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B e s c h r e i b u n g der Patentanmeldung Verfahren zum Überziehen
von Wirkstoffpulverteilchen mit einem Uberzugsmaterial Pulverisierte Wirkstoffe,
die mit Hilfe von Abfüllmaschinen in Verpackungen ein- oder abgefüllt bzw. zu Tabletten
in Tablettiermaschinen verarbeitet werden, zeigen häufig ein schlechtes F'ließverhalten.
Beim Ausfließen des Pulvers aus dem Vorratsbehälter kann es zu Brückenbildung kommen,
wenn das Material nicht gleichmäßig aus dem meist trichterförmigen Vorratsbehälter
zu der Abgabe- oder Verarbeitungsstelle nachrutscht.
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Auch zeigen manche Wirkstoffpulver trotz ihrer Löslichkeit auch bei
feiner Zerkleinerung geringe Auflösegeschwindigkeiten in den Lösungsmitteln, häufig
bedingt durch eine Klümpchenbildung des Pulvers beim Einrühren in das Lösungsmittel.
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Es wurde schon versucht, das Fließvermögen der Wirkstoffpulver dadurch
zu erhöhen, daß den Pulvern fein zerteilte Hilfsstoffe, die die igenschaften haben,
die Oberflächenreibung zu vermindern, z.B. pulverisier-te Stearinsäure, zugegeben
wurde.
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Allerdings läßt sich gerade dieser Hilfsstoff sehr schlecht so fein
pulverisieren, wie dies für diesen Zweck notwendig wäre.
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Das gleiche gilt auch für oberflächenaktive Hilfsmittel, wie Natriumlaurylsulfat,
das man den Wirkstoffpulvern zur Verbesserung der Auflösegeschwindigkeit auch schon
zugemischt hat.
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Es ist sehr schwierig, bzw. unmöglich, geringe Hilfsstoffzusätze
in der Größenordnung von wenigen Prozent einem Wirkstoffpulver mit abweichender
Korngrößenverteilung homogen zuzumischen, um durch diese Zusätze die unerwunschten
Eigenschaften des Wirkstoffpulvers zu ändern. Meist tritt nach kurzer Zeit der Handhabung,
z.B. beim Umfüllen des Pulvers, wieder eine Entmischung ein.
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Versuche, die Wirkstoffe mit einem dünnen Uberzug aus diesen Hilfsstoffen
zu überziehen, indem man eine mehr oder weniger konzen-trier-te Lösung des Hilfsstoffs
auf das Pulver unter Rühren aufsprüht und dann das Lösungsmittel verdampft, sind
umständlich und führen auch häufig nicht zum Erfolg, weil das betreffende, meist
organische Lösungsmittel, wenn es nur in geringem Maße ein Lösungsmittel für die
Wirkstoffe darstellt, eher zu einer Agglomeration und Klümpchenbildung bei der Behandlung
führt, als zu einem sicheren Überziehen der einzelnen Teilchen. Zwar hat man schon
bei völliger Unlöslichkeit des Wirkstoffs in dem betreffenden Lösungsmittel das
Wirkstoffpulver in der Lösung des Uberzugsmittels suspendiert und diese Suspension
dann sprühgetrocknet. Es ist aber ersichtlich, daß dies ein sehr aufwendiges und
kostspieliges Verfahren darstellt.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man die Wirkstoffpulverteilchen
dadurch mit einem Überzugsmaterial schnell und einfach überziehen kann, wenn man
ein Gemisch aus 92 bis 99 Gew.-% Wirkstoffpulver und 1 bis 8 Gew.- eines zerkleinerten
schmelzbaren Uberzugsmaterials mit einem Schmelzpunkt niedriger als der wirkstoff
in einem Fluidmischer unter Erwärmung auf Temperaturen über dem Schmelzpunkt des
Überzugsmaterials intensiv vermischt und dann das Pulver auf Zimmertemperatur abkühlen
läßt. Im Fluidmischer wird durch die Reibungswärme die Pulvermischung soweit erwärmt,
daß das Überzugsmaterial
schmilzt und sich gleichmäßig in feinster
Schichtstärke über die Oberfläche der Wirkstoffpulverteilchen verteilt.
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Dieser infolge der starken Scherkräfte gleichmäßig verteilte tiberzugsfilm
erstarrt beim Abkühlen ohne eine Granulation des Wirkstoffs herbeizuführen, wie
dies bei Anwendung großer Mengen eines solchen Überzugsstoffes der Fall. wäre.
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Erfindungsgemäß gelingt es innerhalb von wenigen Minuten, die Wirkstoffpulverteilchen
mit dem Überzugsmaterial aus schmelzbarem Material zu umhüllen, wobei Mengen von
1 % bereits ausreichen, um die Eigenschaften des so überzogenen Wirkstoffpulvermaterials
zu verändern, d.h. seine Fließfähigkeit oder sein Auflösungsvermögen zu verbessern.
