DE2448631A1

DE2448631A1 - Vorrichtung fuer eine nach nullter ordnung verlaufende freisetzung eines mittels

Info

Publication number: DE2448631A1
Application number: DE19742448631
Authority: DE
Inventors: Dana Brooke
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1973-10-11
Filing date: 1974-10-11
Publication date: 1975-04-17
Also published as: ZA746099B; FR2247398A1; FR2247398B3; JPS584574B2; US3851648A; BE820784A; SE7412787L; DK533074A; JPS5066475A; NL7413243A; AU7393374A

Description

PROF. BK. BR.i. RE6TSTÖTTER. 24%νίο>5 ϊ

BR.-IMG. WOLFRAM EÖMTE BR. WERMER KINZ-EBACH

D-SQOO MDNCHEK 4O.. BAUERSTRASSE 22 - FERNRUF COS») 3:7 6S S3 · TEUE3C 52JS2OB: fSAR D POSTANSCHRlFTt D-eO0U3. MÜNCHEN; 43. POSTFACH 73Ο

Wen eben, Π. Okt. 1974 B/15 501 W/15 527

BRISTOL-MYERS COMPANY

345 Park. Avenue

New York, R.Yv / USA

VorriehtttEg für eine nach nullter Ordnung verlaufende Freisetzung eines Mittels

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur

eines Dampfes aus einem sublimierenden Feststoff in ein gasförmiges Medium oder eines festen, gelösten Stoffes in ein flüssiges Medium bei konstanter Rate während eines längeren Zeitraums. Die Vorrichtung ist bei zahlreichen ArzneimittelzuführuEgssystemen anwendbar und kann als Behandlungsvorrichtung, wie ein operatives Implantat, Tampon, Suppositorium, Intrauterus-Vorrichtung oder als intravaginale Vorrichtung zur Lieferung eines Arzneimittels oder einer wachstumsregulierenden Substanz in das System eines lebenden Organismus verwendet werden. Alternativ kann sie für andere Verwendungen, wie zur Wasser- oder Luftbehandlung gebraucht werden. Zu anderen, nicht medizinischen Verwendungsmöglichkeiten, bei denen die Vorrichtung gebraucht werden kann, gehären das Verteilen von Insektiziden, Pestiziden, Parfüms und die Masserbehandlung mit Germiziden in Schwimmbassins, Toiletten und dergleichen. · ·

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Bestimmte Pestizide sind sub.Tinrierbare Feststoffe, und zahlreiche Vorrichtungen, wie dekorative Behälter, Halsbänder für Haustiere, und dergleichen wurden verwendet, um deren Dampf an die zu behandelnde. Stell e zu bringen. In dieser Form wurden motten-beständigmachende und insektizide Mittel geliefert. · Zahlreiche Vorrichtungen wurden zur Abgabe von Arzneimitteln und anderen biologisch aktiven Substanzen in Säugetierkörper mittels spezifisch hergestellter Tabletten, Implantate, Intrauterus-Vorrichtungen, okkularer Einsätze, Katheterrohre etc. verwendet, die ausgelegt waren, um die aktive Substanz in einer zuvor festgelegten Rate freizusetzen. Beispiele solcher Vorrichtungen sind erläutert in den US-Patentschriften 2 987 445; 3 279 996; 3 656 483; 3. 113 076; 3 146 16.9 und 3 598 127.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum automatischen Freisetzen eines diffundierbaren Feststoffs bei einer im wesentlichen konstanten vorher bestimmten Rate in ein fluides Medium, in das zu diffundieren der Feststoff eine Neigung zeigt, wenn die Vorrichtung in das Medium eingesetzt wird, wobei die Vorrichtung aus einem Behälter besteht, der in dem Medium unlöslich und für dieses impermeabel und für den Feststoff impermeabel ist, wobei der Behälter in seiner Oberfläche einen Spalt aufweist, der eine gestreckte üffnung gleichförmiger Länge und Weite aufweist und der zwei Enden die an den Enden enger und an den
Seiten langer sind, aufweist, wobei der Spalt insgesamt mit einer inneren Aussparung innerhalb des Behälters in Verbindung steht, wobei die Aussparung durch ein paar paralleler, kongruenter planarer Endwände begrenzt ist, die in rechten Winkeln zu dem Spalt und an dessen Enden angrenzend angeordnet sind, ein paar kongruenter, planarer Seitenwände, angrenzend an die gegenüberliegenden Seiten des ■ Spaltes und in radialer Stellung zu dem Spalt, und eine Rückwand aufweist, wobei der diffundierbare Feststoff innerhalb

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Der Aussparung in Form einer homogenen Masse in gebundener Beziehung zu den Aussparungswänden angeordnet ist und wobei seine Oberfläche gegenüber dem dem fluiden Medium ausgesetzten Spalt beim Einbringen der Vorrichtung darin ausgesetzt ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Erhalt einer Freisetzung nullter Ordnung eines Arzneimittels in ein Medium, wobei das Arzneimittel einen Diffusionskoeffizienten (D) und eine Löslichkeit (Cs) bezüglich des j Mediums aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel in einen sonst geschlossenen Behälter mit einem Spalt als Öffnung einbringt, wobei die öffnung eine Weite (a) und eine Länge (1) aufweist, so daß nur eine Oberfläche des Arzneimittels zum Kontakt mit dem Medium zur Verfugung steht, den Behälter in das Medium einbringt, so daß das Medium in den Spalt zum Kontakt mit der zugänglichen Arzneimitteloberfläche eindringt, wobei der Abstand vom Spalt zu® nächst!iegenden hypothetischen Punkt im Medium, bei dem die Konzentration des Arzneimittels Null beträgt, als h definiert wird, und den Winkel (Θ) der Wände des Behälters, die mit dem Spalt in Verbindung stehen und die Länge und Weite des Spaltes in geeigneter Weise so einstellt, daß die Freisetzungsrate des Arzneimittels aus dem Spalt mit aer Gleichung

DLC₅

in Übereinstimmung steht.

