DE2420012A1 - Neue isochinoline - Google Patents

Neue isochinoline

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DE2420012A1 DE2420012A DE2420012A DE2420012A1 DE 2420012 A1 DE2420012 A1 DE 2420012A1 DE 2420012 A DE2420012 A DE 2420012A DE 2420012 A DE2420012 A DE 2420012A DE 2420012 A1 DE2420012 A1 DE 2420012A1
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Josef Dipl Chem Dr Nickl
Wolfgang Dr Med Schroeter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Neue Isochinoline Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinorf t darstellt, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verfahren 1 ihrer Herstellung.
  • Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, bei einer geringen Kreislaufwirkung insbesondere eine Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität sowie eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit, und lassen sich nach folgenden Verfahren her, stellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z eine leaving-Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-oder Bromatom, darstellt, mit Piperazin.
  • Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Phosphorsäure-tris-dimethylamid, Diphenyläther Dioxan, Glykoldimethyläther oder einem Überschuß von Piperazin und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin in Betracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.
  • Bei der Umsetzung kann es ferner von Vorteil sein, wenn eine Iminogruppe des Piperazins während der Umsetzung durch eine übliche Schutzgruppe, z.B. durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest geschützt wird. Dieser Schutzrest wird anschließend abgespalten, z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise jedoch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendenten LösuriGsmittels.
  • b) Oxidation der Verbindung der Formel III, Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peren:;igsäure, Natriummetaperjodat oder Kaliumpermanganat, vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500G, hierbei wird zweckmäßigerweise ein Äquivalent des betreffenden Oxidationsmittels verndet.
  • Die erhaltenen Verbindungen d-er allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III werden in den Beispielen A und B beschrieben.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, bei einer geringen Kreislaufwirkung, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität und eine verlängernde Wirkung auf die Blutùngszeit: Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 1-Thiomorpholino- 3-piperazino-is ochinolin und B = 1- ( 1-Oxidothiomorpholino ) -3-piperazino-isochinolin auf ihre biologischen Wirkungen hin untersucht: 1.) Bestimmung der Hemmwirkung auf die Thrombozytenstickiness nach Morris: Zur Bestimmung der Hemmwirkung der zu untersuchenden Substanz auf die Thrombozytenstickiness pipettiert man jeweils 1 ml menschliches Citrat-Blut in kleine Teströhrchen und die zu prüfende Substanz in verschiedenen Endkonzentrationen.
  • Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen gibt man dann je 1 g Glasperlen (Glass-Beads for gaschromatography der Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschließend werden die verschlossenen Röhrchen an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der GlasperJen mit dem Blut zustande. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskop-Lösung 1 : 8 000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt:
    Verbindung Konzentration Hemmung
    in %
    A 3 x 10 5 Mol/l 18 %
    13 x 10-5 Mol/l 33 %
    2.) Bestimmung der ThrombozytenagEregation nach Born und Cross (siehe J. Physiol 170, 397 (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
  • a) Aggregationsauslösung mit Adenosin-Diphosphat: Hierbei wurde der Verlauf der lnhnahme der optischen Dichte nach Zugabe von Adenosin-Diphosphat (ADP) photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optimal density" (O.D.).
  • Die ADP-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Vor ADP-Zugabe wurde das Plasma jeweils für 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 370C inkubiert.
  • Es wurde die Substanzmenge (ED50) ermittelt, welche die maximale Lichtdurchlässigkeit im plättchenreichen Plasma nach ADP-Zugabe um 50 % vermindert:
    Verbindung ED50
    B 3 x 10 Molll
    b) Aggregationsauslösung mit Collagen: Technisch wurde wie unter a) verfahren. Zur Aggregationsauslösung wurde handelsübliches Collagen der Firma Hormonchemie München verwendet, welches 1 mg Collagenfibrillen pro Milliliter enthält. Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml dieser Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
    % Hemmung von
    Verbindung Konzentration Vmax O .D .
    A 10-4 Mol/l 100 100
    10-5 Mol/l 51 62
    B 3.10-5 Mol/l 96 96
    10 5 Mol/ 1 75 , 80
    3.) Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o.
  • appliziert. Nach 1 bzw. 3 Stunden werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit em !lem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit, 5 Tiere pro Versuch. Die Zahlenangaben bedeuten % Verlängerung gegenüber der Kontrollgruppe.
    Verlängerung der Blutungszf ' in % flir
    Meßzeit A
    1 Stunde 90
    3 Stund< 16
    4. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an weißen Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach i.v. Applikation bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe Finney et. al. in Probit Analysis, 3. Auflage, Cambridge 1971): LD50 mg/kg i.v.
  • A 123>0 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 - 50 mg, und die Tagesdosis 100 - 200 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 1-Thiomorpholino- 3- chlor-is ochinolin 19,8 g = 0,1 Mol 1,3-Dichlor-isochinolin /hergestellt nach S. Gabriel, Ber. Dtsch. chem. Ges. 19, 1655 (18867 werden mit 25,8 g = 0,25 Mol Thiomorpholin in 100 ml trockenem Dioxan 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Thiomorpholinhydrochlorid wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und mit Wasser versetzt. Man saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es nach dem Trocknen aus Essigester um.
