DE2436520A1 - Cycloalkylidenol- und cycloalkenolanaloge von prostaglandinen e und f - Google Patents

Cycloalkylidenol- und cycloalkenolanaloge von prostaglandinen e und f

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DE2436520A1
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Henry Clifford Arndt
William Gerard Biddlecom
George Peter Peruzzotti
Charles John Sih
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

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Description

MILES LABORATORIES, INC., Elkhart, Indiana 4651Ί·, USA
betreffend: ·
Cycloalkylidenol- und Cycloalkenol-Analoge von Proataglandinen E und F
Dio erfindung£3gemäiieii Verbindungen sind Derivate oder ■ Analoge einer Klasse von natürlich vorkommenden chemischen Su"bstanaen, die als Prostaglandine bekannnt sind.
Natürliche Prostaglandine sind alicyclische Verbindungen mit 20 Kohlenstoffatomen, die der Prostansäure verwandt sind, die die folgende Formel besitzt:
(D
14 16
Definitionsgemäß sind die Kohlenstoffatome der. Formel I, beginnend mit dem Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe, durchlaufend numeriert. Eine wichtige stereochemische Eigen-
509809/ 1030
BAD ORIGINAL
243652Ü
schaft der Verbindung der Formel I ist die trans Orientierung der Seitenketten C^-Cn und c^x~G20* der Formel I, wie in der gesamten Beschreibung, bedeutet eine punktierte Linie ( ) eine Projektion
der kovalenten Bindung unter die Ebene eines Vergleichskohlenstoff atoms (α-Konfiguration), während ein Keil ( MSt) nach oberhalb dieser JJbene (ß-Konfiguration) weist. Diese Bemerkungen gelten für alle hier angegebenen Verbindungen.
Die 12 natürlichen Prostaglandine, die bisher isoliert worden sind, besitzen die Strukturformel:
(H)
HO
in der
L und M Äthylen- oder Vinylengruppen sein können und der 5gliedrige Ring: g_ 8
10.
die folgende Struktur haben kann:
(F-Typ );
(E-Typ );
Γ (Βτ-Typ
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Die natürlichen Prostaglandine der Formel II sind eingeteilt aufgrund der funktioneilen Gruppen in dein 5gliedrigen Ring und dem Vorhandensein von Doppelbindungen in dem Ring oder den Ketten. Prostaglandine der Gruppe F (PGF) sind gekennzeichnet durch α-orientierte Hydroxylgruppen an Cq und C.., diejenigen der E-Gruppe (PG±1) besitzen eine Carbonylgruppe an dem Cq-Atom und elno α-orientierte Hydroxylgruppe an C.., Verbindungen dor A-Reihe (PGA) enthalten eine Carbonylgruppe an Cq und
Ί Ο 1 1 ' eine Doppelbindung bei Cq (^ ' ) und Glieder der Gruppe B (PGB) besitzen eine Carbonylgruppe an C0 und eine
O 1 ?
ungesättigte Bindung zwischen Cq und Cx. ρ (A ' "). In jed or der Gruppen F, E, A und B der Prostaglandine gibt e?:; drei Untcrt-.Tuppen, be sogen auf das Vorliegen von DoppeJ tu.ndungen in den Coitcnkebteii bei Cc , C.7 oder G^n. Das Vorliegen einer tranc-uiir.ubstituierten Bindung nur an C7, v.'ird. angegeben durch die tief gestellte Ziffer 1; so bedeutet z.B. PGEx. ein Prostaglandin vom E-Typ (Carl'Onylgruppe an -Cq \ind a-HydroxylgrupiJe an C^.) mit einer transDoppelbindung an C-,= Das Vorhandensein, sowohl einer tran3\Qppclbindung bei G,., als auch einer cisungesättigten bei Cr wird angegeben durch die tiefgestellte Ziffer 2, z.B. PGE„ . Schließlich wi-rd eine trans-Doijpelbindung bei C/i^i eine cisDoppe!bindung bei C,- und eine cisDoppelbindung bei C.„ angegeben durch die tiefgecbellte Ziffer 3, z.B. PGE^. Die oben angegebenen Bemerkungen gelten auch für Prostaglandine der Reihen A, B und F, wobei jedoch in dem letzteren Falle die α-Orientierung der Hydroxylgruppe bei Cq durch den tiefgestellten griechischen Buchstaben α nach der tiefgestellten Ziffer angegeben ist. So bedeutet PGF, 9a,11a,15a-Trihydroxy-5,i7-cis-13-trans-pro statriensäure (Nomenklatur bezogen auf Prostansäure).
Es ist wichbig, festzustellen, daß bei allen natürlichen
b0 9 8 0 9/103U ORIGINAL
Prostaglandine]! sich, an CL1- eine α-orientierte Hydroxylgruppe befindet. Nach dem Gähn-Ingold-Prelog-System zur Angabe der Stereochemie befindet sich diese C. ,--Hydroxylgruppe in S -Konfiguration.
11-Desoxy-Derivate von PGE-und PGF-Molekülen kommen in der Natur nicht vor, bilden jedoch eine Klasse von Verbindungen, die eine biologische Aktivität besitzen, die mit derjenigen der Ausgangsverbindimgen verwandt ist. Die Formel II gibt 11-Des o:\y-PGE- und -PGF-Verb indungen an, wenn
IiO
CC' ■ OC-- CC
Die J.U.P.A.C.-Nomenklatur dor Prostaglandine bezeichnet die Garboiisäureseitenkette als Ausgarigsverbindung, z.B. ict H^x 7-fxx,5cx-Dihydroxy-22-/~(iS)-5-hydroxytrans-1-cis-B-octenyl_7-1a.-cyclopenb;ylj-cis-5~h.eptenGäure.
Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß die Prostaglandine überall im tierischen Gewebe vorkommen und daß Prostaglandine sowie Analoge oder Derivate davon, wichtige biochemische und physiologische Wirkungen auf das endokrine System, das Fortpflanzungscystem, das zentrale und periphere Nervensystem, die Empfindung,das gastrointestinale System (Magen-Darm-System), das Blutsystem, das Atmungssystem, das Herz-Kreislaufsystem und das Nierensystem von Säugetieren ausüben.
Versuche haben gezeigt, daß Prostaglandine in dem endokrinen System von Säugetieren an dt r Steuerung der
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Synthese und Freisetzung von Hormonen in hormonausscheidenden Drüsen beteiligt sind. Z.B. erhöhen bei Ratten PGE. und PGE2 die Freisetzung von Wachstumshormon, während PGA^ die Synthese von Wachstumshormon verstärkt. Bei Schafen hemmen PGE. und PGF. die Progesteron-Sekretion des Ovars. Bei vielen Säugetieren sind PGF. und PGFp als luteolytische Faktoren beteiligt. Bei Mäusen erhöhen PGE , PGE2, PGF.α und PGE ß die ■ ßchilddrüseiiaktivität. Bei Ratten, denen die Hypophyse entfernt worden ist, stimmulieren PGE., PGEp und PGF. die Steroidbildung in den Nebennieren.
Bei dem Fortpflanzungssystem von männlichen Säugetieren führt PGE. zu einer Kontraktion'der glatten Muskulatur des Samenstranges. Bei dem Fortpflanzungssystem weiblicher Säugetiere führen PGE-und PGF -Verbindungen zu einer Kontraktion der glatten Uterusmuskulatur. Allgemein führen PGE1 PGB-und PGA-Verb indungen in vitro zu einer Erschlaffung von Muskelstreifen aus menschlichem Uterus, während PGF -Verbindungen zu,einer Kontraktion solcher isolierter Präparate führen. Im allgemeinen erhöhen PGE-Verbindungen die Fruchtbarkeit des weiblichen Fortpflanzungssystems, während IBQ^p0, fruchtbarkeits-· hemmende Wirkung besitzt. Es wird auch angenommen, daß PGFp am Menstruationsmechanismus beteiligt ist. Allgemein besitzt PGE2 eine wehenanregende Wirkung bei der Geburtseinleitung, während PiIFp im frühen Schwangerschaftsstadium zu spontanem Abort führt.
PGF -und PGE-Verbindungen wurden aus einer Vielzahl von Nervengewebe isoliert und es wird angenommen, daß sie bei der Nervenleitung eine Rolle spielen. PGE,. verzögert und PGF2 erleichtert die motorische Leitung im zentralen Nervensystem (2JfS). Es wurde berichtet, daß PGE^ und PGEp die Transmittavreisetzung von den adrenergen Nervenenden
*(Neurotransmitter)
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bei Meerschweinchen hemmen.
Prostaglandine stimmulieren die Kontraktion der gastrointestinalen glatten Muskulatur in vivo und in vitro. Bei Hunden hemmen PGAx., PGE. und PGE2 die Magensekretion. PGA,. zeigt eine ähnliche Wirkung bei Menschen.
Im Atmungstrakt der ineisten Säugetiere führen PGE- und PGFa-Verbindungen in vitro zu einer Erschlaffung von Präparaten der glatten Trachealmuskulatur. Bei in vitro-Präparaten führen PGE. und PGE2 zu einer Erschlaffung der glatten menschlichen Muskulatur, während PGFp zu einer Kontraktion derartiger Präparate führt. PGE- und PGF-Verbindungen finden sich normalerweise in der menschlichen Lunge und es wurde postulierb &aß einige Fälle von Bronchialasthma mit einem Ungleichgewicht in der Produktion oder dem Metabolismus derartiger Verbindungen zusammenhängen.
Es wurde gezeigt, daß Prostaglandine an bestimmten hämatischen Mechanismen bei Säugetieren beteiligt sind. PGE. z.B. hemmt in vitro die Thrombogenese durch seine Wirkung auf die Blutplättchen.
Bei vielen cardiovaskulären Systemen von Säugetieren sind PGE-und PGA-Verbindungen Vasodilatoren, während PGF -Verbindungen Vasoconstriktoren sind, aufgrund ihrer Wirkung auf die glatte vaskuläre Muskulatur.
Prostaglandine finden sich natürlicherweise in der Niere und führen zu einer Umkehrung von experimenteller und klinischer renoprivaler Hypertension.
Die klinische Anwendbarkeit . . von Prostaglan-
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dinen und deren Derivaten und Analogen ist weitreichend und umfaßt die folgenden Gebiete, ist jedoch nicht darauf beschränkt: Bei der Geburtshilfe und Gynäkologie können sie zur Fruchtbarkeitsregelung, zur Behandlung von Menstruationsstörungen, Einleitung der Geburt und gegen Hormonunregelmaßigkeiten geeignet sein; in der Gastroenterologie können sie geeignet sein-zur Behandlung von Magengeschwüren und verschiedenen anderen Störungen, wie der Beweglichkeit, Sekretion und Absorption im Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt); im Bereich der Atmungsorgane können sie günstig sein bei der Therapie von Bronchialasthma und anderen Erkrankungen, bei denen ein Bronchokonstriktion auftritt; in der Kü.matologie sind sie geeignet als Antigcrinnungsirättcl bei Erkrankungen, wie venöser Thrombose, thrombotischem CoronarVerschluß und anderen Erkrankungen, bei denen Thromen auftreten und bei Kreislauferkrankungen können sie therapeutische Anwendung finden gegen Hypertension, periphere VasOpathien und Herzunregelmäßif'keiten.
