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"Verfahren zur Herstellung eines Asparagins" Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Asparagins.
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Das Asparagin, ein Amid der allgemeinen Formel
(I, x = Y = H) existiert in zwei enantiomorphen Formen, nämlich der D- und der L-Form,
und zwar aufgrund des Vorhandenseins eines Asymmetriezentrums in der 2-Stellung,
d.h. also am Kohlenstoffatom, welches die Aminogruppe trägt.
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Die Synthese von L-Asparagin durch Behandlung des ß-L-Asparaginsäure-methylesters
mit Hilfe einer alkoholischen Ammoniaklösung ist in einem Artikel von A.F. Beecham,
J. Am. Chem. Soc.
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76, 4615 (1954) beschrieben.
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Diese Behandlung muß jedoch etwa zwei Tage ausgeführt werden, um brauchbare
Ausbeuten zu erzielen.
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Gemäß der Erfindung wird nunmehr ein Verfahren vorgeschlagen, welches
im Gegensatz hierzu die Herstellung eines Asparagins der Formel I in nur wenigen
Stunden mit guten Ausbeuten ermöglicht. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Salz eines Esters einer Asparaginsäure der allgemeinen Formel
worin M zu für ein Kation steht, X und Y für beliebige Substituenten stehen und
R für eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, in wäßrigem
Medium mit Ammoniak umsetzt und hierauf das gebildete Asparagin durch Ansäuern vom
Reaktionsmedium abtrennt.
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Beim Fehlen irgendwelcher Angaben über die D- bzw. L-Konfiguration
beziehen sich die chemischen Bezeichnungen in dieser Beschreibung auf irgendein
Enantiomer oder auf ein Gemisch aus diesen, beispielsweise auf ein racemisches Gemisch,
da nämlich das chemische Verfahren durch die Chiralität des Moleküls nicht beeinflußt
wird.
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Der Ester einer Asparaginsäure der Formel II ist ein Ester, bei dem
sich die Estergruppe in ß-Stellung dieser Asparaginsäure befindet, d.h. also ein
ß-Aspartat.
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Das Salz des Esters der Formel II kann irgendein lösliches -Salz,
beispielsweise ein Ammoniumsalz, ein Alkalisalz oder ein Erdalkalisalz, sein. Vorzugsweise
wird das Ammoniumsalz verwendet, das gewünschtenfalls in situ mittels Ammoniak während
der Umsetzung des Esters in Amid erzeugt werden kann, wobei von einer Lösung oder
einer Suspension der entsprechenden freien Säure ausgegangen wird.
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Die Substituenten X und Y können beliebige Substituenten sein, da
sie nämlich von der Reaktionsstelle verhältnismäßig weit entfernt sind und deshalb
den Ablauf der Reaktion nicht stören.
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Je nachdem, ob X=Y=H gilt oder ob X oder Y f II ist gestattet das
Verfahren die Herstellung des eigentlichen Asparagins oder eines seiner N-substituierten
Derivate, wie z.B.
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oC-(N-Acetyl)-asparagin (X=H, Y=COClI3).
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Die Hauptparameter der Reaktion sind die Temperatur und die Zeit wie
auch die relativen Mengen der verwendeten Reaktionsteilnehmer und die Konzentration
des wäßrigen ammoniakalischen Mediums.
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Die Temperatur, bei welcher die Reaktion ausgeführt wird, ist das
Ergebnis eines Kompromisses. Zwar wird durch eine Erhöhung der Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeit
gesteigert, aber bei höheren Temperaturen ist die bei einem gegebenen Druck im wäßrigen
Medium lösbare Ammoniakmenge, d.h. also die Konzentration des wäßrigen ammoniakalischen
Mediums wesentlich geringer. Bei atmosphärischem Druck ist
dieser
Kompromiß in einem Temperaturbereich von 0 bis 400C am günstigsten. Vorzugsweise
wird bei etwa Raumtemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit hängt etwas von der Temperatur
ab. In der Praxis ist eine Reaktionszeit von 2 bis 8 st für die Erzielung beträchtlicher
Mengen Endprodukt ausreichend.
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Vorzugsweise wird kein stöchiometrisches Verhältnis von 1 Mol Ammoniak
adf 1 Mol Ester, sondern ein Überschuß an Ammoniak, beispielsweise 3 bis 15 Mol
Ammoniak Je Mol Ester, verwendet.
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Die Ansäuerung des Reaktionsmediums kann mit irgendeiner Säure, wie
z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, erfolgen, die eine ausreichende Absenkung des
pH ermöglicht, d.h.