Auch können durch das neue Verfahren hygroskopische Stoffe schnell so behandelt
werden, daß diese unangenehme Eigenschaft nicht mehr zum Verklumpen und Verkleben
der Naschinenteile bei der Abfüllung hygroskopischer Wirkstoffe, wie z.B. Diphenhydramin-hydrochlorid,
führt, wenn sie jflit einem hochmolekularen schmelzbaren Polyglykoläther erfindungsgemäß
überzogen werden.
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Bereits durch einen Überzug aus nur 1,5 Gew.-% fettartigem Überzugsmaterial,
wie Cetylstearylalkohol,kann unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens das
Fließvermögen von fein gepulvertem Phenacetin deutlich erhöht werden. Wenn man dagegen
die gleiche Menge an Hilfsstoff, auch wenn er sehr fein pulverisier-t ist, dem Phenacetin
zufügt, wird keine Änderung des schlechten Fließvermögens dieses wichtigen Tablettenwirkstoffs
erzielt. Auch bei Anwendung des üblicherweise als Gleitmittel benutzten Wachsmaterials
in organischen Lösungsmitteln und Aufsprühen auf das Phenacetinpulver ergab sich
keine so gute Verbesserung des Fließvermögens des Phenacetinpulvers, wie im Falle
der Anwendung des erfindungsgemäßen Fluidmischverfahrens zum Überziehen der Pulverteilchen.
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Es wurde auch festgestellt, daß bei Verwendung von natriumlaurylsulfathaltigem
Cetylstearylalkohol als Überzugsmittel für das Phenacetinpulver überraschenderweise
eine Erhöhung der Auflösegeschwindigkeit des Phenacetins in wässriger Lösung erreicht
wird, während mit dem gleichen Hilfsmaterial bei den bisher bekannten Zumischverfahren
keine Erhöhung der Auflösegeschwindig keit festgestellt werden konnte.
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Die Wirkung des Cethylstearylalkohols als Förderer der Löslichkeit
des Phenacetins ist deshalb umso überraschender, weil z.B. ein wasserlösliches Uberzugsmaterial,
wie Lactose, auch wenn es intensiv im Fluidmischer mit dem Phenacetinpulver verarbeitet
wurde, keine Verbesserung der Auflösegeschwindigkeit bewirkte, was wohl darauf zurückzuführen
ist, daß Lactose als bei den angewandten Temperaturen nicht schmelzender Hilfsstoff
nicht als flüssiger Film die Pulverteilchen umhüllen kann, wie dies bei der erfindungsgemäßen
Verwendung von Überzugsstoffen mit einem Schmelzpunkt niedriger als der Wirkstoff
bei der Behandlung im Fluidmischer der Fall ist.
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Im folgenden sei die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1: 1478 g Phenacetin plv. subt. und 22 g hydriertes Rizinusöl, fest, wurden
im Henschel Fluidmischer FM10 bis zur Erwärmung auf 83 0C ca. 7 Minuten lang gemischt.
Nach Abkühlung fließt das Pulver schnell durch ein 0,200 mm Sieb. Eine Bestimmung
des Böschungswinkels des freifließenden Pulvers ergab 300, während beim unbehandelten
Phenacetin-Pulver der Böschungswinkel nicht exakt bestimmbar war infolge Brückenbildung
bei Durchtritt durch die 7,5 mm weite Trichteröffnung.
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Beispiel 2: 1485 g Phenacetin plv. subt. und 15 g einer Mischung aus
90 % Cetylstearylalkohol und 10 % Na-cethylstearylsulfat wurden 6 Minuten lang im
Henschel Fluidmischer FM 10 überzo-0 gen, unter Temperatursteigerung bis 52 C. Das
erkaltete Pulver fließt durch ein 0,180 mm Sieb schnell hindurch. Das Pulver zeigt,
ähnlich wie Beispiel 1, verbesse*e Fließeigenschaften.
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Eine Bestimmung der Auflösegeschwindigkeit zeigte, daß die ersten
25 % des überzogenen Phenacetins gegenüber nichtüberzogenem, in Wasser mehr als
doppelt so rasch in Lösung gehen.
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Innerhalb von 5 Minuten war 1/4 des überzogenen Pulvers gelöst gegenüber
11 Minuten beim ungehandelten Phenacetin. Da die ersten Minuten der Auflösezeit
entscheidend sind für einen raschen Wirkungseintritt von analgetisch wirksamen Stoffen
bei der Auflösung im Magen ist diese Verbesserung der Auflösegeschwindigkeit von
großer praktischer Bedeutung.
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Beispiel 3: 1275 g Diphenhydramin HCl und 105 g Polyglykoläther mit
mittl.
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Mol.Gew. 20.000 werden zusammen 5 Minuten lang im Fluidmischer bis
zu einer Erwärmung auf 58 0C gemischt. Das Pulver war nicht nur weniger hygroskopisch,
sondern es zeigte auch ein besseres Fließverhalten. Die Klümpchenbildung und das
unerwünschte Anhaften des Wirkstoffpulvers an Teile der Tablettiermaschine trat
nicht mehr auf.
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PATENTANSPRÜCHE