Allgemein beeinflussen die natürlichen Prostaglandine die glatte Muskulatur, unabhängig von ihrem Ursprung in dem Säugetierorganismus sowohl in vivo als auch in vitro. Diese Wirksamkeit erlaubt eine schnelle biologische Untersuchung von Prostaglandinderivaten oder Analogen mit Hilfe von isolierten Muskelstreifen in vitro. (Vergl. Berstrom et al., Pharmacol. Eev., 20:1 /""1968 7; Ferreira und Vane, Nature, 216:868 ^"1961 7. ) . Ferner The Prostaglandins, Bd. 1., P. Ramwell, Ed., New York, Plenum Press, 1973; Ann. N.Y. Acad. Sei., 180:1-568 (1971) und Higgins und Braunwald, J.Ara.Med.Assn. 55:92-112 (1972).
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Die vorliegende Erfindung betrifft Prostaglandinanaloge der Formeln III und IV:
9 Kp-H
CO2Q
(III)
und
(IV).
In den I'ormeln III und IV ist Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, K eine Carbonyl- oder Carbinolgruppe, L eine Äthylen- oder Vinylengruppe, Q ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches nicht-toxisches Kation und η eine ganze Zahl von 2 bis 6, so daß zwischen Cx.., und C ,- in Formel III und zwischen C^c und Cn .g in Formel IV eine Alkylengruppe aus η Methylengruppen vorliegt. In beiden Formeln sind die Kohlenstoffatome in der angegebenen Reihenfolge fortlaufend numeriert nach der üblichen Praxis, wie sie in der Prostaglandinchemie angewandt wird. In den Formeln III und IV
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bedeutet; eine punktierte Linie (....) eine kovalente Bindung, die unter die Ebene eines Bezugskohlenstoffatnmes weist (α-Konfiguration), während ein Keil (—*) eine kovalente Bindung bedeutet, die oberhalb der Bezugsebene liegt (ß-Konfiguration). Eine Kurvenlinie (^A-O bedeutet eine kovalente Bindung entweder in ex- oder in ß-Konfifjuration. Wenn in Formel IV die kovalente Bindung bei C„-G.. in α-Kon figuration und die Bindung Op-O, in ß-Konfiguration vorliegen, wird das Profix "nat" vor den Verbindungsnamen angewandt, um diese transürientieriing der iäeitenketten zu bezeichnen. Im umgekehrten Falle jedoch, d.h. wenn C,,-Cp in ß- imd 0..,-C^7 in u-K.on figuration vo.(.'Liegen, wird d:ir, Prefix "ent" vor dun Verbindun3nnr.1r.en gewetzt. Anoioge od<\.r Derivate von PGf1J,- und PGE0 werden durch beide Fn-nnel.n angegeben, werm Y eine Hydroxylgruppe, K eine Oarbc-nylgruppo und L eine Äthylen- bzw. Vinvlengruppe ist. Alinlich weiden Analoge oder Derivate von PGl·' und PGJ''.., angegebv:n, v/emi Y und K Hydroxylgruppen sind und L eine Äthylen- bzw. Äthenylengruppe ist. Entsprechend werden 11-Desoxy-PGE-und -PGif1-Analoge oder-Derivate durch beide i'ormelii bezeichnet, wenn Y ein Wasserstoffatoaa ist.
Ein wesentliches strukturelles Merkmal der Verbindungen nach Formeln III und IV ist das Vorliegen der ungesättigten Bindung bei C., und des Hydroxylsubstituenten ,Dei C^CJ die beide bei allen natürlichen Prostaglandinen vorhanden sind. Im Gegensatz zu dem letzten Fall enthalten jedoch Analoge mit der Struktur III sowohl das Gy.v-als auch das C.^-A-tom in einem η + 3~alicyclischen Ring, während diejenigen der Struktur IV 0.^ und C.r in einer Cycloalkylidenstruktur enthalten, in der Ox.,- in einem
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BAD ORIGIfSJAL
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η + 3-Kohlenstoffring vorliegt. Bei der Struktur Hi wird G^c1. das dritte Atom in dem η + 3-Eing, während bei IV C.r das zweite Atom in dem Ring ist.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel III sind:
CH
CO0Q
(HIa);
2 Club);
50980971030
-AA-
CO9Q
(IHd);
OH
ν ^
und
Beispiele für Verbindungen der Formel IV
(IVa).
CO, Q
(IVb);
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(IVc);
und
(IVd);
(IVe).
Die Verbindungen der Formeln III und IV werden hergestellt nach der Synthese von Sih et al. (J.Am. Chem.Soc. 95: 1676 /~1973_7, wie sie in den Tabellen A und B angegeben ist.