Die vorliegende Erfindung schafft eine Vorrichtung, die aus einem Behälter aus festem Material besteht, das für das

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fluide Medium, in dem ein diffundierbarer Feststoff, der in der Vorrichtung enthalten ist, verteilt werden soll, impermeabel ist. Der Behälter kann jegliche gebräuchliche Zr'ößQ und Gestalt haben, um der in Betracht kommenden jeweiligen Anwendung zu genügen. Im Behälter ist eine Aussparung untergebracht, die durch einen Schlitz in der Oberfläche des Behälters mit dem äußeren Medium in Kontakt ist, durch das der enthaltene Feststoff abgegeben wi.rd. Der Feststoff wird durch die Vorgänge der' . Auflösung oder Verdampfung innerhalb des Behälters in das fluide Medium, das durch den Spalt eintritt, und durch Diffusion des gelösten oder verdampften Feststoffs nach außen durch den Spalt in das umgebende Medium verteilt. Die Freisetzung nullter Ordnung ergibt sich aus der Gestaltung der Aussparung und des Spalts, die so gewählt ist, daß in dem Maß ein zunehmender Oberflächenbereich an diffundierbarem Feststoff, der dem fluiden Medium innerhalb des Behälters ausgesetzt ist, geschaffen wird, in dem die Länge des Wegs, durch den der gelöste oder sublimierte Feststoff diffundieren muß, um das Äußere zu erreichen, zunimmt. Ein konstantes Verhältnis von . . . Auflösungsfläche oder Sublimationsoberfläche zu Diffusionsabstand wird gehalten.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind in den anliegenden Zeichnungen dargestellt, worin:

Figur 1 eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung darstellt, die von zylindrischer Form ist und die auf einer Seite einen rechtwinkligen Längsspalt aufweist, der mit einer Aussparung innerhalb des zylindrischen Behälters in Verbindung steht, wobei deren Querschnitt die Form eines Kuchenstücks aufweist;

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Figur 2 einen Schnitt durch die Vorri chtung der Figur 1 entlang der Linie 2-2 darstellt;:

Figur 3 eine perspektivische Ansicht einer er«findungsgemäßen Vorrichtung darstellt, worin der Behälter ringförmig ■■ ist und worin der [Hf fusions spalt" auf dessen oberer Oberfläche konzentrisch; angeordnet ist;

Figur 4 einen Querschnitt der in Figur 3 gezeigten Vorricn- \ tung entlang der Linie 4-4 darstellt;

Figur 5 eine Zusammenstellung von graphischen Darstellungen darstellt, worin die Freisetzungsrate eines diffundierbaren Feststoffs aus der Vorrichtung gemäß Figur 1 zu ihrer Löslichkeit und den Dimensionen der Aussparung und des Spalts in Beziehung gesetzt ist; und

Figur 6 eine perspektivische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung darstellt, die aus einem hohlen Behälter in- Form eines rechtwinkligen, kreisförmigen Zylinders besteht, der entlang seiner Achse auseinandergeschnitten ist und der einen langgestreckten Diffusionsspalt aufweist, der sich auf der Schnittoberfläche entlang der Achse befindet.

Es folgt eine nähere Erläuterung der Zeichnungen:

In Figur 1 ist die Aussparung 15 durch unterbrochene Linien dargestellt und der Spalt, durch den sie mit Außen in Verbindung steht, ist mit 20 bezeichnet. Der Spalt ist von gleichförmiger Länge und Breite, Die kürzere Abmessung oder Breite befindet sich an den Enden 21 und 24 des Spalts. Die längere Abmessung befindet sich an den Seiten de^:s Spalts

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und ist durch 2:2 und 23 dargestellt» Eine Arznei itii ttelsubstanz oder ein anderer Bestandteil 25» der verteilt werden soll, befindet sich innerhalb der Aussparung 15 und ist durch eine unterbrochene Linie in der Zeichnung dargestellt. Die Aussparungsfüllung sollte unter Umgebungsbedingungen ein Feststoff sein. Die Endwände der Aussparung. 15. sind durch 30 und 31 dargestellt. Die Endwände 30 und 31 liegen in parallelen Ebenen, die sich bezüglich des Spalts 20 im rechten Winkel befinden und sind dessen Enden benachbart und sie sind von kongruenter Gestalt. Die Seitenkanten der Endwände 30 und der Aussparung 15 sind durch 32, 33, 34 und 35 dargestellt. Sie besitzen gleiche Länge und sind bezüglich des Spalts radial angeordnet, so-daß die Endwände 30 und 31 in der dargestellten Ausführungsform die Gestalt eines Kuchenstücks aufweisen. Die Rückwand 40 der.Aussparung 15 besitzt eine gebogene Kontur, die einen Teil einer Zylinderwand bildet, dessen Achse innerhalb des Spalts 20 liegt und die Seitenkanten 32, 33, 34 und 35 der Endwände 30 und 31 entsprechen dessen Radien. Die Seitenwände 45 und 46 der Aussparung 15 sind angrenzend an die gegenüberliegenden Seiten 22 und 23 des Spalts 20 und in radialer Lage zum Spalt angeordnet. Sie sind von kongruenter Gestalt.

