DE2408668A1 - 2-aminomethylphenole - Google Patents

Description

• 2-Aminomethylphenole Die Erfindung betrifft 2-Aminomethylphenole, die sich zur Behandlung von Ödem und Entzündungen eignen, Verfahren zur 11erstellung derselben sowie Mittel und Methoden zur Behandlung von Entzündungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf 2-Aminomethyl-4-nied.alkyl-6-trihalogenmethylphenol, dessen nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze sowie deren Verwendung, wie beschrieben.
• Pharmakologische Untersuchungen an Ratten und Hunden als Versuchstieren haben gezeigt, dass die Produkte gemäss der Erfnndung und die diese Wirkstoffe enthaltenden Mittel wirksame Diuretica und Saluretica sind, die zur Behandlung von mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention im Körper zusammenhängenden Beiden verwendet werden können. Wenn die Produkte gemäss der Erfindung in therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern dargereicht werden, setzen sie die Menge von Natrium- und Chlorionen im Körper herab, vermindern gefährlich hohe Flüssigkeitsspiegel auf annehmbare Höhen und lindern allgemein Beiden, die gewöhnlich mit Ödem zusammenhängen.
• Weitere Untersuchungen unter Anwendung des Mäuseohrentests und des Carrageenin-Ödemtests haben gezeigt, dass diese Verbindungen sowohl bei lokaler als auch bei systemischer Applikation als entzündungshemmende Mittel wirken.
• Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel in der x1 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,- Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, 1-Methylhexyl und dergleichen, einen Cycloalkylrest, z.B. einen solchen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, und x2 Trihalogenmethyl, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl und dergleichen, bedeuten.
• Die Erfindung umfasst auch die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, vorzugsweise die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, die von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure und dergleichen, abgeleitet sind; Salze können auch aus Alkalibasen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, hergestellt werden.
• Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel in der X3 einen niederen Alkylrest, insbesondere den tert.Butylrest, und den Trifluormethylrest bedeuten, und die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie deren Verwendung.
• Mittel, die Verbindungen dieser Klasse enthalten, zeigen eine besonders gute diuretische, saluretische und entzündungshemmende Aktivität und stellen eine bevorzugte Untergruppe im Rahmen der Erfindung dar.
• Die Mittel, die die 2-Aminophenole (I) als Wirkstoffe enthalten, sowie auch die 2-Aminophenole (I) selbst können als diuretische und saluretische Mittel in den verschiedensten therapeutischen Dosen in herkömmlichen Trägern, wie z.B. oral in Porm von Tabletten oder Kapseln, durch intravenöse Injektion oder oral in Form von Lösungen oder Suspensionen dargereicht werden; Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb eines weiten Bereichs von 50 bis 2000 mg variieren. Vorzugsweise werden die Produkte in unterteilten Dosen in Form von eingekerbten Tabletten, die 5, 1O, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg Wirkstoff enthalten, für die symptomatische Einregelung der Dosierung je nach dem zu behandelnden Patienten dargereicht. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich in einer Dosis von etwa 1 bis 50 mg je kg Sörpergewicht dargereicht. Vorzugsweise beträgt die Dosis etwa 1 bis 7 mg je kg Körpergewicht Diese Dosen liegen weit unter der toxischen oder lethalen Dosis der Produkt. Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung erhält man durch Mischen von 50 mg eines 2-Aminomethylphenols (1) oder eines geeigneten Salzes desselben mit 149 mg Lactose und 1 mg Magnesillmstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsel Nr. 1. Durch Anwendung einer grösseren Wirkstoffnenge und einer geringeren Lactosemenge kann man andere Dosisformen in Gelatinekapseln Nr. 1 unterbringen, und falls es notwendig sein sollte, mehr als 200 mg an Bestandteilen zusammenzumischen, so kann man grössere Kapseln verwenden. Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungsmitteln, wie Calciumphosphat, Lactose, Maisstärke oder Magnesiumstearat, mischt. Zu den flüssigen Formen, denen die Wirkstoffe zugesetzt werden können, gehören in geeigneter Weise mit Geschmacksstoffen versehene Suspendierungs- oder Dispergiermittel, wie synthetische und natürliche Harze, z.B. Tragantharz, Akazienharz, Methylcellulose und dergleichen. Andere Dispergiermittel, die verwendet werden können, sind Glycerin und dergleichen. Zur parenteralen Applikation eignen sich sterile Suspensionen und Lösungen. Isotonische Präparate, die im allgemeinen ein Konservierungsmittel enthalten, werden für die intravenöse Injektion verwendet.