TABELLEN A und B:
509809/103Ü
TABELLE A
(1) (CH3)3-C-Li
(2) [(CH3)2NJ3-PCuJ
(3)
>ΚγΟ\]
(V)
(VI) (VII)
(VIII)
(4) CH3CO2H; THF; H2O
(5) H2O; THF; NaOH
(IX)
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TABELLE B
(4) CH3CO2H; THF; H2O
(5) H2O; THF; NaOH
(X)
(D (CH3)3 -C- Li -^CO2Q (VI)
(2) [(CH3) 2N] 3-pcüJ (VII)
(3) •·\ (VIII
(XI)
HO
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(IV)
Bei der in den Tabellen A und B angegebenen Raaktionsfolge ist tert.-Butyllith.ium (VI) im Handel erhältlich oder leicht nach Methoden herstellbar, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind. Hexamethylphosphortriamidkupferjodid (VII) wird folgendermaßen hergestellt: (1) 18,39 g gereinigtes GuJ (Inorg. Synth., 7-9 /~1963_7)werden zu 177 g KJ in 135 ml H2O gegeben und mit aktivierter Aktivkohle (Norit) gerührt; (2) die Lösung wird durch Diatomeenerde (Celit) filtriert und 14^5 g (0,089 Mol) Hexamethylphosphortriamid (im Handel erhältlich) unter Argonatmosphäre zugegeben; (3)es wird abfiltriertundmi't wäßriger KJ-Losung in H2O gewaschen;
"crocKeneni <—
(4) das Produkt wird in Äther gelöst, filtriert, der Äther im Vakuum entfernt, wobei man 13>85 g Hexamethylphosphortriamidkupfer-(l)-oodid erhält. NUR (CDOl,): Singulett, S 2,65. Die Verbindung VIII kann hergestellt werden aus 2-(6-Carboiaebhoxyhexyl)cyclopeiitan-1,3,4·-trion (vgl·. Katsube und Matsui; Agr. Biol. Chem., 33:1078 /~1969_7], v/ie in der angegebenen Veröffentlichung von Sih et al. angegeben. Beispiele für Verbindungen der Formel VIII, die bei der Synthese von Verbindungen der Formeln III und IV angewandt werden können, umfassen: 2-(6' -Carboiüethoxyhexyl)-4~ hydroxy-2-cyclopenten-1-on; 2-(6'-Carbomethoxy-cis-2l-hexcnyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on; 2-(6'-Carbomethoxy-hexyl)-2-cyclopenten-1-on; und 2-(G'-Oarbomethoxy-cis-2' --hexenyl)-2-cyclopenten-1-on. Verbindiuiccn der Formel V in Tabelle A werden hergestellt nach dem Verfahren von W.E. Benson und A.E.. Pohland (J.Org.Chem., 29:
509809'10 3O
CH
2η
PBr3/ Benz öl
NaBH4/ CH3CH2OII
Äthylvinylether/
(Katalysator) oder
HOl (Katalysator)
(Ml 8 0 9 / 1 (U
Bei der obigen Synthese besitzt η einen Wert von 2 bis 6. Beispiele für Verbindungen der Formel V, die bei der Reaktion V->III angewandt werden, umfassen: 1-Jod-3-(i'-äthoxyäthoxy)-cyclopenten; 1-Jod-3-(i'-äthoxyäthoxy)-cyclohexen; 1-JodT3-(1'-äthoxyäthoxy)-cyclohepten; 1-Jod-3-(i'-äthoxyäthoxy)-cycloocten und ^_jod-3-(1'-äthoxyäthoxy)-cyclononen. Verbindungen der Formel X in Tabelle B werden auf ähnliche Weise hergestellt:
2Jn
NaH
CC2H5O)CH2
[CH0] PC1„
1 ■ 2 η ύ_
Benzol
ICVn
[CH ] Äth>|vinylather
POCl3 oder HCl
Wie in dem obigen Beispiel und wie für die Formeln
III und IV definiert ist, besitzt η einen Wert von
2 bis 6. Beispiele für Zwischenprodukte X, die angewandt werden für die Umsetzung X —> IV umfassen: 1-Äthoxyäthoxy-2-(2l-Jodmethyliden)-cyclopentan; 1--Äthoxyäthoxy-2-(2'-jod-methyliden)-cyclohexan; 1~lthoxyäthoxy-2-(2'-jod-methyliden)-cycloheptan und 1~Äthoxyäthoxy-2-(2f-jod-mebhyliden)-octan. Die Stufen 4 und 5 in den Tabellen A und B umfassen die Entfernung der Ä'tboxyäthoxy-.bzw. Hethylesfcergruppe.
Bei Verbindungen der Formeln III, IV und V kann K von einer Carbonylgruppe in eine Carbinolgruppe umgewandelt werden durch. Umsetzung mit UaHB^ in Methanol.
Natrium- oder Kaliumsalze von III und IV können nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind wertvolle Analoge von natürlichen E- und F-Prostaglandinen und stimmulieren in vitro-Präparate aus glatter Muskulatur von einer Vielzahl von Geweben und Organen von Versuchstieren. Derartige in vitro-Untersuchurigen an glatter Muskulatur women verbroi. tot. niif;<-wandt zur Bestimmung der Aktivität von na tür liehen PiOiitaglandinen sowie Prostag] aiidinana lo^en (Bundy et. al., Ann. H. Y. Acad. Sei., 1ÜÜ: f/6 /f'i'jb1_7; Bexy;:;trom ot al., Pharmacol. Neva., 20: 1 ^~i90iJ_7). Kin:'.eihcitt η dei· Wii'koamkeit bo:>timmter Verbinnungen der Foincl IU und
IV sind in Beispiel 3 angegeben.
Die Erfindung wird durch die folgeii-ion Imjj^pIi=Ie ι aber erläutert.
t i)Q809/ 1030
- 19 Beispiel 1_
A. 2-(6 '-Carboxyhexyl)-3-(2"-antihyclroxymethylidencycloheptyl)-cyclopentanon
2,14 g (6,69 mMolJ1-Äthoxyäthoxy-2-(2'-3odäthyliden)~ cycloheptan wurden gelöst in 40 ml wasserfreiem Äther,auf -780C abgekühlt und unter Argon-Atmosphäre gerührt. Dann wurden 11,0 ml 1,23m tert.-Butyllithium in Penton zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei -780C gerührt. Das Beaktionsgemisch wurde dann zu einem Komplex gegeben, der gebildet worden war durch Lösen von O,R73 ng Kupfer-I-pentin in 23 ml Äther mit 2,43 LiI Hexainethylphosphortrianiid. Das Geraisch wurde bei -78 C gerührt, wobei man eine orangefarbene Lösung erhielt. Dann wurden 1.,34 g (6,0 mMol) 2-(6'~Carbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on in 23 ml Äther zugegeben, das Gemisch 15 Minuten bei -780C gerührt und mit Hilfe eines Eis-Sala-Bades innerhalb von 1,5 Stunden auf 0 C gebracht. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei O0C gerührt und v/eitere 0,5 Stamden" bei 25°C. Das Gemisch wurde mit 20%iger wäßriger (WIL)pSO,-Lösung,2 % (Vol./Vol.) 2H2S04/H20, gesättigter wäßriger KaIlCO -Lösung, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung aufgearbeitet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 2,10 g eines grünen Öls. NMR (CDCl7): £3,65, Singulett, CO2CH5; (T4,70, Multiplett,
^ ^ ; £5,32, Dublett, ^y ; J = 9 Hz.