Figur 2 ist ein Querschnitt durch die Vorrichtung gemäß Figur 1 entlang der Linie 2-2 der Figur 1 in einer Ebene, die parallel zur, Ebene der Endwände 3.0 und 31 der Aussparung 15 liegt. Gleiche Nummern in Figur 2 entsprechen gleichen Kennzeichen der Figur 1. Die Aussparung 15 der in Figuren 1 und 2 gezeigten Vorrichtung sind nur teilweise mit Arzneimittelsubstanz 25 gefüllt, wobei 26 die Oberfläche der Arzneimittelsubstanz 25 darstellt, die sich gegenüber dem Spalt 20 befindet.

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Die Aussparung 15 beinhaltet die Arzneimittelsubstanz 25 im Verbund mit den Seitenwänden 45 und 46 und deren Endwänden 30 und 31. Unter "Verbund" wird ein enger Kontakt verstanden, so daß fluides Medium 50 und 51, das den Behälter 10 umgibt und das den leeren Teil der Aussparung 15 anfüllt, nicht zwischen die Seitenwände oder die Endwände der Aussparung und die Arzneimittelsubstanz 25 eindringen kann. Auf diese Weise ist nur eine Oberfläche 26 der Arzneimittelsubstanz 25 dem fluiden Medium 51 innerhalb der Aussparung '' 15 ausgesetzt.

Die Freisetzung des Arzneimittels 25 vom Träger 10 wird durch Auflösungs- und Diffusionsprozesse kontrolliert. Hierzu gehören ; Auflösung der Droge 25 in fluides Medium -51 an deren Oberfläche 26 und Diffusion hiervon weg in Lösung zum Spalt 20 und anschließend in das umgebende Medium 50. Die Freisetzungsrate des Arzneimittels 25 durch den Spalt 20 in das umgebende Medium 50 ist nicht nur eine Funktion der Löslichkeit und des Diffusionskoeffizienten des Arzneimittels fm aufnehmenden Fluid 50, sondern auch der Dimensionen des Spalts 20 und des Winkels zwischen den Seitenwänden 45 und 46 der Aussparung 15. Anfänglich kann die Aussparung 15 in gleicher Höhe mit dem Spalt 20 mit einer einzelnen Pellet an Arzneimittelsubstanz 25 gefüllt sein. Wenn das Arzneimittel vom.Träger gelöst und diffundiert wird, diffundiert Fluid 50 aus dem umgebenden Medium in die Aussparung, wie durch 51 in Figur 2 dargestellt, um das Arzneimittel, das sich gelöst hat und herausdiffundiert ist, zu ersetzen.

Figur 2 stellt den Querschnitt eines Trägers dar, aus dem ungefähr 50 % der anfänglichen Arzneimittel flil lung freigesetzt wurden.Die bogenförmige Arzneimitteloberfläche 26, die in Figur 2 dargestellt ist, wird in natürlicher Weise

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als Ergebnis der Auflösungs- und Diffusionsprozesse gebildet. Falls es gewünscht ist, einen Arzneimittel träger herzustellen, der anfänglich nur teilweise mit Arzneimittelsubstanz gefüllt ist, wie in Figur 2 dargestellt, dann sollte die Oberfläche der Arzneimittel substanz mit einer bogenförmigen Kontur, wie bei 2 6 in Figur 2 dargestellt, versehen sein.

Der Grund für die bogenförmige Kontur der ArzneimittelOberfläche 26 ist, daß die Diffusionsrate der Arzneimittelsubstanz

25 durch das Medium 51 zum Spalt 20 dem Abstand d, der die Arzneimitteloberfläche 26 vom Spalt 20 trennt, umgekehrt proportional ist und der Fläche A der Arzneimitteloberflache

26 direkt proportional ist. Das Verhältnis von A zu d bleibt solange konstant, wie der Spalt 20 entlang der Achse eines Schnitts einer zylindrischen Oberfläche 26, die durch die Arzneimittelsubstanz 25 gebildet ist, liegt. Die Freisetzungsrate R der Arzneimittelsubstanz 25 aus dem Spalt 20 ist durch den in Gleichung I dargestellten Ausdruck bestimmt.

R .m.

Gl ei chung I

In Gleichung I bedeutet θ den Winkel (ausgedrückt in Bogenl-änge (Rad), 1 Bogenlänge = 57,3°) zwischen den Seitenwänden 45 und 46 der Aussparung 15. D ist der Diffusionskoeffizient des Arzneimittels 25 im Medium 50 und Cs ist dessen Löslichkeit. Das Symbol a steht für die Breite des Spalts 20 und L ist die Länge des Spalts 20. Das Symbol h ist der Abstand vom Spalt 20 zu dem am nächsten liegenden hypothetischen Punkt im Medium 50, bei dem die Konzentration an Arzneimittel-

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substanz 25 Null beträgt. In der Praxis wird bei' Arzneimitteln mit relativ geringen Löslichkeiten eine vernachlässigbare Konzentration oder eine Konzentration, die im wesentlichen Null beträgt, in einem relativ geringen Abstand vom Spalt 20 erreicht. Die Werte für D und h bei einer spezifischen Arzneimittelsubstanz können nach der Methode von Roseman und Higuchi, J.Pharm.Sci. _5J9, 353 (1970) bestimmt werden. Für die Freisetzung des progestagenen Steroids Medroxyprogesteronacetat in vaginale Gewebe be-

2 rechneten sie die Werte D = 0,6 cm /Tag und h = 0,058 cm.

Die mathematische Beziehung der Gleichung I zeigt, daß, da a, L und θ durch die Dimensionen der Aussparung 15 festgelegt sind, die Freisetzungsrate R von D, h und Cs, jeweils Konstanten für irgendeine spezifische Arzneimittelsubstanz, abhängen. Solange also Arzneimittel vorliegt und die bogenförmige Oberfläche 26 davon dem Medium 51 ausgesetzt ist, ist die Freisetzungsrate, konstant. Die mathematische Beziehung der Gleichung I bestimmt weiter, daß eine Zunahme an L eine proportionale Zunahme der Freisetzungsrate R bewirkt. Eine Zunahme bei a bewirkt eine Zunahme der Rate R, wenn jedoch a größer gemacht wird, nimmt sein Einfluß auf die Rate ab. Die Rate R kann durch Erhöhung von θ erhöht werden, jeddch ist wie bei a die Wirkung nicht linear; dies gilt nicht für L. Bei einer Serie von verwandten Arzneimittelmaterialien mit ähnlichen Diffusionskonstanten D und Werten h sind die Freisetzungsraten verschiedener Formen von Vorrichtungen mit denselben Dimensionen im wesentlichen proportional ihren Löslichkeiten Cs. Wenn die Werte für D und h nicht wie oben vorher bestimmt wurden, kann eine "Trial- und Error-" annäherung an die Konstruktion der Vorrichtung zur Schaffung der gewünschten 'Freisetzungsrate gebraucht werden.

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Es ist bevorzugt, daß die Rückwand 40 der Aussparung 15 eine bogenförmige Gestalt, wie in Figuren 1 und 2 dargestellt, ähnlich der der Arzneimitteloberfläche 26 aufweist, so daß die Rückwand 40 die Wand eines Zylinders bildet, dessen Achse im Spalt 20 liegt. In diesem Fall wird ein gleichmäßiger Zustand der Freisetzung an Arzneimittelsubstanz 25 erhalten, bis die Vorrichtung an Arzneimittel vollständig erschöpft ist. Wenn die Rückwand 40 flach ist oder eine Gestalt aufweist, die von der dargestellten bogenförmigen Form unterschiedlich ist, wird eine konstante Rate an Arzneimittelfreisetzung nur dann aufrecht erhalten, bis die Arzneimitteloberfläche 26 die Wand 40 schneidet und einen Teil davon freisetzt.. Von diesem Zei tpunkt. bis zu dem Zeitpunkt, bei dem das gesamte Arzneimittel verbraucht ist, ist die Freisetzungsrate R aus dem Spalt 20 geringer, als der gleichmäßige Zustand unter einer Bedingung nullter Ordnung. Dies mag in manchen Fällen kein ernsthaftes Problem darstellen und demgemäß ist die Gestaltung'der Rückwand 40 bei der vorliegenden Erfindung nicht auf die dargestellte Bogenform beschränkt. Es ist nur erforderlich, daß die Arzneimitteloberfläche 26 Bogengestalt aufweist, um eine Freisetzung nul lter Ordnung zu schaffen, nachdem. Auflösungs- und Diffusionsprozesse unter Arbeitsbedingungen ein Gleichge-, wicht erreicht haben.

Figur 3 zeigt eine weitere Ausführungsform der Erfindung, bestehend aus einem intravaginalen Ring 55, der einen Gesamtaußendurchmesser von 6 oder 7 cm besitzt und einen Querschnitt von ungefähr 1 cm aufweist. Der Ring dient als Behälter, entsprechend dem Behälter 10 gemäß Figur 1 und weist eine Aussparung 60 auf, die in Figur 3 durch unterbrochene Linien dargestellt ist und die der Aussparung gemäß Figur 1 entspricht. Die Aussparung 60 steht mit flüssigem Medium 50 auf der Außenseite des Rings 55 durch einen Spalt 65 in dessen Seite in Verbindung. Der Spalt 65,der

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dargestellten Vorrichtung liegt kreisförmig auf der obersten Oberfläche des Rings 55. Figur 4 stellt einen Querschnitt des in Figur 3 dargestellten intravaginalen Rings entlang der Linie 4-4 dar. Hierdurch wird die Gestalt des Spalts und der Aussparung entlang der oberen Oberfläche des Rings in konzentrischer Position erläutert. In diesem Fall entspricht die Länge L des Spalts 65 dem Umfang des Spalts. In der Gestaltung, die mit dem Spalt entlang der oberen Oberfläche gezeigt ist, wird ein gleichbleibender Zustand von Freisetzung durch- Auflösung und Diffusion der Arzneimittelsubstanz 70 erreicht, die in Figur 4 durch den gestrichelten Bereich dargestellt ist, da die Länge der freiliegenden Arzneimittel oberfläche konstant und gleich L bleibt. Wäre der Spalt auf den äußeren oder den inneren Oberflächen des intravaginalen Rings angeordnet, würde die freiliegende Arzneimittel oberfläche abnehmen bzw. zunehmen, während die Arznei mittelsubstanz 70 aus der Aussparung 60 diffundiert, wodurch eine leicht abnehmende oder zunehmende Freisetzungsrate resultieren würde. Eine weitere Ausführungsform des intravaginalen Rings (nicht dargestelIt)- umfaßt einen Ring, der dem gemäß Figur 3 entspricht und der zahlreiche Aussparungen aufweist, um größere Raten an Arzneimittel freisetzung zu schaffen oder der für Arzneimittel mit sehr geringen Löslichkeiten dient.

Wiederum unter Bezugnahme auf Figur 1, kann man die Arzneimittelsubstanz 25 in die Aussparung 15 im geschmolzenen Zustand einbringen und sich verfestigen lassen. Dies ist besonders geeignet, wenn die Arzneimittelsubstanz bei ihrem Schmelzpunkt stabil ist und sich in einer Form verfe-stigJt,, daß die Auflösungseigenschaften isotrop sind. Man kann auch einen verpressten Feststoff als Füllung für die Aussparung verwenden. Eine weitere Art zur Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist das Füllen der Aussparung 15 mit einer

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Suspension einer Arzneimittelsubstanz in einem thixotropen Gel oder einem flüssigen Monomeren. Im letzteren Fall wird das Monomere am Ort zur Polymerisation gebracht. Im ersteren Fall bildet sich ein festes Gel, wenn man die Füllung im Ruhezustand stehen läßt. Solang die Arzneimittelsubstanz durch die polymere oder Gel-Matrix diffundiert und die Matrix im flüssigen Medium, in das die Vorrichtung eingebracht wird, unlöslich ist, erreicht man einen gleichmäßigen Zustand an Arzneimittelfreisetzung durch den Diffusiqnsspalt. In diesem Fall ist der Diffusionskoeffizient der Arzneimittelsubstanz durch die polymere oder Gel-Matrix und die Verteilung des Arzneimittels zwischen der Matrix und dem Fluid bei der Berechnung der Freisetzungsrate in Rechnung gestellt. In einigen Fällen kann die Freisetzungsrate unter diesen Umständen größer sein, als wenn ein festes Pellet 25 an Arzneimittelsubstanz wie in Figur 1 dargestellt, verwendet wird.

Figur 6 stellt eine Zeichnung einer weiteren Ausführungsform der Erfindung dar, in der der Behälter 75 in Form eines geraden, kreisförmigen Zylinders vorliegt, der durch eine Ebene, in welcher die Zylinderachse liegt, der Länge nach in zwei Teile geschnitten ist. Die planere halbierende Oberfläche ist durch die Nummer 80 dargestellt. Der Diffusionsspalt 85 liegt entlang der Achse des halbierten Zylinders auf der planaren Fläche des Behälters. Die innere Seite der bogenförmigen Zylinderwand 81 bildet die Rückwand der Aussparung 90, die das Innere des Behälters darstellt. Die Rückwand 81 besitzt somit die bogenförmige, konkave Gestalt, die zur Freisetzung nullter Ordnung während der gesamten Verwei!zeit eines diffundierbaren Feststoffs innerhalb des Behälters, während er in das Medium eingebracht ist, in das sich der Feststoff verteilen soll, bevorzugt ist. Die Endwände 82 und 83 sind kongruent und sind angrenzend an die Enden des

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Spalts 85 und im rechten Winkel hierzu, wie erforderlich, angeordnet. Die Teile der planaren, schneidenden Fläche 80 des Behälters 75 auf beiden Seiten des Spalts 85 bilden die zwei Seitenwände der öffnung 90 und entsprechen den Seitenwänden 45 und 46 der Aussparung 15 der in Figur 1 dargestellten Vorrichtung. In diesem Fall beträgt der Winkel θ zwischen den Seitenwänden 180°. Andere Ausführungsformen der Erfindung können mit einem Winkel θ von ungefähr 30 bis ungefähr 270° konstruiert werden. In einem solchen Fall wird die Aussparung wie in Figur 6 in Form eines Segments eines geraden, kreisförmigen Zylinders gebildet, der den Diffusionsspalt entlang der Achse aufweist.

Bei der zyl indri-s chen Vorrichtung gemäß Figur 1, die den Diffusionsspalt 20 an ihrer Seite aufweist, kann der Winkel θ zwischen den Seitenwänden 45 und 46 der Aussparung 15 zwischen ungefähr 30° bis ungefähr 140° variieren. Der verwendete Winkel wird gewählt, um die gewünschte Freisetzungsrate zu schaffen. Die Aussparung mit maximalem Volumen und somit dem größten Gesamtfassungsvermögen für diffundierbaren Feststoff, die innerhalb einer zylindrischen Vorrichtung des in Figur 1 dargestellten Typs konstruiert werden kann, weist einen Winkel θ von 1,36 Rad oder 78° auf. Das Vorstehende ist durch geometrische Überlegungen bestimmt.

Substanzen mit einem großen Bereich von Löslichkeiten können durch die erfindungsgemäßen Vorrichtungen verteilt werden. Durch die Verwendung eines intravaginalen Rings, der dem in Figur 3 dargestellten Ring entspricht, kann eine Freisetzungs· rate von 50 y"/Tag eines Steroids oder einer anderen Substanz mit einer Löslichkeit von herab bis zu 1,7 CVmI ,errei cht werden. Bei einer Intrauterus-Vorrichtung, die einen wie in Figur 1 dargestellten Behälter verwendet, kann dieselbe Frei-

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setzungsrate bei Substanzen mit Löslichkeiten biszu ungefähr 570 \ ί^λ sichergestellt werden. Substanzen mit diesem Gesamtbereich der Löslichkeiten können mit den Vorrichtungen des in Figur 6 dargestellten Typs verteilt werden. Die Freisetzungsraten können weiterhin durch Verwendung von Wachs-, Polymerenoder Gel-Matrizen, wie Petroleumwachs, Cholesterin, Silikongummi , polymeren hydrophilen Hydrogelen und thixotropen Gelen, die aus Polyäthylenglycol, Carboxymethylcellulose oder Carboxyvinylpolymeren als kontinuierliche Phase einer Suspension eines kristallinen diffundierbaren Feststoffs, der in der Aussparung verteilt werden soll, beeinflußt werden.