• Die die 2-Aminophenole als Wirkstoffe enthaltenden, zur lokalen Applikation als entzündungshemmende Mittel geeigneten Gemische sowie die 2-Aminophenole selbst sind besonders wirksam für die lokale Behandlung von dermatologischen und ähnlichen Leiden, wie Dermatitis (aktinische, atopische, Kontaktdermatitis, eksematoide Dermatitis, Dermatitis seborrhoides und Stase), Dermatitis herpetiformis, Zeichen planus, Neurodermatitis, Ihtitrigo, Lichen simplex chronicus, Pruritus und Psoriasis, sowie für die lokale Behandlung von Entzündungen der Atmungs- und Darmschleimhäute, wie allergische Rhinitis, Bronchitis, Bronchialasthma, Bronchiektase, Kolitis und dergleichen. Diese 2-Aminophenole werden gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Mitteln dargereicht, die den Wirkstoff in Kombination mit einem für die lokale Applikation geeigneten, pharmakologisch unbedenklichen Träger enthalten0 Diese lokalen pharmazeutischen Mittel können für die Behandlung von Dermatosen die Form von cremes, Salben, Gelen oder Aerosolen zur Behandlung der Haut haben; sie können zur Behandlung von Nasenallergien, Bronchialentzündungen und dergleichen die Form von Lösungen, Suspensionen oder Aercsolen für die lokale Sprühbehandlung der Atmungswege haben; oder sie können für die Behandlung von Darm entzündungen die Form von Zäpfchen haben oder in keratenisierten Kapseln untergebracht sein6 Für die Behandlung von dermatologischen Leiden bestehen diese die 2-Aminophenole gemäss der Erfindung enthaltenden, lokal applizierbaren pharmazeutischen Mittel im allgemeinen zu etwa 0,01 bis 0,25 , vorzugsweise zu etwa 0,10 , aus dem Wirkstoff und zu 99,75 bis 99,99 % (vorzugsweise zu 99,90 ) aus einem im Gemisch damit vorliegenden Trägergel, das Wasser, mindestens ein organisches Lösungsmittel und mindestens ein Verdickungsmittel enthält. Der Anteil des Wassers an dem Trägergel beträgt gewöhnlich etwa 8 bis 18 , vorzugsweise etwa 13 %. Der Anteil des organischen Lösungsmittels an dem '2rägergel beträgt gewöhnlich etwa 60 bis 90 00. Repräsentative lösungsmittel sind Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, 2-Octyldodecanol und Methylpyrrolidin und vorzugsweise Isopropylalkohol; ferner kann man Gemische aus Propylenglykol und Isopropylalkohol in einem Verhältnis von 0,5 bis 0,6 Teilen Isopropylalkohol je Teil Propylenglykol verwenden. Die Löslichkeit der 2-Aminophenolverbindungen in dem Lösungsmittel soll derart sein, dass ein maximaler Übergang des Wirkstoffs durch Verteilung von dem Träger in die Haut erfolgt. Das Verdickungsmittel, vorzugsweise Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen, beträgt gewöhnlich 0,5 bis 4,0 % des Trägergels. Gegebenenfalls kann man ein Stabilisiermittel, wie Dinatriumäthylendiamintetraacetat, Natriumcitrat, Dikaliumäthylendiamintetraacetat, Citronensäure und dergleichen, in Mengen von etwa 0,02 bis 0,1 %, bezogen auf das rägergel, zusetzen.
• Das bevorzugte, lokal zu applizierende pharmazeutische Mittel wird folgendermassen hergestellt: 2,60 g Hydroxypropylcellulose werden zu einer Lösung von 0,05 g Dinatriumäthylendiamintetraacetat in 13,00 g gereinigtem Wasser unter Rühren und Innehaltung einer Temperatur von 600 C zugesetzt, und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Hydroxypropylcellulose vollständig dispergiert und benetzt ist. Diese Dispersion wird unter Rühren mit einer Lösung versetzt, die beispielsweise 0,1 g 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid, dispergiert in einem Gemisch aus 30,00 g wasserfreiem Isopropylalkohol und 54,25 g Propylenglykol enthält. Das so erhaltene Gelgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt,-wobei sich ein für die lokale Behandlung von Entzündungen geeignetes pharmazeutisches Mittel bildet.-Die als systemische entzündungshemmende Mittel geeigneten, die 2-Aminophenole als Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Mittel sowie die 2-Aminophenole selbst können den Patienten oral, rektal oder parenteral in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger dargereicht werden.
• Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann z.B. fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Agar, Pektin und Akazienharz. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Ferner kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat für sich allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.