0 CH
Die Äthoxyäthoxygruppe wurde entfernt durch Umsetzung des Produktes mit einem 65/35-Gemisch von Essigsäure und War r:er und 4,8 ml Tetrahydrofurfoi (THP) 1C, Stundrt
bei 25°0. Das Produkt wurde mit 20 % (NH4)2S04, 2 % (Vol./ Vol.) H2SO4, gesättigter wäßriger NaHCO7-Lösung, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung aufgearbeitet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 1,81 g eines gelben Öls. Das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigte keine Absorption beiS4,70. Der Methylester wurde durch Umsetzung mit 20 ml THF und 20 ml 1n NaOH 18 Stunden bei 250C hydrolysiert. Das Produkt wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhielt 1,44 g eines klaren orangefarbenen Öls von 2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(2"-anti-hydroxymethyliden-cycloheptyl)-cyclopentanon.
Analyse: IE: λ GHC13
max
MS: 336,^18
2,78,11, 5,75/u, 5,85/U
NMR(CDCl3):
<f5,40, Dublett, 1H, C15-H;
J12,13 = 9\° £4,35, Multiplett, 1H, CHOH; <i7,86, breites Singulett, 2H, -OH;
B. Bei Verwendung von 1-Äthoxyäthoxy-2-(2'-jod-äthylidencyclopropan, -cyclobutan, -cyclopentan, -cyclohexan, -cyclooctan oder -cyclononan bei dem oben angegebenen Verfahren erhält man die folgenden 11-Desoxy-PGE.-Analogen:
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1. Z- (61 -Carboxyhexan-») -3- (2"-anti-hy'droxy-methyliden- -cyclopentyl)-cyclopentanon ;
2. 2- (61 -Carboxyhexanr·) -3- (2M-anti-hydroxy-methyliden- -cyclohexyl)-cyclopentanon ;
3. 2-(6l-Carboxyhexan~)-3-(2"-anti-hydroxy-methyliden-
-cyclooctyl)-cyclopentanon ' und, ,
4. 2-(6·-Carboxyhexan-)-3-(2":anti-hydroxy-methyliden- -cyclononyl)-cyclopentanon .
C. Bei Verwendung von 2-(6l-Carbometh.oxy-cis-2lhexen)-2-cyclopenten-'1-on anstelle des entsprechenden 2-(6 l-Carbomethoxy-hexan)-2-cyclopenten-1-oni· bei den Verfahren A und B erhält man die folgenden 11-Despxy-PGEp-Analogen:
1. 2- (6'-Carboxy-cis-2'-hexeni1-)-3- (2 "- anti -hydroxy-· -methyliden —cyclopentyl)-cyclopentanon ;
2. 2- (6l-Carboxy-cis-2'-hexen-)-3-(2M-anti-hydroxy-. -methyliden—'Cyclohexyl)-cyclopentanon .;
3. 2- (6' -Orboxy-cis-21 -hexen-) -3- (2"- anti -hydroxy·*, -methyliden■ — cycloheptyl)-cyclopentanon ;
4. 2-(6'-Carboxy-cis-2'-hexen-)-3-(2n-anti-hydroxy- -methyliden —cyclooctyl)-cyclopentanon« und,
5. 2(6l-Carboxy-cis-2'-hexen-r)-3-(2M-anti-hydroxy- -methyliden-j-cyclononyl)-cyclopentanon . °
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D.' Bei Verwendung von 2-(6'-Carbomethoxyhexan)-4-hydroxy-2-cyclopenten~1-on oder 2-(6l-Carboxymethyl-cis-2lhexen)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-on "bei dem Verfahren nach Δ und B erhält man die folgenden PGE,- bzw. PGE2-Derivate:
1. 2-(61—Carbomethoxyhexan-0-3-(2"-anti-hydroxy- -methyliden —cyclopentyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on ;
2. 2-(61-Carbomethoxyhexan-)-3-(2"-anti-hydroxy— -methyliden— cyclohexyl) ^-hydroxy^-cyclopenten-l-on ;
3. 2- (6' -Carbomethoxyhexan-) -3- (2"-anti-hydroxy— -methyliden —cycloheptyl)-4-hydroxy-2~cyclopenten-l-on ;
4. 2-(61-Carbomethoxyhexan-)-3-(2"-anti-hydroxy- -methyliden r-cyclooctyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on ;
5. 2- (6* -Carbomethoxyhexan-)-3- (2"-anti-hydroxy— -methyliden—cyclononyl) -4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on, ;
6. 2- (61 -Carbomethoxy-cis-2l-hexen -)-3- (2"-antiT- -hydroxy-methyliden —cyclopentyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten— -1-on ;
7. 2- (6'-Carbomethoxy-cis-2I-hexen-»)-3- (2"-anti-hydroxy- -methyliden — cyclohexyl) -4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on rt
8. 2-(6·-Carbomethoxy-cis-2·-hexen-)-3-(2M-anti-hydroxy- -methyliden ··cycloheptyl) ^-hydroxy^-cyclopenten-l-on ;
9. 2- (61 -Carbomethoxy-cis-2' -hexen-) -3- (2ir-anti-hydroxy- -methyliden;-cyclooctyi)-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on .; und,
10. 2-(6l-C»rbomethoxy-cis-2l-hexen-)-3-(2"-anti-hydroxy- -methyliden —cyclononyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on .
509809/1030
E. Hydrid-Reduktion der PGE1-, PGE2-, 11-DeSOXy-PGE1- und 11-DeSOXy-PGE2-Analogen wie unter B, C und D,
ergibt die entsprechenden PGF1-, PGF2-, 11-Desoxy-
- "bzw. 11-DeSOXy-PGF2-Analogen:
1. 1-Hydroxy- 2-^(6' -carbomethoxyhexan-:)-3- (2"-anti_- -hydroxy-methyliden—cyclopentyl)-cyclopentan ;
2. l-Hydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexan^·)-3-(2M-anti- -hydroxy-methyliden,—cyclohexyl)-cyclopentan·;
3. l-Hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexan-)-3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden —cycloheptyl)-cyclopentan· ;
4. l-Hydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexän*-) -3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden ·— cyclooctyl)-cyclopenta^
5. l-Hydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexan»-)-3- (2"-anti- -hydroxy-methyliden—cyclononyl)-cyclopentan ;
6. l-Hydroxy-2-(6'-carbomethoxyhexen—) -3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden—cyclopentyl)-cyclopentant;
7. l-Hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexen-)-3-(2"-anti-. -hydroxy-methyliden—cyclohexyl)-cyclopenta^ ;
8. l-Hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexen-)-3-(2M-anti— -hydroxy-methyliden -cycloheptyl)-cyclopentan ;
9. l-jfydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexen-).-3- (2"-anti- -hydroxy-methyliden -cyclooctyl) -cyclopentan /;
10. l-Hydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexenr?) -3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden —cyclononyl)-cyclopentan ;
11. 1,4- Di-hydroxy-2-(6·-carbomethoxyhexan-)-3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden -cyclopentyliden—methyl)-cyclopentan ;
12. 1,4-Di-hydroxy-2- (6 '-carbomethoxyhexan»-)-3-(2M-anti- -hydroxy-methyliden- cyclohexyliden.-methyl)-cyclopentan. ,
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13. 1,4-Di-hydroxy·^- (6! -carbomethoxyhexanr) -3- (2M-anti- -hydroxy-methyliden —cycloheptyliden—methyl)-cyclopentan ;
14. 1,4- Oi -hydroxy-2-(6'-carbomethoxyhexan-)-3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden —cyclooctyliden -methyl) - cyclopenta!; ;
15. 1,4- Di-hydroxy-2-(6'-carbomethoxyhexan-)-3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden —cyclononyliden—methyl)-cyclopentan.' ;
16. 1 ,4-Di-hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexen—)-3-(2"-anti — -hydroxy-riethyliden —cyclopentyliden —methyl)-cyclopentan ;
17. 1,4- Di-hydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexen-)-3- (2"-anti -hydroxy-methyliden —cyclohexyliden —methyl)-cyclopentan -;
18. 1,4-D.i-hydroxy-2- (6 ' -carbomethoxyhexen*) -3- (2"-anti- -hydroxy-methyliden .·» cycloheptyliden ?-methyl) -cyclopentan ;
19. 1,4-Di-hydroxy-2-(6'-carbomethoxyhexen-) -3-(2"-anti- -hydroxy-methyliden -^-cyclooctyliden —methyl) -cyclopentan .; ■und
20. 1,4-Pi-hydroxy-2-(6'-carbomethoxyhexen—) -3-(2"-anti— -hydroxy-methyliden —cyclononyliden —methyl)-cyclopentan .
Beispiel 2
A. nat-2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-cyclopentanon und ent-2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-cyclopentanon
1,08 g (4,35 mMol) 1-Brom-3-(il-äthoxyäthoxy)-cyclohexen
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wurden in 25,0 ml Äther gelöst und unter Rühren unter Argon-Atmosphäre auf -780C abgekühlt. Dann wurden 7,05 ml 1,23m tert.-Butyllithium in n-Pentan zugegeben und das Gemisch 2,75 Stunden bei -78°C gerührt. Eine Lösung von 565 njg Kupfer-I-pentin und.1,57 ml Hexamethylphosphortriamid in 14,5 ml Äther wurden unter Rühren bei -78°C in den Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten bei -78°G gerührt und 952 mg (4,25 t mMol) 2-(6'-Garbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on in 14,5 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78°C gerührt und anschließend innerhalb von 1,5 Stunden mit Hilfe eines Eissalzbades auf 0°C gebracht. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei O0G gerührt und weitere 0,5 Stunden bei 25°G. Die entstehende Lösung wurde nacheinander mit 20%iger wäßriger (NH^)2SO.-Lösung, 2%iger wäßriger HpSO.-Lösung, 5%iger wäßriger NaIIGO,-Lösung und gesättiger wäßriger NaCl-Lösung aufgearbeitet, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 1,61 g eines gelben Öles, NMR (CDGl,):6 3,63, COpCH, und kein Signal für das 2-(6'-Garbomethoxyhexyl)-2-cyclopenten~1~on-olefinische Proton. Die Äthoxyäthoxygruppe wurde durch Umsetzung des Öls mit 30 ml eines 65/35~Gemisches von Essigsäure und Wasser und THF eine Stunde bei -250C abgespalten und 1,20 g des Öls nach dem angegebenen Aufarbeiten erhalten. Die Estergruppe wurde mit 12,0 ml 1n NaOH und 12,0 ml THF hydrolysiert, wobei man 910 mg eines gelben Öls erhielt, das über Kieselsäure und Celit (85/15) chromatographiert wurde. Man erhielt 151 mg ent-2-(6'-Carboxyhexyl )-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-cyclopentanon und 172 mg nat-2-(6l-Carboxyhexyl)-3-(3"-h.ydroxy-cyclohexenyl)-cyclopentanon. Das ent-Isomer besaß die folgenden spektralen Eigenschaften:
509809/10 30
2A3652Q
Analyse: IR: λ 3 2,78/1, 5,78/ι, 5,85,u und 1,1Ο/ι
max / / / /
MS: 308, 290, 272;
NMR (GDCl3): f4,30,Multiplett, 1H, CHOH
<Γ5,60, Multiple tt, 1H, =GH <f7,40,Multiplett, 2H, CO2H, OH
B. Bei Verwendung von: 1-Brom-3-(äthoxyäthoxy)-cyclopenten; 1-Broa-3-(äthoxyäthoxy)-oyclohepten; 1-Brom-3-(äthoxyäthoxy)-cycloocten oder 1-Brom-$-(äthoxyäthoxy)-cyclononen anstelle des entsprechenden Cyclohexene bei dem Verfahren nach Stufe A erhielt man die Io 3 ^conic-n 11-DeGoxy-PGE.-Analogen in nat- und ent-Konfiguration:
1. 2- (b1 -Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclopentenyl)-cyclopentanon ;
2. 2-(6f-Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycycloheptenyl)-eyelopentanon ■;
3. 2-(61"CarboxyhexylJ-3-(3"-hydroxycyclooctenyl)-cyclo -pentanon und,
4. 2-(61-Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclononenyl)-cyclo -pentanon .·.