Figur 5 ist eine Sammlung von graphischen Darstellungen, worin die Freisetzungsrate R, ausgedrückt in Mikrogramm pro Tag als Ordinate dargestellt ist und die Löslichkeit Cs in Mikrogramm pro Milliliter als Abszisse für die Lieferung einer Arzneimittel subs tanz aus einer zylindrischen Intrauterus-Vorrichtung entsprechend der von Figur 1 mit einem Radius von 0,12 cm und einer Spaltlänge von 3,2cm.dargestellt ist. Jede der auf diesen Koordinaten dargestellten Linien steht für eine verschiedene Vorrichtung mit den Werten für den Winkel θ und der Spaltweite a, die auf der rechten Seite der graphischen Darstellung angegeben sind. Die Werte von Roseman und Higuchi (loc. cit.) für Medroxyprogesteronacetat von D = 0,6 cm /Tag und h = 0,058 cm wurden für diese Berechnungen verwendet. Bei Arzneimittelsubstanzen mit gleichen D und h-Werten und Löslichkeiten im Bereich von 100 Mikrogramm pro Milliliter können Freisetzungsraten oberhalb von 100 Mikrogramm pro Tag erreicht werden. Medroxyprogesteronacetat hat eine Löslichkeit von 3,25i'"/ml (Roseman und Higuchi, loc. cit.) und Freisetzungsraten von ungefähr 2,5 bis 6 (//Tag können daher mit den Vorrichtungen, auf die in Figur 5 Bezug genommen wird, erreicht werden. So können unter Bezugnahme auf Figur 5 zahlreiche Freisetzungsraten für ein Arzneimittel einer gegebenen Löslichkeit durch Wahl des geeigneten Winkels θ und der Spaltweite a erreicht werden.

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Beispiel

Das erfindungsgemäße System wird experimentell untersucht, indem man die Menge an freigesetzter Stearinsäure mißt, die aus einer Vorrichtung freigesetzt wird, welche aus rostfreiem Stahl hergestellt und in USP-Alkohol eingegeben wird. Die prismenfprmige Vorrichtung ist 6,35 cm (2,5 Inch) lang, an der Basis 2,54 cm (1,0 Inch) breit und von der Basis zum Spalt 1,60 cm (0,63 Inch) hoch. Die Seiten, die Grundfläche und ein Ende sind aus rostfreiem Stahl (18 Gauge) hergestellt. Das andere Ende ist aus 4,76 mm starkem (3/16 Inch) rostfreiem Stahl geschnitten und gebohrt, um eine Füllöffnung zu schaffen, d.ie mit einem Bolzen aus rostfreiem Stahl verschlossen werden kann. Alle Verbindungen sind mit Silber verlötet. Eine größere Füllöffnung wird in der Grundfläche der prismenartigen Vorrichtung hergestellt, indem man ein Loch geeigneter Größe schneidet und an seinen Platz eine Nute aus rostfreiem Stahl lötet, die mit einem Bolzen aus rostfreiem Stahl zu verschließen ist. Man verwendet bei beiden FUllöffnungen lösungsmittelresistente Dichtungen. Die Spaltweite (a) be-

trägt 0,764 mm (0,030 Inch) und die wirksame Spaltlänge (L) beträgt 5,76 cm (2,263 Inch). Der Winkel θ beträgt 80°.

Zum Füllen wird der Spalt mit einem Bogen Polyäthylen bedeckt und die Vorrichtung wird umgedreht. Geschmolzene Stearinsäure wird durch die große öffnung schrittweise zugegeben. Man schüttelt die Vorrichtung vor und zurück und läßt die Portionen nach jeder Zugabe verfestigen. Die Vorrichtung nimmt angenähert 9,5 g Stearinsäure auf. Nach dem Verschließen der öffnung wird das Polyäthylen vorsichtig vom Spalt entfernt.

Die Freisetzung von Stearinsäure aus der Vorrichtung in USP-Alkohol wird gemessen, indem man die Vorrichtung in den

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unteren Teil eines doppelwand!gen Becherglases mit einem Innendurchmesser von 11,0 cm und einem Gehalt von 1000 ml Alkohol einführt. Der zum Verschluß der 'Öffnung auf der Unterseite verwendete Bolzen dient als Untersatz für die Vorrichtung. Man hält das Becherglas bei 30⁰C und rührt seinen Inhalt mit einem dreiblättrigen Propeller (Radius 2 cm, Blattneigung 30°), der bei 50 upm 2,5 cm unterhalb der Lösungsmitteloberfläche gedreht wird. Der Abstand zwischen dem Oberteil der Vorrichtung und dem Propeller beträgt 4,9 cm. Ein Deckel mit einem Loch für den Rührer und einem für die Probeöffnung wird auf dem Becherglas gehalten.

Man entnimmt periodisch Lösungsmittel proben. USP-Alkohol von 30 C wird zum Becherglas zugegeben, um das Volumen zu halten. Die Stearinsäurekonzentration in den Proben wird colorimetrisch nach Extraktion von der Probe bestimmt. Ein 10 ml Aliquot der äthanolischen Lösung, die Stearinsäure enthält, wird aus dem Becherglas entfernt und in einen Scheidetrichter gegeben. Man gibt ein Volumen von 50 ml wässrigen 0,01 m Phosphatpuffer von pH 7,0 zu, der 0,1 % Methylenblau (USP-Qualitat) enthält und gibt 20 ml nochmals destilliertes Chloroform von Reagenz-Qualität zu. Wenn eine Probe von 5 ml verwendet wird, gibt man zusätzliche 5 ml Alkohol hinzu Den Scheidetrichter schüttelt man und man läßt die Schichten sich trennen. Eine 5 mi-Portion der Chloroformschicht wird mit Methanol auf 100 ml verdünnt und die Dichte der blauen Farbe wird bei 640 nm gegen einen geeigneten Standard photometrisch bestimmt. Die blaue Farbe ist nach angenähert Minuten stabil. Die Absorption ist linear abhängig von der Konzentration der Stearinsäure in der Probe. Die vollständigen Daten für drei Versuche gemäß diesem Verfahren sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt.