• Die therapeutischen Mittel können in verschiedenen pharmazeutischen Formen hergestellt werden. Wenn zB. ein fester Träger verwendet wird, kann das Mittel die Form von Tabletten, Eapseln, Pulvern oder Pastillen haben, die nach herkömmlichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden. Wenn man einen flüssigen 2räger verwendet, kann das Präparat die Fort von Weichgelatinekapseln, Sirup, wässrigen Lösungen oder flüssigen Suspensionen haben. Zäpfchen können in üblicher Weise hergestellt werden, indem man die Verbindungen gemäss der Erfindung mit einem geeigneten reizfreien Streckmittel mischt, das bei Raumtemperatur fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist. Solche Stoffe sind-Xakaobutter und Polyäthylengly-ol.
• Gele und Waschflüssigkeiten für die lokale Anwendung können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Der Wirkstoff kann in genügenden Mengen zur Behandlung von Entzündungen, d.h.
• zur Verminderung von Entzündungen, dargereicht werden. Vorteilhaft enthalten die Mittel den Wirkstoff in Mengen von etwa 0,1 bis 50 mg je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 15 mg jekg Körpergewicht je'Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).
• Um die Fähigkeit der oben beschriebenen Verbindungen aufzuzeigen, Reaktionen einzugehen, die der entzündungshemmenden Wirkung auf Menschen zugeordnet werden können, sind verschiedene Versuche durchgeführt worden. Ein solcher Versuch ist der Carrageenintest, dessen Ergebnisse bekanntlich in guter Ubereinstimmung mit der entzündungshemmenden Wirkung bei Menschen stehen, und der als Standardtest zur Bestimmung der entzündungshemmenden Aktivität angewandt wird. Dieser Test zeigt, dass die Verbindungen dem durch Injektion eines Entzündung hervorrufenden Mittels in das Gewebe des Fusses einer Ratte verursachten Ödem entgegenwirken, wenn man den Versuch im Vergleich mit entzündungsfreien Kontrollen durchführt. Dieser Test ist von C.A. Winter in t'Proc. Soc. Exptl. Biolog. & Med.", 1962, ItI, Seite 544, beschrieben. Die Übereinstimmung der Versuchsergebnisse dieses Tests mit der tatsächlichen entzündungshemmenden Aktivität ist an bekannten, klinisch wirksamen Verbindungen, wie Indocin, Asprin, Butazolidin, Tandearil, Oorton, Hydrocorton und Decadron, erprobt worden.
• Beispiel 1 Tabletten zu je 100 mg Wirkstoff Je Tablette 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid 100 mg Calciumphosphat 40 mg Lactose 38 mg Mais stärke 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 200 mg.
• Das 2-Aminomethyl-4-tert. butyl-6-trifluormethylphenol-hydro chlorid wird mit dem Calciumphosphat und der Lactose 10 rEnx ten gemischt und das Gemisch dann in einer Mühle vermahlen.
• Dann werden die Bestandteile weitere 5 Minuten vermischt, und die Maisstärke wird durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite auf das Gemisch aufgesiebt. Das Ganze wird wieder 5 Minuten vermischt, worauf man das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit -O,25 mm Maschenweite hindurch zusetzt. Nach dem nochmaligen 2 Minuten langen Vermischen werden die Bestandteile zu Tabletten verpresst.
• Ähnlich können trocken gefüllte Kapseln, Tabletten, Elixiere und Suspensionen hergestellt werden, indem man den Wirkstoff des obigen Beispiels durch eine der anderen oben und in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen ersetzt.
• Beispiel 2 Ein Gemisch aus 250 Teilen 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid und 25 Teilen Lactose wird mit Wasser granuliert, worauf man 100 Teile Maisstärke zusetzt.
• Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite geschüttet. Die Körner werden bei Temperaturen unter 600 C getrocknet. Die trockenen Körner werden wiederum durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat gemischt0 Dann werden sie zu Tabletten für die orale Darreichung verpresst0 Anstelle der oben angegebenen 250 Teile 2-Aminomethyl-4-tertO-butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid kann man zur Herstellung von Tabletten für die orale Darreichung 25, 100 bzw.
• 500 Teile der gleichen Verbindung verwenden.
• Beispiel 3 Ein Gemisch aus 50 Teilen 2-Aminomethyl-4-methyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid, 3 Teilen Galciumligninsulfonat und 237 Teilen. Wasser wird in der Kugelmühle auf Teilchengrössen unter 10 R vermahlen. Die Suspension wird mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxybenzoesäurebutylester in 300 Teilen Wasser verdünnt.
• So erhält man eine wässrige Suspension, die sich zur oralen Darreichung für therapeutische Zwecke eignet.
• Anstelle der 4-Methylverbindung kann man in dem obigen Beispiel 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trichlormethylphenol-hydrochlorid zur Herstellung einer für die orale Darreichung geeigneten Suspension verwenden.
• 3 e i s p i e 1 4 (1) Tabletten: 10 000 eingekerbte Tabletten zu je 500 mg Wirkstoff für die orale Darreichung werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: g 2-Aminomethyl-4-tertObutyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid 5000 Stärke, U.S-.P. 350 Talkum, U.S.PO 250 calciumstearat 35 Die 2-Aminophenolverbindung wird mit eirer wässrigen lösung von 4 Gewichtsteilen Methylcellulose (U.S.P.) je 100 Raumteile (Viscosität 1500 cP) granuliert. Zu den getrockneten Körnern wird ein Gemisch der übrigen Bestandteile zugesetzt, und das endgültige Gemisch wird dann zu Tabletten von dem geeigneten Gewicht verpresst.