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auf einen pH in der Größenordnung von 5,4 für das eigentliche Asparagin
(isoelektrischer Punkt) oder auf einen pH unterhalb 4, vorzugsweise 2,5, für N-substituierte
Asparagine.
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Darüberhinaus ist es möglich, das überschüssige Ammoniak vor der Ansäuerung
abzutreiben, was ganz einfach durch Verdampfen unter einem Teilvakuum oder durch
Einblasen von Luft oder eines inerten Gases geschehen kann, wobei der dabei gewonnene
Ammoniak vorteilhafterweise zurückgeführt werden kann.
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Nach der Ansäuerung kann das ausgefallene Reaktionsprodukt leicht
durch Filtration abgetrennt werden. Nach Waschen und Trocknen wird ein Asparagin
mit einer Reinheit in der Größenordnung von 99% erhalten. Wenn diese Reinheit nicht
genügt, kann man das Produkt in Wasser umkristallisieren.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird Asparagin aus einem Ammoniumsalz des entsprechenden ß-Methylesters oder ß-Äthylesters
der Asparaginsäure hergestellt.
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Gemäß einer ersten Variante dieser bevorzugten Ausführungsform wird
L-Asparagin hergestellt, welches in Form des Monohydrats gewonnen wird, wobei von
einem angesäuerten Reaktionsmedium ausgegangen wird, dem Methanol zugegeben worden
ist (um die Löslichkeit des L-Asparagins zu verringern).
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Gemäß einer zweiten Variante dieser bevorzugten Ausführungsform wird
OÜ-(N-Acetyl)-ß-L-asparagin hergestellt, welches gewünschtenfalls in L-Asparagin
hydrolysiert werden kann.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In den Beispielen sind die Prozentangaben in Gewicht ausgedrückt.
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Beispiel 1 18,3 g Chlorhydrat des ß-L-Asparaginsäure-methylesters
werden in 80 ml einer Lösung aufgelöst, die 20 g Ammoniak enthält. Hierauf wird
die Reaktion 3 st unter mäßigem Rühren ablaufen gelassen, worauf dann der Ammoniaküberschuß
unter einem Teilvakuum von 12 mm Hg abgetrieben wird. Dann wird der pH durch Zusatz
von 10 g 32%iger Salzsäure auf 5,4 abgesenkt. Das- Asparagin fällt in Form des Monohydrats
aus.
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Dann werden dem Gemisch 200 g Methanol zugesetzt, worauf auf 0°C abgekühlt
wird. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit 20-ml einer gesättigten
wäßrigen Lösung (ungefähr 2%)von L-Asparagin gewaschen und dann bei 700C getrocknet.
Auf diese Weise werden 12 g L-Asparagin-monohydrat (Ausbeute 80%) mit den folgenden
Charakteristiken erhalten:
weißes kristallines Pulver 20°C = + 34,1°
(cm5; HCl 6n) #α# D Fp = 2350C nur ein Fleck bei Dünnschichtchromatografie
Die Charakteristiken entsprechen einer Reinheit von mindestens 99%.
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Beispiel 2 Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch
von 19,75 g des Chlorhydrats von ß-L-Asparaginsäure-äthylester ausgegangen wird.
Dabei werden 10,5 g L-Asparaginmonohydrat (Ausbeute 70%) erhalten, welches die gleichen
Charakteristiken wie in Beispiel 1 aufweist.
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Beispiel 3 18,8 g -(N-Acetyl)-ß-L-asparaginsäure-methylester werden
in 100 ml einer Lösung aufgelöst, die 25 g Ammoniak enthält.
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Die Reaktion wird 5 st unter mäßigem Rühren bei Raumtemperatur ablaufen
gelassen, worauf der Ammoniaküberschuß unter einem Teilvakuum von 12 mm Hg abgetrieben
wird. Hierauf wird der pH durch Zusatz von lOg 50%iger Schwefelsäure auf 2,5 abgesenkt.
Das Dc(N-Acetyl)-L-asparagin fällt aus. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, und
die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Hierauf wird mit 20 ml Methanol
gewaschen und dann bei 700C getrocknet. Auf diese Weise werden 8 g x -(N-Acetyl)-L-asparagin
(Ausbeute 45%) mit den folgenden Charakteristiken erhalten:
weißes
kristallines Pulver 20°C = - 1,50 (c=2; H20) #α# D Fp = 1600C nur ein Fleck
bei Dünnschichtchromatografie Die Charakteristiken entsprechen einer Reinheit von
mindestens 99%.
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PATENTANSPRÜCHE: