeigneten anorganischen und organischen Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxide und Alkanolamine, wie Äthanolamin in
Betracht.
Für die Herstellung von physiologisch verträglichen Säurcadditionssalzcn der als Potentiator verwendeten
Diaminopyrimidine kommen die hierfür bekanntermaßen geeigneten anorganischen und organischen Säuren
in Betracht, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Weinsäure,
to Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen antibakteriellen Kompositionen kann in der Weise
erfolgen, daß man die Komponenten miteinander
vermischt, wobei das Sulfonamid und der Potentiator in
einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 40:1, vorzugsweise 5:1, stehen. Das Vermischen kann in an sich
bekannter Weise durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Kompositionen, die sich
durch gute Verträglichkeit bzw. geringe Toxizität auszeichnen, sind wirksam gegen grampositive und
gramnegative Baterien, wie CoIi- und Proteusbazillen,
Klebsiellen-Aerobacter und Enterokokken, insbesondere
beispielsweise gegen Echericia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsieila pneumoniae, Aerobacter
aerogenes und Streptococcus faecal is. Sie eignen sich demgemäß zur Bekämpfung und Verhinderung von
bakteriellen Infektionen, insbesondere von sog. Hohlrauminfektionen,
wie Infektionen der Harnwege. Die Applikation kann oral oder parenteral erfolgen.
Bei oraler Applikation von 200 mg/kg eines 5 :1-Gemisches
von N-SuIfanilyl-1-äthylcytosin und 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
wurde an der Ratte eine sehr gute Wirkung beobachtet Die im Harn gemessene Aktivität dieser Kombination gegen E. coli
ist beispielsweise 92mal größer als die von 200 mg/kg N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin und
203mal größer als die der entsprechenden Menge (nämlich 167 mg/kg) des unpotenzierten N-Suifanilyl-läthylcytosins.
In Form pharmazeutischer Präparate können die
erfindungsgemäßen Kompositionen in einem für die orale oder parenteral Applikation geeigneten organi- 2s
sehen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie
z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole,
Vaseline, usw. verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, jn
z. B. als Tabletten, D;jgees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösunge", Suspensionen
oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten H'^sstoffe, wie
Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oaer Emulgier- r,
mittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann auf an sich bekannte Weise erfolgen.
Eine in der Humanmedizin zur Anwendung kommende Tablette kann z. B. 400 mg N-Sulfanilyl-1-äthylcytosin
und 80 mg 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin enthalten, eine Kindertablette je 50% dieser
Mengen, wobei die täglich zu verabreichende Dosis den Erfordernissen angepaßt und in weiten Grenzen variiert
werden kann bzw. muß.
Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an N-Sulfanilyl-1
-äthylcytosin und 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
(Wirkstoff).
(Wirkstoff).
a)Tabletten der Zusammensetzung
im Gewichtsverhältnis 5
Wirkstoff
Mannit
Milchzucker
mikrokristalline
Zellulose
Tylose
Magnesiumstearat
480 mg
30 mg
30 mg
120 mg
5 mg
14 mg
1 mg
650 mg
240 mg
50 mg
50 mg
50 mg
50 mg
147 mg
3 mg
9 mg
I mg
3 mg
9 mg
I mg
500 mg vermischt Das Gerrenge wird mit einer wäßrigen oder alkoholisch-wäßrigen Tylose-Lösung granuliert und
getrocknet und nach Zusatz der übrigen Bestandteile zu Tabletten verpreßt
b) Injektionslösung in Ampullen zu 5 ml, enthaltend
Wirkstoff 480,0 mg 480.0 mg
59,1 mg
NaOH
Diethanolamin
Wasser zu Injektionszwecken ad 5· ml
Diethanolamin
Wasser zu Injektionszwecken ad 5· ml
155,4 mg
| 240,0 mg | 480 mg |
| 2,5 mg | 5 mg |
| 4,0 mg | 8 mg |
| 7,5 mg | 15 mg |
| 1,0 mg | 2 mg |
Die Ampullen werden unter Stickstoff abgefüllt und im Autoklaven bei 120° sterilisiert
c) Kapseln der Zusammensetzung
Wirkstoff
Methylcellulose
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
255,0 mg 510 nv
Der Wirkstoff wird mit einer Methylcellulose-Lösung befeuchtet und geknetet. Die Masse wird alsdann
granuliert, getrocknet und gesiebt. Dem Granulat wird eine Mischung aus Primojel, Talk und Magnesiumstearat
zugemischt. Die Abfüllung in Gelatinesteckkapsein erfolgt auf einer automatischen Kapselabfüllmaschine.
Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an N-Sulfanilyl-1
-äthylcytosin und 2,4-Diamino-5-(4-amino-3.5-dimethocybenzyl)-pyrimidin-dihydrochlorid
im bevorzugten Gewichtsverhältnis 5 : I.
a)Tabletten der Zusammensetzung WirWcirvrf 500 mg
30 mg
Wirkstoff
Mannit
Maisstärke
Magnesiumstearat
250 mg 30 mg 30 mg 9 mg I mg 320 mg
Der Wirkstoff wird mit Mannit und einem Teil der Maisstärke gemischt, mit einem Maisstärkekleister
befeuchtet und geknetet. Dann wird die Masse granuliert, getrocknet und gesiebt und kann nach Zusatz
der übrigen Bestandteile zu Tabletten verpreßt werden.
b) Kapseln der Zusammensetzung
Wirkstoff 500 mg
Pharmazeutischer Polymeren-
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
250 mg
| 5 mg | 3 mg |
| 10 mg | 7 mg |
| 9 mg | 9 mg |
| 1 mg | 1 mg |
525 mg
270 mg
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der mikrokristallinen
Zellulose des Milchzuckers und ggf. der Maisstärke Der Wirkstoff wird mit einer wäßrigen Pharmacoatlösung
befeuchtet und geknetet. Die Masse wird dann granuliert, getrocknet und gesiebt und ist nach Zusatz
der übrigen Hilfsstoffe zur Abfüllung auf einer automatischen Kapselabfüllmaschine bereit.
Claims (1)
1. Antibakterielles Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Sulfonamid der
Formel
H-. N-
N-
N-C2H5 (I)
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