• (2) Kapseln: 10 000 zweistückige Hartgelatinekapseln zu je 250 mg Wirkstoff für die orale Darreichung werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: g 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid 2500 Lactose, U.S.P. 1000 Stärke, U.S.P. 300 Talkum, U.S.P. 5 Calciumstearat 25 Die 2-Aminomethylverbindung wird mit dem Gemisch aus Stärke und Lactose und sodann mit dem Talkum und dem Calciumstearat gemischt. Das Gemisch wird dann in der üblichen Weise eingekapselt. Kapseln mit 10, 25, 50 und 100 mg Wirkstoff werden hergestellt, indem man in der obigen Formulierung die 250ob g Wirkstoff durch 100, 250, 500 bzw. 1000 g ersetzt.
• (3) Welche elastische Kapseln: Einstückige weiche elastische Kapseln zu je 500 mg Wirkstoff für die orale Darreichung werden in der herkömmlichen Weise hergestellt, indem man zunächst den Wirkstoff in so viel Maisöl dispergiert, dass sich das Gemisch einkapseln lässt.
• (4) Wässrige Suspension: Eine wässrige Suspension, die 1 g Wirkstoff je 5 ml enthält, für die orale Darreichung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: @ 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid 2000 Methylparaben, U.S.P. 7,5 Propylparaben, U.S.P. 2,5 Sac charinnatrium 12,5 Glycerin 3000 Iragantpulver 10 Orangenöl-Geschmacksstoff 10 F.D. & C.-Orangefarbstoff 7,5 Mit entmineralisiertem Wasser aufgefüllt auf 10 000 ml.
• 3'-e i s p i e 1 5 Gelpräparat: 0,1 mg Dinatriumäthylendiamintetraacetat, 1,30 mg gereinigtes Wasser, 300 mg Isopropanol, 26 mg Hydroxypropylcellulose, mit Propylenglykol verdünnt auf 1 g, 1,09 g 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid.
• B e i s p i e l 6 Salbe: 50 mg Wollalkohole, 150 mg Amichol C, 350 mg weisses Wachs (F. 170-175° C) mit Myristinsäureisopropylester verdünnt auf 1 g, 1,09 mg 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid, 0,4 % wasserfreie Citronensäure, 0,58 % wasserfreies Dinatriumphosphat.
• Die 2-Aminomethylphenole der allgemeinen Formel (1) können nach zwei verschiedenen Methoden hergestellt werden, nämlich (1) durch Behandeln eines N-(2-Hydroxybenzyl)-carboxamids (II) mit einer wässrigen lösung in Gegenwart einer Säure oder 3ase oder (2) durch Reduzieren eines substituierten 2-Hydroxybenzaldehyds (III).
• Gemäss dem ersten dieser beiden Verfahren behandelt man ein B-(2-Hyxroxybenzyl)-carboxamid (II) mit einer wässrigen Lösung in Gegenwart einer Säure, vor zug sweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure und dergleichen, oder in Gegenwart einer Base, z.B. einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen. Hierbei kann man Lösungsmittel verwenden, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern indifferent oder im wesentlichen indifferent verhalten, wie äthanol, Essigsäure und dergleichen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis 110°C für eine Zeitdauer von etwa 15 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt werden; im allgemeinen arbeitet man jedoch bei der Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels innerhalb einer Zeitspanne von etwa 1 1/2 Stunden. Diese Reaktion wird für den Pall der Verwendung einer Mineralsäure HR1, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Reaktionsgleichung haben X¹ und X² die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen, R bedeutet einen Acylrest, z.B. C15-Alkanoyl, Pormyl, Halogenacetyl, wie Chloracetyl und dergleichen, Carbamoyl, einen einkernigen arylrest, wie Benzoyl und dergleichen, einen hydroxysubstituierten einkernigen Aroylrest, wie o-Hydroxybenzoyl und dergleichen, oder Trihalogenmethylcarbonyl, wie Trichlormethylcarbonyl und dergleichen, während R1 das Anion einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure; Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, ist. Das, Produkt fällt gewöhnlich in Form des Säureadditionssalzes deæ freien Amins an und lässt sich nach bekannten Neutralisationsverfahren in Freiheit setzen.
• Die zweite Methode zur Herstellung der 2-Aminomethylphenole (I) ist die Reduktion eines substituierten 2-Hydroxybenzaldoxims (III), z.B. durch Hydrierung, wie die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetalls, wie Rhodium, Ruthenium und dergleichen, vorzugsweise auf einem Träger, wie Kohlenstoff und dergleichen. Die Reduktion erfolgt n-- allgemeinen in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, Methanol und dergleichen, als Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure und dergleichen. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