C. Bei Verwendung von 2-(6'-Carbometh.oxy-cis-2'-hexen)-2-cyclopenten-1-on anstelle des entsprechenden 2-(6'-Carboinethoxyhexan)-2-cyclopenten-1-on nach A und B erhielt man
die folgenden 11-Desoxy-PGEp-Analogen:
509809/1030
1. 2- (6' -Carboxy-cis-2 ' -hexen-)-3- (3"-hydroxycyclopentenyl)~· -cyclopentanon ;
2. 2-(6'-Carboxy-cis-21-hexen-)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)- -cyclopentanon ;
3. 2- (61 -Carboxy-cis-2 ' -hexen-) -3- C3"-hydroxycycloheptenyl)~· -cyclopentanon ;
4. f 2-(6'-Carboxy-cis-2'-hexen-)-3-(3"-hydroxycyclooctenyl>-cyclopentanon Und
5. 2-(6'-Carboxy-cis-2'-hexen-) -3-(3"-hydroxyeyelononenyI)- -cyclopentanon .
D. Bei Verwendung von 2-(6'-Car"bomethoxyhexan)-4-hydiOxy-2-cyclopenteii-i-on oder 2-(6'-Car1}omethoxy-cis-5-hexen)-^-hydroxy-2-cyclopenten-'1-on anstelle des 2-(61-Carboiaethoxyhexan)-2-cyclopenten-/1-ons nach A und B erhielt man die folgenden PGE. und PGEp-Analogen :
1. 2-(6'-Carboxyhexan-)-3-(3"-hydroxycyclopentenyl)-4 -hydroxy-cyclopentanon ;
2. 2-(61-Carboxyhexan-)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-4- -hydroxy-cyclopentanon ;
3. 2- (6' -Carboxyhexan—) -3- (3"-hydroxycycloheptenyl) -4*~ -hydroxy-cyclopentanon ;
4. 2-(6'-Carboxyhexan-)-3-(3"-hydroxycyclooctenyl)-4 — -hydrow r\r lopentanon ;
5. 2 l (>' -C;^boxyhexan-^) -3- { ' *· 'lioxycyclononenyl")-4-hydrox·· " lopentanon.;
50 9 80 i/ 030
6. 2-(61-Carboxy-2'-hexenyl)-3-(3"-hydroxycyclopentenylh -4-hydroxy-cyclopentanon^ j,
7. 2- (6'-Carboxy-2'-hexenyl)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)- -4-hydroxy-cyclopentanon· ;
8. 2- (6'-Carboxy-21-hexenyl)-3-(3"-hydroxycycloheptenyl>-4-hydroxy-cyclopentanon ;
9. Z-(61-Carboxy-2'-hexenyl)-3-(3"-hydroxycyclooctenyl)- -4-hydroxy-cyclopentanon. und,
10. 2-(61-Carboxy-21-hexenyl)-3-(3"-hydroxycyclononenyl)- -4-hydroxy-cyclopentanon .
E. Hydrid-Reduktion von PGE^-, PGE^", 11-Desoxy-PGE^- und H-Desoxy-PGEo-Analogen v/ie unter B und C, ergab die entsprechenden PGF.-, PGPp-,'ii-Desoxy-PGi^- und H-Desoxy-PGI^-Analogen:
1. l-liydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexyl) -3- (3"-hydroxycyclo. -pentenyl)-cyclopentan ;
2. 1-Hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexyl)-3-(3"-hydroxyeyeIo -hexenyl)-cyclopentan ;
3. l-Hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclo -heptenyl)-cyclopentan ;
4. l-Tfydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexyl) -3- (3"-hydroxycyclo -octenyl)-cyclopentan ;
5. l-Hydroxy-2- (6'-carbomethoxyhexyl)-3-(3lf-hydroxycyclo -nonenyl)-cyclopentan ;
6. l-Hydroxy-2-(61-carbomethoxy-cis-2'-hexenyl)-3-(3"~ -hydroxycyclopentenyl)-cyclopentan.;
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7. l-Hydroxy-2- (61 -carbomethoxy-cis-2'-hexenyl)-3-"(3"- -hydroxycyclohexenyl)-cyclopentan ;
8. l-Hydroxy-2-(6'-carbomethoxy-cis-2'-hexenyl)-3-(3"- -hydroxycycloheptenyl)-cyclopentan ;
9. 1-Hydroxy-2-(6·-carbomethoxy-cis- 2'-hexenyl)- 3-(3"- -hydroxycyclo.octenyl)-cyclopentan ;
10. l-Hydroxy-2-(6'-carbomethoxy-cis-2·-hexenyl)-3-(3U- -hydroxycyclononenyl)-cyclopentan ;
11. 1,4-Oi-hydroxy-2- (61-carbomethoxytiexyl)-3- (3"-hydroxy- -cyclopentenyl)-cyclopentan ;
12. 1,4-Di-hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexyl)-3-(3"-hydroxy- -cyclohexenyl)-cyclopentan ;
13. 1,4-[)i-hydroxy-2- (61 -carbomethoxyhexyl)-3- (3"-hydroxy- -cycloheptenyl)-cyclopentan· '
14. 1,4- Di-hydroxy-2-(61-carbomethoxyhexyl)-3-(3"-hydroxy- -cyclooctenyl)-cyclopentar ;
15. 1,4- Di-hydroxy-2-(6·-carbomethoxyhexyl)-3-(3"-hydroxy- -cyclononenyl)-cyclopentan ;
16. 1,4- Oi-hydroxy- 2- (6 '-carbomethoxy-cis-2 '-hexenyl) -3- (3fI-fhydroxycyclopentenyl)-cyclopentan ;
17. 1,4-Di-hydroxy-2- (6· -carbomethoxy-cis-2 ' -hexenyi) -3- (311, -hydroxycyclohexenyl):cyclopentan ;
1,8. 1,4-Di-hydroxy-2- (6'-carbomethoxy-cis-2'-hexenyl)-3-(3"·
-•hydroxycycloheptenyl) -cyclopentan ;
19. 1,4-Di-hydroxy-2-(6*-carbomethoxy-cis-2'-hexenyl)-3-(3"· -hydroxycyclooctenyl)-cyclopentan« ; und,
20. 1,4—Qi-hydroxy-2- (6' -carbomethoxy-cis-2'-hexenyl)-3-(311- -hydroxycyclononenyl)-cyclopentane .
