DE2449869A1 - Neue antibakterielle cyanomethylthioacetylcephalosporinderivate - Google Patents

Description

Neue antibakterielle Cyanomethylthioacetylcephalosporinderivate

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Priorität wird beansprucht für 24. Oktober 19 73 aus USA-Patentanmeldung Nr. 409,113

Die Erfindung betrifft neue antibakterielle Diazolderivate und Te-trazo 1 derivate von Cyanomethylthioacetylcephalosporinen sowie geeignete Verfahren zur Herstellung dieser therapeutisch nützlichen Wirkstoffe und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Wirkstoffen.

Die neuen Wirkstoffe sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

CH C

NH

CH

CH

C-CH₂S-

C _ CN

COOR

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worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, die Gruppe -CH-O-C-R. mit der Bedeutung von Niedrig-

alkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl für R₄, oder eines der nachfolgend angegebenen salzbildenden Ionen: Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Dicyclohexylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin;
R., R-, R_ und R. jeweils Wasserstoff oder Niedrigalky-1;

Y Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff;

m eine der Zahlen 2 oder 3 und η eine der Zahlen 0 oder 1 mit der Maßgabe sind, daß die Summe von m und η gleich 3 ist.

Von den die einzelnen Symbole in der allgemeinen Formel repräsentierenden Vertretern sind die folgenden bevorzugt: R ist Wasserstoff od^r ein salzbildendes Ion, insbesondere ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium, oder auch ein Aminsalz, insbesondere Dicyclohexylamin;
R₁, R2 und R_ sind jeweils Wasserstoff;
R₅ ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl;

Y ist Sauerstoff oder Schwefel, insbesondere Schwefel und m ist 2 und η ist L.

Die Bedeutung der angegebenen Vertreter wird nachstehend noch etwas näher erläutert und diese Erläuterungen gelten für die gesamte Beschreibung.

Bei den Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette, also beispielsweise um Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen»

Bei den Arylgruppen handelt es sich um Phenyl oder einfach substituiertes Phenyl mit ein bis drei Substituenten (vorzugsweise nur einem Substituenten), wie Halogen, Hydroxy, Amino, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy. Die Aralkylgruppen sind Phenylniedriaalkylgruppen, und zwar solche, die i" ähnlicher Weise wie die vorstehend erläuterten Phenylringe substituiert sind.

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Die salzbildenden Ionen können Metallionen sein, wie Aluminium, also auch Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium; sie können aber auch ein Aminsalzion'sein, von denen sich eine Anzahl für solche Zwecke als gut geeignet bekannterweise herausgestellt hat, so z.B. Aralkylamin wie Dibenzylamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin; Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, Procain, und auch Niedrigalkylpiperidine wie N-Äthylpiperidin usw.

Das heterocyclische Ringsystem - '

"^c

^(c'„

ist ein fünfgliedriges, doppelt ungesättigtes Diazol- oder Tetrazolringsystem, welches zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom enthält oder aber vier Stickstoffatome; der fünfgliedrige Ring wird ergänzt durch die entsprechende Anzahl von Kohlenstoffatomen. Es handelt sich also um ein Thiadiazol, Oxadiazol oder Tetrazol, von denen jedes Ringsystem einen Niedrigalkylsubstituenten tragen kann. Diese Systeme sind also z.B. 1,3,4-Thiadiazol; 1,2,4-Thiadiazol; 1,3,4-Oxadiazol; 1,2,4-Oxadiazol und Tetrazol. Eine jede von diesen Verbindungen kann Nie- · dfigalkylgruppen tragen, vorzugsweise Methyl. Beispiele sind 5-Niedrigalkyl-l,3-4-thiadiazol; 3-Niedrigalkyl-l,2,4-thiadiazol; 5-Niedrigalkyl-l,2,4-thiadiazol; 5-Niedrigalkyl-l,3,4-oxadiazol; 3-Niedrigalkyl-l,2,4-oxadiazol; 5-Niedrigalkyl-l,2,4-oxydiazol; 1-Niedrigalkyltetrazol. ■ *

Die Verbindungen gemäß Formel I können auf zwei unterschiedlichen Wegen hergestellt werden. Der eine dieser Wege sei wie folgt geschildert: Man verwendet als Ausgangsmaterial eine Verbindung der