  OH OH + 10-

  CH=N0H x2 H2NH3R.

  Reduir-tion 1

  HR1

  xl xl

  Ic

  III

  X4\/H2NH2

  x1

  In der obigen Gleichung haben X¹, Z und R1 die obigen Bedeutungen. Das Produkt fällt gewöhnlich in Porm eines Säureadditionssalzes an, und das Amin kann nach bekannten Neutralisationsmethoden in Preiheit gesetzt werden.
• Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der 2-Aminomethylphenole (I) verwendeten N-(2-Hydroxybenzyl)-carboxamide (II) werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Phenols (IV) mit einem N-Hydroxymethylcarboxamid, z.B. N-Hydroxymethylharnstoff, einem 2-Halogen-N-hydroxymethylacetamid, wie 2-Chlor-N-hydroxymethylacetamid und dergleichen, einem einkernigen N-Hydroxymethylarylcarboxamid, wie N-Hydroxyme thylbenzamid und dergleichen, einem durch eine Hydroxymethylgruppe N-substituierten Hydroxyarylcarboxamid , - wie N-Hydroxymethylsalicylsäureamid und dergleichen, oder einem N-Hydroxymethytrihalogenacetainid, wie N-Hidroxymethyltrichloracetamid und dergleichen, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, hergestellt. Diese Umsetzung kann in einem Überschuss der bei der Reaktion verwendeten Mineralsäure als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines besonderen Lösungsmittels durchgeführt werden, welches gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder im wesentlichen inert ist, wie z.B. eines niederen Alkanols, wie Äthanol und dergleichen, oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure und dergleichen. Die N-(2-Hydroxybenzyl)-carboxamide (II) können isoliert und gereinigt werden; es hat sich jedoch herausgestellt, dass man zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn man mit den rohen N-(2-Hydroxybenzyl)-carboxamiden arbeitet. Dieses Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert: In der obigen Gleichung haben k1, X² und R die oben angegebenen Bedeutungen.
• Die bei der Reaktion verwendeten 2-Hydroxybenzaldoxime (III) können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Phenol in Gegenwart einer Base oder eines Basengemisches, wie Natriumcarbonat und Calciumhydroxid, mit Chloroform zu dem entsprechend substituierten 2-Hydroxybenzaldehyd umsetzt und diesen 2-Hydroxybenzaldehyd (V) dann in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat und dergleichen, mit einem Hydroxylaminhydrohalogenyd, wie Hydroxylamin-hydrochlorid und dergleichen, reagieren lässt. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem niederen Alkanol, wie Äthanol und dergleichen, als Lösungsmittel durchgeführt. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung bei dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels. Die folgende Gleichung erläutert diese Reaktion: In der obigen Gleichung haben X1 und X2 die obigen Bedeutungen.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der 2-Aminomethylphenole (I)O Die in den.Beispielen nicht erläuterten Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die gleiche Weise hergestellt werden, indem man entsprechende Ausgangsstoffe verwendet.
• 3 e i s p i e 1 7 Herstellung von 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormet'hylphenol-bydrochlorid A. Herstellung von 2-Trifluormethyl-4-tert.butylphenol Ein Gemisch aus 25 g (0,15 Mol) 2-Trifluormethylphenol, 12 g (0,16 Mol) tert.Butylalkohol, 100 ml Trifluoressigsäure und 2 ml 96-prozentiger Schwefelsäure wird 48 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wird das Gemisch so weit wie möglich unter vermindertem Druck bei 35 bis 400 C eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Benzol gelöst und die Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird wiederum unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Temperatur schliesslich bei einem Druck von 65 mm Hg auf 140 bis 1500 C erhöht wird, um das nicht umgesetzte 2-Trifluormethylphenol abzudampfen.
• Der Rückstand wird bei 65 mm Hg destilliert. Nach einem geringen Vorlauf (der zu 75 ß aus unverändertem Ausgangsphenol und zu 25 % aus Produkt besteht) gehen 13,6 g 2-Urifluormethyl-4-tert.butylphenol bei 120 bis 132,0 G als blassrosafarbenes Öl über. Durch Gas-Flüssigkeitschromatographie wird eine Reinheit des Produkts von 98 % festgestellt. Das Produkt kann unmittelbar in der nächsten Verfahrens stufe eingesetzt werden.