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Heispiel 5
Prostaglandinaktivität bei dem Kaskadenuntersuchungs-.system
Das von Gaddum (Brit. J. Pharmacol., 6: 321 /"1953_7j eingeführte Uberflutungssystem besteht darin, daß man ein isoliertes Gewebe tropfenweise mit einer Nährlösung tränkt und es nicht' in eine mit der Flüssigkeit gefüllte Kammer eintaucht. Dieses "Verfahren erlaubt eine größere Empfindlichkeit für biologische Bestimmungen, da die zu untersuchenden .Verbindungen weniger verdünnt sind als bei üblichen Systemen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß eine Verbindung gleichzeitig in verschiedenen Strukturen getestet werden kann, indem man die Gewebe untereinander anordnet und nacheinander einen Kontakt mit der zu untersuchenden Substanz ermöglicht. Dieses Verfahren wurde als Kaskade^System bezeichnet und hat sich als besonders geeignet erwiesen zur Bestimmung von Prostaglandinaktivität (Ferreira und Vane, Natur, 216s 868 ^~1967_7; Bergstrom et al., Pharmacol. Eev., 20: 1 ^~1968_7),
A. Herstellung der Gewebepräparate Magenfundus von Ratten. Nachdem die Tiere getötet worden waren, wurde der Magen entfernt, das Antrum quer geschnitten und der Fundus so zerschnitten, daß die Längsmuskulatur erhalten wurde, wie von Vane (Brit. J. Pharmacol., 12: 344- /~1959_7 ) beschrieben.
Über strömende Lösung. Eine Krebs-Bicarbonatlösung, durch die ein Gemisch aus 95 % O2 und 5 % CO2 bei einer
2 2
Temperatur von 37°C geleitet wurde, wurde über die Präparate mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/min getropft, die folgenden Antagonisten wurden zu der Lösung zugegeben: Atropin (0,1/Ug/ml), Phenoxybenzamin
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(0,1 /ug/ml), Propanol (3,0yUg/ml), Methysergid (0,2/Ug/ml) und'Brompheniramin (0,1 /Ug/ml). Die Anwendung dieser Antagonisten in dem Nährmedium verhinderte die Möglichkeit, daß die glatte Muskulatur auf eine Stimmulierung durch cholinerge, adrenerge, Serotonin- oder Histamin-Rezeptoren reagierte: .
Zu untersuchende Mittel. Prostaglandinderivate wurden verdünnt, um Konzentrationen von 0,001,ng "bis 100 yug anzuwenden. Die Konzentrationen wurden tropfenweise in einem 0,5 ml Volumen aufgebracht.
B. Ergebnisse
Die Ergebnisse der Kaskadenbestimmung sind in Tabelle C für die folgenden Verbindungen angegeben: 2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(2"-anti-hydroxycycloheptylidenmethyl^cyclopentanon, Verbindung A in der Tabelle; nat-2-(6'-Garboxyhexyl)-3-(3"-hydroxy-eyelohexenyl)-cyclopentanon, Verbindung B; und ent-2-(6l-0arboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-cyclopentan, Verbindung C. In Tabelle bedeutet "0" keine Aktivität bei der untersuchten Konzentration und "—·" ■ bedeutet, daß keine Versuche bei der in der Tabelle angegebenen Konzentration durchgeführt wurden. Zum Vergleich ergab PGE. in einer Konzentration von' 31 ng eine Spannung von 4-,O g in dem Magenfunduspräparat der Ratte.
TABELLE C:
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TABELLE
Verbindung
Gewebe
0,0-1
Gramm Spannung/Dosis (
0,10
1,0
10,0
100,0
Eattenmagen
0,6
1.0
2,1
Eattenmagen
0,4
CO OO O CO
Eattenmagen
1,8
1.8
f-3
cn cn ro

Claims (1)

  1. PATEHTANSP RÜCHE
    1) Cycloalkylidenol-und Cycloalkenol-Analoge von Prostaglandinen E und Έ der Formel:
    CO2Q
    OH
    oder
    in der
    Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, % eine Carbonyl- oder Carbinolgruppe, L eine Äthylen- oder Yinylengruppe,
    Q ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein nichttoxisches pharmakologisch geeignetes Kation und
    η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
    2) 2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(2"-anti-hydroxymethyliden-cycloheptyl)-cyclopentanon.
    CO9Q
    509809/1030
    '3) nat-2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-cyclopentanon.
    4) ent-2-(6'-Carboxyhexyl)-3-(3"-hydroxycyclohexenyl)-cyclopentanon.
    62XXIV
    509809/1030
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