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TABELLE

	Freisetzung	von	Stearinsäure aus	der Vor	uch III
	richtung nul	Ue	r Ordnung		Frei ge
Vers	uch I		Versuch II	Vers	setzt (mg)
Zeit	Freige	Ze	it Freige-	Zeit	263
(Std.)	setzt (mg)	(St	d.) setzt (mg)	(Std.)	272
16	118	2	72,6	19	436
24	2 36	24	378	26,5	570
41	524	31	306	43	801
48	541	48	609	51	902
64	721	55	748	67	1110
67	779	72	977	75	1010
72	813	79	,5 947	94,5	1600
39	1000	102	,8 1360	95,5	1600
• 91	1230	103	,5 1420	114	1770
93	1070	129	,5 1840	115	1780
96	1150	130	,5 1810	128	2090
118,5	1310	143	2000	134	2130-
119,5	1310	151	2070	151	2360
137,5	1590	167	2450	158	2440
138,5	1600			175 ■	2680
161,5	1850			182	2760
168	1870			199	2990
184,5	2100			206	3180
192	• 2170			223	3360
207 ,5	2400			230,5	3120
216	2 3 50			247,5	3490
232,5	2 860			248,5	3440
235	2 830			270	3500
2 40	2810			271	3640
257	2870			282,5	3780
261	3210			285,5	3930
265	3350			290	3860
285	36 20			307	4090
285,5	3610			314
313,8	4010			331
314,8	40 70
330	4240

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M/ 15 501

Die lineare Regressionsanalyse für jeden Versuch ist in Tabelle II unten zusammengestellt. Der Bestimmungskoeffizient (r ) beträgt in jedem Fall 0,99, wodurch angezeigt wird, daß die Daten für die Freisetzungsrate nullter Ordnung sind.

TABELLE II

Zusammenstellung der Regressionsanalyse jedes Versuchs und bei der Zusammenstellung aller Daten

Versuch Versuch Versuch Zusammen-I II III gestellte

Daten

Fre	isetzungsrate mg/Std.	12,73	14,24	12,89	12,72
SD	(Neigung) mg/Std.	0,23	0,41	0,24	0,18
r~		0,990	0,990	0,991	0,985
Abs	chnitt, mg	-12,7	-48,3	+ 74,2	-21,9
SD	(Abschnitt) mg	44,5	41,3	47,2	33,1
η		32	14	30	76

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Feststoffe zur Füllung der Aussparung, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Mittel der Beispiele umfassen Dispersionen von Steroidverbindungen in festen Matrizen verschiedener Typen.

e i s ρ i e 1

Wachsmatrizenmittel

Weißes Wachs USP 10,0 g

Megestrolacetat, mikrofein 2,0 g

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M/15 501

Das weiße Wachs wird geschmolzen und das Megestrolacetat wird unter Vermischen zugesetzt. Die geschmolzene Mischung wird dann in die Aussparung einer Vorrichtung, wie in Figur dargestellt, eingegossen und schnell durch Kühlen verfestigt, um eine gleichförmige Arzneimitteldispersion sicherzustellen. Die Menge an verwendetem Megestrolacetat im obigen Wachsmatrixmittel kann variiert werden, und das weiße Wachs kann durch Cholesterin ersetzt werden.

Beispiel SiIi kongummi-Matrixmi ttel

SiIi ko.ngummi -E1 as tomeres
(Viskosität 35000 bis 70000 cps; spez.-Rew.(25OC) 1,13 + 0,03) 10,0 g

Megestrolacetat, mikrofein 0,1 g

Zinn-II-octanoat-Katalysator

(Zinngehalt >26 %) 0,05 g

Das Megestrolacetat wird im Elastomeren unter gründlichem Mischen suspendiert und mehrere Tropfen Zinn-II-octanoat-Katalysator werden zugesetzt. Die Mischung wird sofort in die Aussparungen der Vorrichtungen gemäß Figur 1 eingefüllt und polymerisieren gelassen.

Die in den folgenden Beispielen gezeigten Mittel sind für thixotrope Gels vorgesehen, die feste Matrizen bilden, um einen diffundierbaren Feststoff aus einer erfindungsgemäßen Vorrichtung freizusetzen. Diese werden im fluiden Zustand zur Füllung der Aussparung der Vorrichtung verwendet und dann setzen gelassen, um eine feste Matrix zu bilden.

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Beispiel Carbοxypolymethyl en-Geiniittel

Aktiver Bestandteil, mikrofein 2 bis 10 %

Sorbitlösung USP 40 %

Diocty1natriumsulfosuccinat 0,02 %

Carboxypolymethylen 1,2 %

Thimerosal N.F. 0,004% Natriumhydroxid soviel wie erforderlich für pH 6,5

Wasser soviel wie erforderlich auf 100,0 ml

Beispiel. 5

Carboxymethylcellulose-Gelroittel

Aktiver Bestandteil, mikrofein 2 bis 10 %

Carboxymethylcellulose 3,5 %

Glycerin " 8,0 %

Polysorbat 80 USP 0,1 %

Methylparaben USP 0,2 %

Wasser soviel wie erforderlich auf 100,0 ml

e i s ρ i e 1

Polya'thylenglycol-Gelmittel

Aktiver Bestandteil, mikrofein ' 2 bis 10 %

Polyäthylenglycol 4000 10 %

Methyl cellulose USP, 4000 cps 0,3 %

Wasser soviel wie erforderlich auf 100,0 ml

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Claims

M/ 15 501 Patentansprüche

1. Vorrichtung zur automatischen Freisetzung eines diffundierbaren Feststoffs in einer im wesentlichen konstanten, zuvor bestimmten Rate in ein fluides Medium, in das zu diffundieren der Feststoff eine Neigung aufweist, wenn die Vorrichtung in das Medium eingeführt ist, gekennzeichnet durch einen Behälter (10, 35, 75) der in dem Medium unlöslich, für dieses impermeabel und für den Feststoff impermeabel" ist, wobei der Behälter einen Spalt (20, -65, 85) in seiner Oberfläche aufweist, der eine gestreckte öffnung gleichförmiger Länge und Breite mit zwei Enden und zwei Seiten begrenzt, wobei sich der kürzere Abstand an den Enden und der längere Abstand an den Seiten befindet, der Spalt in seiner Gesamtheit mit einer inneren Aussparung (15, 60, 90) innerhalb des Behälters in Verbindung steht, die Aussparung durch ein Paar paralleler, kongruenter ebener Endwände, die in rechten Winkeln- zu dem Spalt und angrenzend an dessen Enden angeordnet sind, ein Paar kongruenter planarer Seitenwände, die an die gegenüberliegenden Seiten des Spalts (20, 65, 85) angrenzen und in radialer Beziehung zum Spalt angeordnet sind und eine Rückwand begrenzt ist, wobei der diffundierbare Feststoff innerhalb der Aussparung als homogene Masse untergebracht ist, die an den Wänden der Aussparung dicht anliegt und deren Oberfläche (26) dem Spalt gegenüberliegt und dem fluiden Medium ausgesetzt ist, wenn die Vorrichtung darin eingesetzt ist.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gesamte Volumen der Aussparung durch den Feststoff eingenommen wird.

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2U8631

M/15 501

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß weniger als das gesamte Volumen der Aussparung (15, 60, 90) vom Feststoff so ausgefüllt ist, daß die Rückwand der Aussparung hiervon vollständig überzogen ist und seine dem Spalt (20, 65, 85) gegenüber befindliche Oberfläche von bogenförmiger, konkaver Gestalt ist, die ein Segment einer Wand eines Zylinders bildet, dessen Achse im Spalt liegt.

4. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitenwände der Aussparung zueinander in einem Winkel im Bereich von 30° bis 270° angeordnet s.ind.

5. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückwand der Aussparung eine bogenförmige, konkave Gestalt aufweist, die ein Segment einer Zylinderwand begrenzt, dessen Achse innerhalb des Spalts liegt.

6. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zur Verwendung in einem gasförmigen Medium ausgelegt ist und der Feststoff einen Dampfdruck dergestalt aufweist, daß seine Sublimation unter Umgebungsbedingungen erfolgt.

7. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zum Einbringen in ein flüssiges Medium, in dem der Feststoff löslich ist, ausgelegt ist.

8. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff biologisch aktiv ist und seine Freisetzung in das Medium zur Ausübung einer biologischen Wirkung dient.

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■M/15 501 _κ

9. Vorrichtung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sich in dem Feststoff eine Arzneimittelsubstanz befindet und das Medium eine biologische Flüssigkeit darstellt.

10. Vorrichtung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff eine Suspension oder eine Dispersion einer teilchenförmigen reinen Arzneimittelsubstanz in einem inerten Trägerfeststoff darstellt, worin der Trägerfeststoff in dem Medium im wesentlichen unlöslich, jedoch zur Diffusion der Arzneimittelsubstanz permeabel ist.

11. Vorrichtung· gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zum Einsatz und Verbleib innerhalb der. Uterushöhlung eines Säugetieres ausgelegt ist und der Feststoff eine biologisch aktive Substanz darstellt.

12. Vorrichtung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff hormonale Aktivität besitzt.

13. Vorrichtung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter ein Zylinder von angenähert 3,2 cm Länge und 0,24 cm Durchmesser ist.

14. Vorrichtung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Spalt in axialer Richtung auf der Seite des Zylinders angeordnet ist, wobei die Breite des Spalts von ungefähr 0,02 bis ungefähr 0,06 cm beträgt, der durch die Seitenwände gebildete Winkel der Aussparung von ungefähr 30 bis ungefähr 140° beträgt und der Feststoff eine Löslichkeit im Medium von ungefähr 1,7 <7/mT'-bis ungefähr 570 vTVnil besitzt.

vT

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M/ 15 501

15. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter ein Ring ist, der zum Einsetzen und Zurückhalten innerhalb der Vagina eines Säugetieres ausgelegt ist, wobei der Feststoff eine biologisch aktive Substanz darstellt und der Spalt und die Aussparung auf dem Ring konzentrisch angeordnet sind.

16. Vorrichtung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Spalt den gesamten Umfang des Rings umschließt.

17. Vorrichtung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehrere, konzentrisch angeordnete Spalte und Aussparungen aufweist.

18. Verfahren für eine nach nullter Ordnung verlaufende Freisetzung eines Mittels in ein Medium, wobei das Mittel einen Diffusionskoeffizienten (D) und eine Löslichkeit (Cs) bezüglich des Mediums aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mittel in einen sonst geschlossenen Behälter mit einer spal tförmi gen "Öffnung einführt, wobei die "Öffnung eine Breite (a) und Länge (1) aufweist, so daß nur eine Oberfläche des Mittels zum Kontakt mit dem Medium verfügbar ist, den Behälter in das Medium eingibt, so daß das Medium zum Kontakt mit der verfügbaren Mitteloberfläche in den Spalt eintritt, wobei der Abstand zum nächsten hypothetischen Punkt im Medium, bei dem die Konzentration des Mittels Null beträgt, als h definiert wird, und den Winkel (Θ) der Wände des Behälters, die mit dem Spalt in Verbindung stehen, und die Länge und Breite des Spalts geeignet wählt, so daß die Freisetzungsrate des Mittels aus dem Spalt mit der Gleichung

DLC₅

h. + 1

a θ in Einklang steht.

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