• Wenn man den tertOButylalkohol bei dem obigen Verfahren durch eine äquivalente Menge Isopropylalkohol, sek.3utylalkohol oder Oyclohexylalkohol ersetzt, erhält man äquivalente Mengen 2-Trifluormethyl-4-isopropylphenol, 2-Urifluormethyl-4-sek.butylphenol bzw. 2-Trifluormethyl-4-cyclohexylphenol.
• -Bo Herstellung von 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluor methylphenol-hydrochlorid 15,6 g (0,062 Mol) 2-Trifluormethyl-4-tert.butylphenol werden in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig und 150 ml 96-prozentiger Schwefelsäure gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren bei 20 bis 25°C C in kleinen Anteilen mit 8 (0,065 Mol) feingepulvertem N-Hydroxymethyl-2-chloracetamid versetzt. Dann rührt man noch 5 Stunden und giesst das Gemisch in 3 1 Wasser. Das sich abscheindende 2-(2-Chloracetamidomethyl)-4-tert.butyl-6-jodphenol wird durch Absaugen getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 19g; F. 85-100°C.
• Das feste 2-Chloracetylderivat des 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorids wird in einem Gemisch aus 75 ml Äthanol und 25 ml 12n Salzsäure gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 200 C gekühlt und mit 150 ml 12n Salzsäure verdünnt. Nach dem Kühlen auf -200 C fällt das Produkt in einer Menge von 14 g aus.
• Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 1 Teil Äthanol und 4 Teilen 12n Salzsäure erhält man reines 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid; F. 202-204° C.
• Analyse Berechnet: C = 50,80 ; H = 6,04 ; N = 4,94 ; gefunden: C = 50,75 ffi H = 6,01 %; N = 4,72 %.
• Wenn man in dem obigen Beispiel das 2-Trifluormethyl-4-tert.-butylphenol durch eine äquivalente Menge 2-Trifluormethyl-4-isopropylphenol, 2-rifluormethyl-4-sek,butylphenol oder 2-Trifluormethyl-4-cyclohexyphenol ersetzt, erhält man äquivalente Mengen 2-Aminomethyl-4-isopropyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid, 2-Aminomethyl-4-sek.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid bzw. 2-Aminomethyl-4-cyclohexyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid.
• Beispiel 8 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol-hydrochlorid A. 3-Trifluormethyl-5-tert.butylsalicylaldehyd 0,1 Mol 2-Trifluormethyl-4-tert.butylphenol und 0,1 Mol Hexamethylentetramin werden in 150 ml Trifluoressigsäure gelöst, und das Gemisch wird 8 Stunden auf'Rückflusstemperatur erhitzt. Dann setzt man zunächst 150 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Salzsäure zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur, kühlt es, extrahiert fünfmal mit je 50 ml Äther und trocknet den Xtherextrakt über Magnesiumsulfat.
• Der Äther wird abgedampft, und aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Äthanol 3-Trifluormethyl-5-tert.-butylsalicylaldehyd.
• B. 3-Trifluormethyl-5-tert.butylsalicylaldoxim 0,05 Mol des in Stufe A erhaltenen Aldehyds, 0,12 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,12 Mol Natriumacetat werden in einem Gemisch aus 100 ml Äthanol und 30 ml Wasser gelöst0 Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser versetzt, bis kein weiterer Niederschlag ausfällt. Durch Umkristallisieren des Niederschlages aus Äthanol erhält man 3-Trifluormethyl-5-tert.butylsali cylaldoxim.
• C. 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethyphenolhydrochlorid 0,02 Mol des in Stufe B gewonnenen Oxims werden in 200 ml Äthanol, zu denen 0,05 Mol konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt worden sind, gelöst. Die Lösung wird mit 100 mg 5-prozentigem Ruthenium auf Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wird bei einem Druck von 2,8 kg/cm² hydriert, bis die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. So erhält man das Sulfat der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Das Sulfat wird in Wasser suspendiert und mit 28-prozentigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die freie Base wird in Äthanol aufgenommen und mit einer äquivalenten Menge 6-normaler äthanolischer Salzsäure versetzt. Beim Zusatz von Äther fällt die angegebene Verbindung aus0 Der Niederschlag wird abSiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und konzentrierter Salzsäure umkristallisiert.