  • Ausbeute: 18,4 g = 69,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133 C.
  • Auf analoge Weise wird 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-chlor-isochinolin vom Schmelzpunkt 167 - 1680C (aus Essigester) erhalten.
  • Beispiel 1 1-Thiomorpholino- 3-piperazino-isochinolin Man erhitzt 32,8 g (0,124 Mol) 1-Thiomorpholino-3-chlor-isochinolin und 69 g (0,8 Mol) wasserfreies Piperazin in 170 ml Diphenyläther 16 Stunden lang auf 2200C oder 44 Stunden bei 1700C unter Rühren. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol verdünnt und die Hauptmenge des Piperazins durch mehrmalige Waschen mit Wasser entfernt. Anschließend extrahiert man mit 2n Salze säure, wäscht die saure Phase mit Essigester, stellt sie mit Natronlauge stark alkalisch und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand (41,4 g) in 150 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 15 g Maleinsäure in 50 ml Methanol als Maleinat gefällt.
  • Das rohe Maleinat wird aus 1 1 siedendem Methanol umkristallisiert. Man erhält 22,5 g = 42,2 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 182 - 1830C (Zers.).
  • 21H26N4°4S (430,53) Ber.: C 58,58 H 6,o8 N 13,01 S 7,45 Gef.: 58,90 6,30 12,82 7,32 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245-2470C (aus Wasser) C17H23ClN4S (350,93) Ber.: C 58,18 H 6,61 N 15,96 Cl 10,11 S 9,14 Gef.: 58,30 6,63 16,10 10,20 9,19 Schmelzpunkt der freien Base: 146 - 1470C (aus Methanol/Wasser) C17H22N4S (314,44) Ber.: C 64,93 H 7,05 N 17,82 S 10,20 Gef.: 65,10 7,06 17,50 10,10 Beispiel 2 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin 3,1 g (0,01 Mol) 1-Thiomorpholino-3-piperazino-isochinoliR in 15 ml Essigsäure werden unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit 1,1 g 30%igem Perhydrol in 3 ml Essigsäure tropfenweise versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, zieht dann im Vakuum das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Natronlauge. Nach Waschen und Trocknen der Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Man fällt das Reaktionsprodukt als Maleinat und kristallisiert es aus Methanol um.
  • Ausbeute: 2,25 g = 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194 - 1960C (Zers.).
  • 21 26 4 5 (446,53) Ber.: C 56,48 H 5,82 N 12,54 s 7,18 Gef.: 56,30 5,97 12,50 7,16 Schmelzpunkt der freien Base: 161 - 162°C (aus Isopropanol) C 17H22N40S (330,46) Ber.: C 61,80 H 6,71 N 16,95 s 9,70 Gef.: 61,70 6,69 17,10 9,54 Beispiel 3 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin 15,1 g (0,048 Mol) 1-Thiomorpholino-3-piperazino-isochinolin werden in 200 ml 1n Schwefelsäure gelöst und zwischen 0 und 50C mit 5,35 g 30%igem Perhydrol tropfenweise versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, zieht dann im Vakuum das Lösungsmittel ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Natronlauge. Nach Waschen und Trocknen der Chloroformphase wird eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Man fällt das Reaktionsprodukt als Maleinat und kristallisiert es aut Methanol um.
  • Ausbeute an Maleinat: 9,-2 g = 43 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 190 - 1920C (Zers.).
  • Beispiel 4 1- (1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin Hergestellt analog Beispiel aus 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-chlor-isochinolin und Piperazin in Diphenyläther bei 1800C.
  • Schmelzpunkt des Maleinats: 193 - 1950C (Zers.).
  • Beispiel A Tabletten mit 30 mg 1- ( 1-Oxidothiomorpholino ) -3-piperazinoisochinolin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milch zucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte W; Substanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Po inylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Machenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemiscbt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazinoisochinolin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 70,0 Beispiel C Ampullen mit 10 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
  • Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
  • Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
  • Beispiel D Tropfen mit 10 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350s0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
  • Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
  • Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropflösung 2 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Claims (9)

P a t e n t a n s p rüche
1. Neue Isochinoline der allgemeinen Formel I, in der R den Thiomorpholino- oder l-Oxidothiomorpholinorest darstellt, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperzaino-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.
3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinen der allgemeinen Formel I, in der R den Thiomorpholino- oder l-Oxidothiomorpholinorest darstellt, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z eine leaving-Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-oder Bromatom, darstellt, mit Piperazin umgesetzt wird und anschließend, falls eine Iminogruppe des Piperazins durch einen Schutzrest während der Umsetzung geschützt war, dieser abgespalten wird oder b) die Verbindung der Formel III, in einem Lösungsmittel oxidiert wird und eine gemäß den Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4a und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 4a, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 4b, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit einem Äquivalent Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat und bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest hydrolytisch, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base abgespalten wird.
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US4590273A (en) * 1980-09-10 1986-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Isoquinoline compounds

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