Formel II

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•w /. W

(ID

worin R eine der eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt, vorzugsweise aber Wasserstoff ist, und die anderen Symbole die eingangs angegebenen Bedeutungen aufweisen, und bringt dieses Ausgangsmate-. rial zur Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III

^R3

CH--

Il

(III)

worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, insbesondere Chlor, und zwar in Gegenwart eines Aminsalzes wie Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, vorzugsweise bei einer herabgesetzten Temperatur von etwa 0 bis 5°C. Wenn R Wasserstoff ist, was vorzuziehen ist, dann wird die freie Säure in die Salzform überführt durch Umsetzung mit einer Verbindung, welche das gewünschte Salzion aufweist, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel. Umgekehrt kann das Salz auch wiederum in die freie Säure überführt werden durch eine konventionelle Verfahrensweise wie Neutralisation.

Eine andere Herstellungsmethode besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel IV

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T¹

^R3 β

NC C — ^{s CH} ~ ^C

kanoyloxy COOR

worin R die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt, bevorzugt jedoch ein salzbildendes Ion darstellt, insbesondere ein·Alkalimetallsalz wie Kalium, und worin die Niedrigalkanoyloxygruppe vorzugsweise Acetoxy ist, während die übrigen Symbole die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen,

umsetzt mit einem Thiadiazoläthiol oder einem Oxadiazoläthiol oder mit Tetrazoläthiol, also Verbindungen, welche der allgemeinen Formel V entsprechen:

HS-C

worin die Symbole die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Reaktion wird durch ein Zusammenbringen der Reaktionsteilnehmer in einem wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise bei einem schwach alkalischen pH, in Gang gebracht.

Das Ausgangsmaterial der Formel II wird hergestellt durch Umsetzen von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Thiol der Formel V in gleicher Weise, wie es bereits vorstehend beschrieben worde*n ist.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV wird hergestellt, wie es in dem Belgischen Patent 803 199 beschrieben worden ist-, welchem am

4. Februar 1974 ausgegeben worden ist, d.h. also durch Acylieren

einer Verbindung der. Formel VI

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H₂-Niedrigalkanoyloxy

(VI)

COOR

worin R die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzt, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel VII

R-:

S— CH

R₁ -C-CN
R2

COOH

(VII)

worin R , R₂ und R₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt.

Die reaktionsfähigen Derivate der Säuren der Formel VII sind beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Anhydride von Säuren von Carbonsauremonoestern, Trimethylessigsäure oder Benzoylsäure, Säureazide, aktive Ester wie Cyanomethylester, p-Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester oder aktive Amide wie Acylimidazole.

Eine Säure der Formel VII kann auch umgesetzt werden mit einer Verbindung der Formel VI oder der Formel II in Gegenwart eines Carbodiimides, so beispielsweise mit Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid, einem Isoxazoliumsalz, beispielsweise dem N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat oder dem 2-Äthoxyl-l,2-dihydrochinolin-l-carboxylsäureester.

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•~ "» —

Zusammenfassend kann man also sagen, daß die Herstellung der Produkte gemäß Formel I entweder dadurch erfolgt, daß man in üblicher Weise eine Acylierung durchführt an einer 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel

CH₂W

COOR

worin R eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und W entweder die folgende Gruppe

oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe ist, und diese Acylierung durchführt mit einem Acylierungsmittel mit folgendem Radikal

-CH

c-

-CN

worauf man dann, wenn W Niedrigalkanoyloxy ist, das dabei entstandene Zwischenprodukt weiterbehandelt mit einem Thiol der Formel

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Die Säuren gemäß Formel VII und ihre Ester der Formel X (siehe nachstehend) sind neue Verbindungen, welche aus den entsprechenden Derivaten von Halogenacetonitrilen hergestellt werden, deren allgemeine Formel VIII wie folgt anzugeben ist:

Γ¹

_NC η ^x (VIII)

^R2

worin R. und R₂ die vorstehend bereits angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen, insbesondere Chlor, ist, und zwar durch Reaktion mit einem Thioessigsaureester der Formel IX

HS CH

worin R, die vorstehend bereits angegebenen Bedeutungen besitzt und Rg Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, ist, und zwar in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.