Claims (13)

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der A einen niederen Allylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und X Trihalogenmethyl bedeuten, sowie die nichttoxischen, pharmazeutisc unbedenklichen Salze der Verbindung.

2. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der R3 einen niederen Alkylrest und X4 Trifluormethyl bedeuten, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Säureadditionssalze der Verbindung.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X3 der tert.Butylrest ist0

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der X1 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und X2 Trihalogenmethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der x¹ und x² die obigen Bedeutungen haben und R einen Acylrest bedeutet, in Gegenwart einer Säure oder Base mit einer wässrigen Lösung behandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der »1 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und K2 Grihalogenmethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der'allgemeinen Formel in der X1 und X² die obigen Bedeutungen haben und R Formyl, Halogenacetyl, Carbamoyl, einen einkernigen Aroylrest, einen hydroxysubstituierten einkernigen Aroylrest oder Trihalogenmethylcarbonyl bedeutet, mit einer wässrigen Lösung in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der X¹ einen niederen Alkylrest mit 1 bis

7 Kohlenstoffatomen und X² Trifluormethyl bedeuten0 7O Verfahren nach Anspruch 5- zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol, dadurch gekennzeichnet, dass man ton einer Verbindung ausgeht, in der X1 tert.Butyl und X² Trifluormethyl bedeuten.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der X1 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und X2 Trihalogenmethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X¹ und X2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der einen niederen Alkylrest und X,4 Trifluormethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X³ und X4 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-tert.butyl-6-trifluormethylphenol, dadurch gekenn zeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, bei der X3 den tertButylrest bedeutet.

11. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dess es als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X¹ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und X² Trihalogenmethyl bedeuten, oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

12. Eharmazeutisches Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass X¹ X1 den tert.Butylrest und X2 den Trifluormethylrest bedeuten.

13. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der X¹ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und X² Trihalogenmethyl bedeuten, sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindung sowie Kombinationen mit pharmazeutisch unbedenklichen, für die lokale Anwendung geeigneten Trägern.

140 Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass t' den tert.Butylrest und X² den Trifluormethylrest bedeuten.