Der dabei gebildete Ester hat die Formel X

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CH

COOR₆

R₁-C-CN • ^R2

(X)

und diese Substanz wird im Anschluß an diese Reaktion durch konventionelle Verseifungsreaktion in die freie Säure der Formel VI übergeführt.

Auf einem anderen Wege können Säuren der Formel VII hergestellt werden/ indem man ein Halogenacetonitril der Formel XIII umsetzt mit einer Thioessigsäure der Formel IX, worin R, Wasserstoff statt dem Niedrigalkyl ist, und zwar in Gegenwart einer Base, d.h. also eines Alkylamins wie Triäthylamin.

Ein anderer Herstellungsprozeß für die Verbindungen der Formel VII verläuft über die Reaktion eines Thioessigsäurenitrils der Formel

NC

Ri

-SH

(XI)

R-

mit einer Halogenessigsäure der Formel XII

(XII)

X CH

.COOH

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- IC -

worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, und zwar in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.

Il

Wenn R die Acyloxymethylgruppe -CH--O-C-R., dann kann diese Gruppe eingeführt werden in die 7-AminocephalosporansäurehMlfte entweder vorangehend oder auch nachfolgend an die Reaktion mit dem Acylierungsmittel, und zwar durch Behandlung mit ein oder zwei Mol eines Halogenmethylesters der Formel XIII

X-CH₂OCOR₄ (XIII)

worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, und zwar in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei etwa Zimmertemperatur oder darunter.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte bilden Salze, welche ebenfalls einen Teil der Erfindung darste'llen. Basische Salze bilden sich mit xier Säurehälfte, wenn nämlieh das Symbol R Wasserstoff ist.

Es ist ersichtlich, daß einige der Verbindungen in unterschiedlichen Lösungszuständen existenzfähig sind und auch in verschiedenen isomeren oder optisch aktiven Formen. Diese verschiedenen Vorkommensformen und auch ihre Gemische liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der Erfindung.

Weitere Verfahrenseinzelheiten werden aus den Beispielen ersichtlich. ·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes.

Sie können als antibakterielle Wirkstoffe in prophylaktischer Weise verwendet werden, so z.B. bei Reinigungs- oder Oberflächen-

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desinfektionsmitteln, oder sie können auch zur Bekämpfung von Infektionen benutzt werden, welche auf die oben genannten Mikroorganismen zurückgehen; im allgemeinen können sie in einer Weise verwendet werden, die derjenigen der Verwendung von Cephalothin und anderen Cephalosporinen ähnlich ist. So z.B. wird eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben benutzt in verschiedenen tierischen Arten in einer Menge von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, oral oder parenteral, in Einzeldosis oder in zwei bis vier auf den Tag aufgeteilten Dosierungen, um Infektionen bakteriellen Ursprunges zu bekämpfen, z.B. 3,0 mg/kg/Tag bei Mäusen.

Bis zu etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon können eingearbeitet sein in eine orale Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elexieren oder in eine Injektionsform in einer sterilen wässrigen Flüssigkeit_f und zwar formuliert nach den konventionellen pharmazeutischen üblichen Praktiken.

Die Substanzen können auch zur Reinigung oder zur Desinfektion, z.B. für Milchverarbeitungsgegenstände oder Molkereiausrüstungen verwendet werden in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gewichts-* im Gemisch oder suspendiert oder gelöst in üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen für die Anwendung als Waschmittel oder SprühmitteIv

Die erfindungsgemäßen Substanzen können auch als Nahrungsmittelzusätze für die Tierfütterung Verwendung finden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Zusätzliche Abwandlungen können in der gleichen- Weise durchgeführt werden durch geeignete Substitution der Ausgangsmaterialien.

Beispiel 1

31,8 g (0,3 Mol) Thioessigsäure'methylester werden hinzugefügt zu 150 ml (0,3 Mol) von 2N Natriummethylatlösung. 22,6 g (0,3 Mol) Chloracetonitril, gelöst in 30 ml Methanol, werden unter Kühlen

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und Rühren tropfenweise hinzugefügt.· Es wird über Nacht weiter -gerührt und dann während 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. 100 ml Wasser werden zu dem Rückstand hinzugefügt und die wässrige Lösung wird zweimalig mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Aktivkohle entfärbt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand unter Vakuum destilliert. Man erhält mit einem Siedepunkt bei 10 mm Hg von 132 bis 134°C eine Menge von 30,5 g an 2-((Cyanomethyl)thio)-essigsäuremethy!ester.

Beispiel 2

14,5 g (0,1 Mol) an 2-((Cyanomethyl)thio)essigsäuremethylester werden aufgelöst in Äthanol und einer Lösung von 6,7 g (0,12 Mol) an Kaliumhydroxid in 40 ml Äthanol wird tropfenweise unter Kühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird während vier Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach noch eine Stunde bei 0 C. Die entstehende Ausfällung wird unter Saugen abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 15,4 g an 2-( (Cyanomethyl) thio) essigsäure in Form des Kaliumsalzes mit einem Schmelzpunkt unter Zersetzung von 203 bis 2O5°C.

Die freie Säure wird gewonnen durch Auflösen des Kaliumsalzes in Wasser und Behandlung mit einer Äquivalentmenge an wässriger Schwefelsäure. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingeengt, um die freie Säure zu gewinnen.

Beispiel 3 "

30 g 2((Cyanomethyl)thio)essigsäurekaliumsalz werden in Benzol suspendiert, es werden 5 Tropfen Pyridin hinzugefügt und auf 10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird langsam tropfenweise unter Rühren 76,7 g von Oxalylchlorid in 150 ml Benzol hinzugefügt. Nach Abschluß der heftigen Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird dann

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filtriert und das Filtrat bei Zimmertemperatur eingeengt. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert und man erhält 19/8 g an -2-((Cyanomethyl)thio)acetylchlorid mit einem Siedepunkt _

'-Ofi mm

von 110 bis 115°C.

• Beispiel 4

2.72 g (OfOl Mol) 7-Aminocephalosporansäure werden in ,50 ml Wasser bei Zimmertemperatur suspendiert. Man fügt 1,4 ml Triethylamin hinzu-.-'und rührt das Gemisch bis eine klare Lösung erzielt ist. Danach werden 50 ml Aceton hinzugefügt und die Lösung auf 0 bis 5°C abgekühlt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 1,65 g (0,01 Mol) an 2-((Cyanomethyl)thio)acetylchlorid in 15 ml Aceton und eine Lösung von 1,4 ml Triäthylamin in 15 ml Aceton tropfenweise hinzugefügt, wobei gerührt wird und der pH-Wert sorgfältig im Bereich von 7,5 bis 8 gehalten wird. Dieses Gemisch wird während weiterer 30 Minuten bei 5 C gerührt. Dann setzt man 50 ml Essigester hinzu, kühlt auf O⁰C ab und säuert mit 2N Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5 an. Das Gemisch wird filtriert, die Schichten werden getrennt, die organische Phase wird dreimalig mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird in einem Drehverdampfer abgedampft, worauf man 3-((Acetoxy)methyl)-7-(2-((cyanomethyl)thio)acetamido)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,O)-oct-2-en-2-carboxylsäure erhält. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgelöst, filtriert und mit 5. ml einer 2N Lösung von Kalium- . äthylhexanoat in n-Butanol hinzugefügt. Diese Lösung wird in 300 ml Äther eingegossen. Die Ausfällung wird unter Saugen abfiltriert und mit Äther gewaschen, worauf man das Kaliumsalz mit einem Schmelzpunkt von 16 8 bis 17O°C erhält.

Beispiel 5 .

3,44 g (0,01 Mol) 7p-Amino-(((5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio) methyl)-8-0x0-5—£hia-l-azabicyclo(4 ,2,0)oct-2-en-2-carboxylsMure werden in einem Gemisch von 20 ml Aceton und 20 ml Wasser suspendiert und in Lösung gebracht durch Hinzufügen von 1,5 ml Triäthvlamin, wodurch sich der pH-Wert auf 9 erhöht. Die klare Lösung wird

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abgekühlt auf einen Temperaturbereich von O bis 5°C und es wird eine Lösung von 1,8 g 2-((Cyanomethyl)thio)acetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Aceton hinzugefügt, und zwar tropfenweise unter Rühren. Durch gleichzeitige tropfenweise Hinzufügung einer Lösung von 2 ml Triethylamin in 10 ml Aceton wird der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 7,5 aufrecht erhalten.

Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, dann über 50 ml Äthylacetat überschichtet und unter weiterer Kühlung mit 2N Chlorwasserstoff behandelt bis der pH-Wert l_t5 erreicht ist. Die ausgeschiedene Ausgangssubstanz (0,8 g) wird durch Abfiltrieren unter Saugen abgetrennt. Die Schichten im Filtrat werden voneinander getrennt und die Hauptphase wiederum extrahiert mit 20 ml Essigester. Die vereinigten Essigesterextrakte werden dreimalig mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle behandelt, filtriert und bis zur Trockne eingeengt in einem Drehverdampfer. Der feste Rückstand wird mit Äther behandelt und unter Saugen* abfiltriert. Man erhält 2,2 g an 7-(2-((Cyanomethyl)thio)acetamido)-3-(((5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl)thio)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0)oct-2-en-2-carbo:
Zersetzung).

2-en-2-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 90⁰C (unter

Das Kaliumsalz wird hergestellt durch Auflösen des obigen Produktes in Methanol und Umsetzen mit einer 2N Lösung an Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol (20 % Überschuß), die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Produkt wird ausgefällt durch Hinzufügen von Äther; man erhält 1,5 g 7-(2-((Cyanomethyl)thio)acetamido) -3- (( (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-3-yl)methyl)thio)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2.0)oct-2-en-2-carboxylsäure als Kaliumsalz; Schmelzpunkt etwa 12O°C (unter Zersetzung). . ·

Beispiel 6

4,23 g (0,01 Mol) an 3-((Acetoxy)methyl)-2-(2-((cyanomethyl)thio)-acetamido)-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsäure in Form des Kaliumsalzes werden aufgelöst in 50 ml Wasser. Man füot

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zu dieser Lösung 1,32 g (0,01 Mol) an 3-Methy1-1,2,4-thiadiazol-5—thiol hinzu und hält den pH-Wert der Lösung auf 7 bis 7,5 durch Hinzufügen von Natriumbicarbonat. Die klare Lösung wird auf 60°C während sechs Stunden erhitzt und das pH aufrecht erhalten innerhalb des Bereiches von 7 bis 7,5. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch ausgeschichtet über Essigester und mit 2N Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Schichten werden voneinander getrennt, die wässrige Schicht wird mehrmalig mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigesterextrakte werden dreimalig mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, der etwa 4 g beträgt, verfestigt sich nach Behandlung mit Äther; er wird aufgelöst in Essigester, filtriert und abgeschieden durch Hinzufügen von Petroläther; man erhält 2/2 g einer reinen 1-(((Cyanomethyl)thio)acetamido)-3-(((3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl) thio) me thyl)-8-oxo-5—thia~l-azabicyclo( 4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 60°C (unter Zer-. setzung).

Das Natriumsalz wird.durch Behandlung der,freien Säure mit einem Äquivalentgewicht an Natriumbicarbonat erhalten, in Wasser aufgelöst und durch Gefriertrocknung weiterbehandelt, um eine quantitative Ausbeute des Produktes zu erhalten.

Das Dycyclohexylaminsalz wird erhalten durch Auflösen von 1 g der freien Säure, die oben erzielt worden ist, und zwar in 5 ml Methanol, und durch Hinzufügen einer Lösung, welche 0,55 g Dicyclohexylamin in 10 ml Isopropanol enthält. Nach dem Stehen während einer Stunde im Eisschrank wird das Produkt unter Absaugen filtriert, worauf man' 1,1 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195°C fcinter Zersetzung) erhält. · *

Beispiel 7

4,23 g (0,01 Mol) an 3-((Acetoxy)methyl)-7-(2-((Cyanomethyl)thio)-acetamido)-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxy!säure in Form des Kaliumsalzes werden aufgelöst in 50 ml Wasser, 1,4 g

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— Id —

(0,012 Mol) an l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol werden hinzugefügt und-der pH-Wert wird mit Natriumbicarbonat auf 7 bis 7,5 einreguliert. Die klare Lösung wird auf 60°C während sechs Stunden aufgeheizt und der pH-Wert wird bei 7 bis 7,5 aufrecht erhalten. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch durch Überschichtung mit 500 ml Essigester extrahiert und mit 2N Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase mehrmalig mit 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mit drei mal 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml aufgelöst und eine Lösung von 1,2 an Dicyclohexylamin in 20 ml Isopropanol hinzugefügt. Man erhält das Diycyclohexylaminsalz von 7(((Cyanomethyl)thio)acetamido)-3-(((1-methy1-5-tetrazoly1)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsäure in kristallinischer Form. Diese Substanz läßt man mehrere Stunden im Eisschrank stehen und filtert dann unter Absaugen ab. Man erhält 1,6 g des Produktes, das aus Methanol-isopropanol (1:2) umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 155 bis 157°C (unter Zersetzung).

Aus diesem Salz erhält man die entsprechende freie Säure durch Suspendieren von 1 g des Dicyclohexylaminsalzes in 20 ml Wasser, Ausextrahieren über 200 ml Essigester und Ansäuern während Rührung mit 2N Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 1,5. Die Essigesterschichten werden abgetrennt, die Essigesterphase wird zweimalig mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt und die freie Säure durch Hinzufügen von Petroläther ausgefällt; Schmelzpunkt etwa 60°C (unter Zersetzung) .

Das Natriumsalz der 7(((Cyanomethyl)thio)acetamido)-37(((1-methy1-5-tetrazolyl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxy!säure wird hergestellt durch Umsetzen der freien Säure in einer Lösung mit der Äquivalentmenge an Natriumbicarbonat und durch Gefriertrocknung der entstehenden Lösung; Schmelzpunkt etwa 125°C (unter Zersetzung).

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_ ₁₇ _ 2U9869

Beispiel 8

Durch Ausführung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 6 und Ersatz des 3-Methyl-l,2,4—thiadiazol-5-thiols durch 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5—thiol erhält man das entsprechende 7-(((Cyanomethyl)-thio) acetamido) -3- (2-methyl-l, 3, 4-oxadiazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en~2-carboxylsäure mit einem Zersetzungspunkt von etwa 50 C, das Natriumsalz mit einem Zersetzungspunkt von etwa 119°C und das Dicyclohexylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 178°C (unter Zersetzung).

Die nachfolgenden weiteren Verfahrensprodukte erhält man entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 6. Durch Ersatz des 3-(((Acetoxy)methyl)-7-(2-((cyanomethyl)thio)acetamido)-δ-οχο-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsäurekaliumsalzes durch analoge Substanzen mit den geeigneten Substituenten R., R₂ oder R erhält man Endprodukte mit den gleichen Substituenten.

Durch Austausch des 3-Methyl-J:_f2,4-thiadiazol-5-thiols durch unsubstituiertes oder mit Niedrigalkyl substituiertes Mercaptothiadiazol, durch Oxadiazol oder durch Tetrazol erhält man Produkte mit den gleichen unsubstituierten oder substituierten Thiadiazol-» Oxadiazol- oder Tetrazol-Gruppen Z in der 3-Stellung.

Durch die nachstehenden Tabellen sind die erhältlichen Produkte in ihrer Strukturformel näher erläutert.

TABELLE

CH CO I	NH-	-CH J	CH I	i	C-CH--S-Z
S	-	C -	N
I R,-C-CN

C-OR

Beispiel R

R-,

-τ—Ν

U-

CD I

CH.

CH.

CH-

C₂H₅

C₂H₅

C₂H₅

CH.

<o^y —

CH.

CD CX)

==i

to

	in
W	tr!
η	(N
O	U

OJ ro

ti! O

in

te

(N

co

in

(N

in

tr! o

H-Φ •Η α, ω

•Η 0) CQ in

Beispiel r

16

Dicyclohexylamin ^C2^H5

17

CD CO CO

18

C₂H₅

20 Na

21

C₂H₅-

CH₃ H

R.

Ν— Ν

C₃H₇-C— N

il

N—N

C H
2^W5

N—N

^C2^H5

-r—N
N Ii

Beispiel R

Il

-CH₀OC-CH(CH-)., H

^C2^H5

N.

-CH₂O-C-CH (CH₃) ₂ H

H ·" H

C₂H₅

C₃H₇

N-N

26

Na

H '

Ν—Ν

0 ti -CH₂O-C-CH (CH₃)

Ν—Ν'

■ Ji L'

•Χ Q^- C

28

-Si (CH₃)

C₂H₅-

CH.

CD 00 CO (JD

Beispiel r

R-.

29

-N (C₂H₅)

CH₃ . H

30

Na

31

33

34

R-

N .r-

Il f

CH-

ii Jl" Ν—Ν

Ν— Ν

N N

Beispiel R

^Rl

R.

35

cn

cd

CX) OO

37

ir*-,

ν Μ

LJ

CD OO CO

Claims (29)

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-61/H-lOl-P (M 409 113-H) Datum : 21. Oktober 1974 Patentansprüche

1. Neue antibakterielle Cyanomethylthioacetylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel I

CH C— NH- CH CH

-CH₃

s Ii \ r ^mN

I C N C-CH₂-S-C (C)_n

CCN , \^ \M

₀ \_{c Y}

COOR

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, die Gruppe -CH₀-O-C-R. mit der Bedeutung von Niedrig-

alkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl für R., oder eines der nachfolgend angegebenen salzbildenden Ionen: Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenylnxedrigalkylamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin;

R , R__r R- und R. jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl; Υ Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff;

m eine der Zahlen 2 oder 3 und η eine der Zahlen 0 oder 1 mit der Maßgabe sind, daß die Summe von m und η gleich 3 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch'die allgemeine Formel

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?3

CH C NH CH CH CH

Il S I

R₁-C-CN

N C-CH₂-S-Z

^ COOR

worin R, R., R₂ und R_ jeweils die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind, und Z Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Tetrazolyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R., R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Alkalimetall oder Dicyclohexylamin ist, R., R- und R, jeweils Wasserstoff sind, R_ Wasserstoff oder Niedrigalkyl^: ist, m 2 ist und η 1 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R., R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind.

6. Alkalimetallealz der Verbindung nach Anspruch 5.

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R-, R₃ und R₃ jeweils Wasserstoff sind und Z 5-Niedrigalkyl-l,3,4—thiadiazol-2-yl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Niedrigalkylgruppe Methyl ist. · · " _

9. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 8.

10. Kaliumsalz der Verbindung nach Anspruch 8.

11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R., R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff und Z 3-Niedrigalkyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

13. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R., R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff und Z l-Niedrigalkyl-5-tetrazolyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 13, worin die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R , R_ und R₃ jeweils Wasserstoff sind und Z 2-Niedrigalkyl-l,3,4-oxydiazol-5-yl ist.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer der konventionellen Verfahrensweisen eine 7-AminocephalosporansSure acyliert, welche die allgemeine Formel

CH₂W

COOR

worin R eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und W die Gruppe

-(N)₁ -S-C (C)_n

oder aber eine Niedrigalkanoyloxygruppe ist, und zwar mit einem Acylieruhgsmittel, welches das Radikal

S (19818/1175

S CH

C CN

R₂

aufweist, worauf man dann, wenn W die Niedrigalkanoyloxygruppe ist, weiterhin umsetzt mit einem Thioi der Formel

(N] m

HS-

R₅

18. Verfahren nach Anspruch 17, worin das Endprodukt die Formel

COOR

aufweist, worin R,. R₁, R₂ und R₃ jeweils die in Anspruch 1 «angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Tetrazolyl ist.

19. Verfahren nach Anspruch 17, worin R₁, R₂ und R₃ jeweils

Wasserstoff sind.

20. - Verfahren nach Anspruch 17, worin R Wasserstoff, Alkalimetall oder Dieyelohexylamin ist, R₁, R₃ und R₃ jeweils Wasserstoff

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sind, R_ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, Y Sauerstoff oder Schwefel ist, m 2 ist und η 1 ist.

21. Verfahren nach Anspruch 18, worin R, R., R„ und R_ jeweils Wasserstoff sind.

22. Verfahren nach Anspruch 18, worin R, R , R_? und R_ jeweils Wasserstoff und Z 5-Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,, daß die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

24. Verfahren nach Anspruch 18, worin R, R , R» und R jeweils Wasserstoff sind und Z 3-Niedrigalkyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl ist.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.,

26. Verfahren nach Anspruch 18, worin R, R., R„ und R_ jeweils Wasserstoff sind und Z l-Niedrigalkyl-5-tetrazolyl ist.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

28. Verfahren nach Anspruch 18, worin R, R., R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff sind und Z 2-Niedrigalkyl-l, 3,4-oxydiazol-5-yl ist.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

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