DE2407276A1 - Vorrichtung fuer die abgabe eines arzneimittels an das auge und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

94304, U3A
betreffend

Vqrrichwn^f'ir jlin

Die -yorliegencle Erfinuun^ betrifft eine Vorrichtung zwc Ahga"be eineo .-,r/jneinittels, im dem Aui;e ein Keo.ika:.ien-c mit A^%Gst8uerter und kontinuierlicher G-eGcIiv/iriäi-jIneit zu vorabreicüen.

Bine eier ersten Vorrichtungen, um I-leäilcanento airelrt an das Auge abzugeben, bestanö. in einer Laraelle eines I-Ieaifccnentes, das in einem wasserlöslichen Gel von mit glycerinbehandelter Gelatine gelost oder dispcrgiort war, die auf ciie Innenooite dea Augenlides gegeben wurde. Die glycerinhaltige Gelatine löste sich schnell in der iranenfluaaigkeit und setzte dabei rasch das l^vieäiiiaiiorrb frei, wobei die gleiche V/irlrang. erzielt wurde, wie bei flüssiger Dosierung mit Augentropfen ode; Salben. Solche Lanellen ermöglichen keine anhaltende Freisetzung und sie v/erden in der Augenheilkunde nicht a angewandt. Vergl» "Henington's -.

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Pharivicentionl Sciences", Au^g.XIII₅ Seite 547 bis 543, 1965, veröffentlicht von Hack Publishing Co., Easton, Pa. und "An Introduction to l'hnrnacentical Formulation", von Fishburn, Soite 116, 1965, veröffentlicht von Pergamon Press Ltd. Hew York, F.Y.

Heuere Fortschritte für die Verabreichung eines Medikamentes an das Auge werden in den US-Patentschriften 3 416 530 und 3 61 ο 604, offenbart. Diese Patentschriften betreffen Augeneinlagsn, die wie ein Depot oder ein Hedikanentreservöir wirken unä langsam das Medikament v/liar end einer längeren Zeit an das Auge abgeben. Die Einlagen werden aus flexiblen Polymerstoffen hergestellt, die biologisch inort, nicht allergen und in der Tr^nonfl'-ssigkeit unlöslich sind. Un: das therapeutische Programm in G-ang zu bringen« v/erden diese Augeneinlagen in den Binäehautsack zwischen der Sclera des Augapfels und das Augenlid eingesetzt, vzi das Medikament an das Auge abzugeben. Da die Augeneinlagen aus polymeren Stoffen bestehen, die in der Tx'^:"^:nenflüs3igkei'u unlöslich sind, behalten sie ihre Form und Gestalt während der benötigten Therapie und dienen als Kedikamentreservoir f-.r die kontinuierliche Abgabe von Medikamenten an das Auge und das umgebende Gewebe mit einer Geschwindigkeit, die nicht durch Auflösung oder Erosion des polymeren Stoffes beeinflusst wird. Die Augeneinlage wird nach Beendigung des gewünschten therapeutischen Programms aus dem Bindehautsack entfernt. So ermöglichen die Einlagen der oben genannten Patentschriften eine völlige ophthalmologische Dosierung f,ir eine längere Zeit, im allgemeinen in der Größenordnung von 24 Stunden oder langer.

Die Vorrichtung der US-Patentschrift 3 416 530"wird mit einer Vielzahl von kapillaren öffnungen hergestellt, die das Äussere der Vorrichtung mit einer inneren Kammer verbinden, im allgemeinen in Form einer polymeren Membran. V/ährend diese kapillaren öffnungen und diese Konstruktion wirksam sind, um das Medikament an das Auge abzugeben, bringen sie eine beträchtliche Schwierigkeit bei der Herstellung der Vorrichtung, da es schwierig ist, die Gröi3e dieser Öffnungen bei der großtechnischen Herstellung zu regeln, wenn man verschiedene Polymere

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anwendet, wie sie für die verschiedenen Medikamente gefordert v/erden.

Die Vorrichtung der US-Patentschrift 3 61u 604 schließt solche kapillaren Öffnungen nicht mit ein, aber sieht statt dessen die Freisetzung des Medikamentes durch Diffusion durch eine polymere Membran mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit vor, die mit Präzision und Reproduzierbarkeit gesteuert v/erden kann. Die Vorrichtung dieser Patentschrift kann eine polymere Matrix mit einem dispergierten Medikament sein, oder sie kann ein abgeschlossener Behälter sein, der das Medikament in einer inneren Kammer enthält, wie z.B. mit einem runden oder ellipsenförmigen Querschnitt.

Während diese Medikament abgebenden Vorrichtungen der obengenannten Patentschriften f^:'^:r die Verabreichung eines Medikamentes an das Auge bemerkenswert v/irksam sind, sind eine Reihe von Problemen bei der Herstellung der Vorrichtungen auo verschiedenen polymeren Materialien aufgetreten. So betrifft z.B. ein Herstellungsproblem die schwierige Aufgabe, die Ränder der polymeren Membrane abzudichten, um den gewünschten Behälter herzustellen. Ein weiteres Problem bei der Herstellung einer Vorrichtung, die ein Medikament enthält,'besteht in der Aufgabe, die polymeren Membranen für die Abdichtung ihrer Ränder zu strecken. Eine solche Streckung läßt sich häufig nicht leicht durchführen, ohne überschüssige Luft einzuführen oder die Oberfläche der Membrane zu ändern.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine neue Vorrichtung für die Abgabe eines Arzneimittels zu schaffen und zwar von dem Typ, der ein Medikament enthält, das in einem Behälter eingeschlossen ist, der durch eine für das Medikament durc?ilässige Viand begrenzt ist.

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Aui3erdei:i soll ein Verfahren für die Herstellung solcher neuex" Vorrichtrmgen, die ein Augenraedikanent abgeben, ge.gchaffen "v/er lien.

Sie erfindungsgemäßen Vorrichtungen f'lr die Abgabe eines Medikamentes umfassen einen abgeschlossenen Behälter, der geeignet ist für die Einführung in den Bindehautsack des Auges, desfien Wand ein geschlossenes Reservoir begrenzt, das ein Medikament enthält, das durch die Wand diffundiert. Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter von einer ersten Wand und einer dritten Wand gebildet wird, die von einander getrennt sina, wobei beide in TränenflUssigkeit unlöslich sind und mindestens die eine für das Medikament durch Diffusion bei vorherbestimmter Geschwindigkeit durchlässig ist, und eine aweite ringförmige Wand aazwiscliengesetst und mit der ersten und dritten Wand an ihrem äusseren Umkreisen verbunden ist, um die Raumbildung dazwischen zu ermöglichen, wobei das geschlossene, medikamenthaltige Reservoir durch die inneren Oberflächen der ersten, zweiten 'and dritten Wände begrenzt ist.

Das Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Vorrichtungen zur Abgabe von Medikamenten an das Auge umfaßt:

Herstellung einer ersten Wand aus einem Material, das in Tränenflüssigkeit unlöslich ist und gegebenenfalls durchlässig für ein Medikament bei einer vorher bestimmten Geschwindigkeit ist, wobei sie die Gestalt und Größe besitzen muß, die für die Einsetzung in einen Bindehautsack des Auges geeignet ist;

Herstellung einer zweiten Wand aus einem Material, das unlöslich in Tränenflüssigkeit ist, und zwar in einer Ringform, die einen äusseren Umkreis von praktisch der gleichen Form wie den Umkreis der ersten Wand hat;

Aufbringen der zweiten Wand auf die erste Wand, wobei der äussere Umkreis der zweiten Wand im wesentlichen mit dem Umkreis der ersten Wand zur Deckung gebracht wird;

Aufbringung des Medikamentes auf die Oberfläche der ersten Viand in dem Gebiet, das durch den inneren Umkreis der zweiten Wand begrenzt ist; §0 98 35/0 430 ~5~

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Herstellung einer dritten Viand aus einem Material, das unlÖs-;_; lieh in Triinenflilssigkeit ist und fakultativ durchlässig ist χ r das Medikament bei einer vorher bestimmten Geschwindigkeit, und zwar unter der Bedingung, dai3 mindestens eine der ersten unci dritten V/;inde durchlässig für das Medikament wit einer vorher 'bestimmten Geschwindigkeit ist, in der gleichen allgemeinen Ausbildung v/ie die erste Wand;

Aufbringen der dritten Wand über das Medikament mit ihren Umkreis in Übereinstimmung mit den Kusseren Umkreis der zweiten Wanql wobei ihr Umkreis die genannte zweite Wand berührt und Verbinden der ersten und dritten Wände mit den zweiten Wänden.

Bei den Zeichnungen, die nicht maßstabgerecht gezeichnet sind, sondern lediglich die verschiedenen Möglichkeiten der Erfindung darstellen sollen, bedeutet:

Fig. 1 eine Draufsicht auf eine erfinuungsgemäße Vorrichtung fur die Abgabe eines Medikamentes an das Auge;

Fig. 2 einen vergrößerten Querschnitt der Vorrichtung der Fig. 1 und zwar entlang der Linie 2-2 der Fig. 1;

Fig. 3 eine verkleinerte auseinandergezogene !Darstellung der Wände der Vorrichtung der Fig. 1;

Fig. 4 eine teilweise schematisclie Ansicht eines menschlichen Auges von vorn, wobei eine erfinciungsgei:i^:J.ße Vorrichtung f-J.r die Abgabe eines Medikamentes in einer wirksamen Lage nach ihrer Einsetzung in das,J\.uge dargestellt ist, und

Fig. 5 eine Ansicht, teils im Vertikalschnitt und teils schema tisch von einem Auge und oberen und unteren Augenlidern, wobei die neue, erfindungsgemäße Einlage für die Abgabe eines Medikamentes in praktisch angewandter Lage dargestellt wird.

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Eine Auof^hrungsforn der erfindungsgemäßen Vorrichtung für die Abgabe eines Medikamentes ist in Pig". 1 durch, die Nummer 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer Wand 11, die aus einem Material gebildet wird, das die Abgabegeschwindigkeit des Medikaments steuert und durchlässig ist für den Durchgang eines Medikamentes 14-, z.B. durch Diffusion. Die Wand 11 trägt auf ihrer inneren Oberfläche eine innen angebrachte Wand 12, die schematisch durch die gestrichelte Linie dargestellt wird, wobei sich die Wand 12 rund um den Umkreis der Wand 11 erstreckt, und diese dicht mit einer v/eiteren in. Fig. 1 nicht gezeigten Wand, die sich in einem Abstand von der Wand 11 befindet, verbindet, wodurch die Vorrichtung 10 gebildet v/ird.

11g.
In 2 wird die Vorrichtung 10 zur Abgabe des Medikamentes im Querschnitt entlang der Linie 2-2 der Fig. 1 dargestellt. Wie nan aus Fig. 2 erkennen kann, besteht die Vorrichtung 10 aus einer ersten Wand 11 und einer dritten Wand 14, die entfernt von der ersten Wand 11 ist. Die Vand 11 und Wand 14 tragen auf ihren inneren Oberflächen eine zweite Wand 12, die sich rund, um den äusseren Umkreis der Wand 11 und der Viand 14 erstreckt, um ein geschlossenes Reservoir zu bilden. Das lieservoir 15 enthält ein Medikament 13 oder eine Kisehung von Medikamenten. Die Wand 11 und die Wand 14 können gleich sein, oder sie können verschieden sein, und mindestens eine dieser Wände, 11 oder 14, oder beide Wände bestehen aus einem flexiblen, im wesentlichen gleichförmigen und nicht perforierten Material, das die Abgabegescbwindigkeit des Medikamentes steuert und für den Durchgang des Medikamentes 13» z.B. durch Diffusion, durchlässig ist. Wahlweise besteht mindestens eine der V/ande, 11 oder 14, aus einem flexiblen, mikroporösen Material, dessen Mikroporen ein Medium enthalten, das die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes steuert und für das Medikament, z.B. durch Diffusion, durchlässig ist. Wenn eine der Wände 11 und 14 für den Durchgang des Medikamentes 13 durchlässig ist, kann die entfernte Wand gegebenenfalls aus einem Material hergestellt werden, das im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang des Medikamentes ist, oder auch aus einem Material, das für das Medikament durchlässig ist und zwar entweder von der oben genannten gleichförmigen oder die mikroporösen Art. Die Wand 12 der Vorrichtung 10

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wird aus einem flexiblen, nicht allergenen,. biologisch inerten Material gebildet, das unlöslich in Tränenflüssigkeit und geeignet ist, die Wand 11 und Wand 14 miteinander zu verbinden, um ein im wesentlichen geschlossenes Reservoir 15 zu bilden, wie es durch die inneren Oberflächen der Wände 11,12 und 14 gebildet wird* Das Medikament 13 liegt im allgemeinen in fester · Porm vor, und zwar entweder rein oder mit einem Träger gemischt.

Die Teile der A^orrichtung 10 wirken gemeinsam als Vorrichtung zur Abgabe des Medikamentes, um dem Auge und dem umliegenden Gewebe wirksam ein Medikament zu verabreichen und zwar mit gesteuerter und kontinuierlicher Geschwindigkeit .far eine längere Zeit. Wenn die Wand 11 oder die Viand 14 aus einem Material besteht, das im wesentlichen gleichförmig und nicht perforiert ist, lösen sich die Moleküle des Medikamentes und wandern durch das Material hindurch und zwar durch Diffusion. Wenn die Wand 11 oder die Wand 14 aus mikroporösem Material hergestellt ist, wandern die Moleküle des Medikaments durch Diffusion durch eine flüssige Phase, die in den Poren des mikroporösen Materials vorhanden ist. Die Wand 11 oder die. Wand 14 kann ebenfalls aus einem Material hergestellt werden, das sowohl mikroporös als auch durchlässig für das Medikament ist. In einer solchen Yorrichtung kann das Medikament an das Auge mittels Diffusion durch das polymere Material selbst abgegeben werden und mittels Diffusion durch ein Diffusionsmedium innerhalb der Poren des Materials.

Die Wand 12, die zwischen Viand 11 und Wand 14 liegt, dient als verbindende oder vereinigende Wand, die im wesentlichen angewandt wird, um die Viand 11 und die Viand 14 in einem Abstand voneinander zu verbinden. Die Viand 12 wird aus einem Material hergestellt, das sich eignet, um die Wände 11 und 14 derart zu verbinden, daß sie eine flexible, dichte Vorrichtung bilden. Die Viand 12 kann gegebenenfalls aus einem Material bestehen, das durchlässig oder undurchlässig für das Medikament ist, da seine Oberfläche, die in Berührung mit dem Auge und seinem umgebenden Gewebe steht, klein ist im Verhältnis zur gesamten Oberfläche der Wände 11 und 14.

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In ^ig. 4 wird die Vorrichtung 10 in unmittelbarem Kontakt mit einen Auge 16 für die Verabreichung eines Medikamentes ge «ei;^t. Das Auge 16 ur/fa£t ο in oberes Augenlid 17 mit Augenwimpern 1S) an iian.lo nc3 Augenlides 17 sowie ein unteres Augenlid 1 ο nit Augenwimpern ΙΌ en rlance des Augenlides 1 ->. Das Auge 16 umfaßt anatomisch einen Augapfel 22, der nit den größeren Teil seiner zurückliegenden Flüche von einer Sclera 24 und an seiner zentralen Fläche von der Cornea 21 bedeckt wird. Die Augenlider 17 und 10 sine angekleidet- nit einer Epithelnembran oder · der Conjunctiva palpebralis, die nicht gezeigt wird, und die Sclera 24 ist ausgekleidet nit einer Conjunctiva bulbi, die die Oberfläche des Augapfels 22 bedeckt. Die Cornea 21 ist mit einer durchsichtigen Epithelnenbran bedeckt, die nicht gezeigt wird. Der Teil der Conjunctiva palpebralis, der das obere Augenlid auskleidet und der darunter liegende Teil der Conjunctiva bulbi umgrenzen einen oberen Bindehautsack, der in der Fig. 4 nicht angegeben ist, während der Teil der Conjunctiva palpebralis, der unter den unteren Augenlid 18 liegt, sowie der darunter liegende Teil der Conjunctiva bulbi einen unteren Eiiiuehautsack umschließen, der in der Pig. 4 nicht sichgbar ist. Die Vorrichtung 10 kann als Einsatz in den Bindehautcack der Conjunctiva zwischen der Sclera 24 des Augapfels 22 und dem Oberlid ausgebildet werden, oder wie in der unterbrochenen Linie zu sehen ist, kann sie ausgebildet werden, um sie in den Bindehautsack der Conjunctiva zwischen der Sclera 24 des Augapfels 22 und den unteren Augenlid 13 anzubringen, wo sie im allgemeinen durch den natürlichen Druck des betreffenden Augenlides gehalten wird.

In Fig. 5 wird das Auge 16 im horizontalen Schnitt mit der Vorrichtung 10 in der Lage zur Abgabe des Medikaments gezeigt. Das Auge 16 umfaßt das obere Lid 17 und das untere Lid 1d und zwar mit ihren dazugehörigen Augenwimpern 19 und 20, dem Augapfel 22, der Cornea 21 und der Sclera 24· Ein oberer Bindehautsack 26 und ein unterer Bindehautsaclc 23 werden von der Conjunctiva 25 begrenzt. Die Vorrichtung 10 ist in den unteren Bindehautsack 25 eingesetzt, um kontinuierlich eine vorher bestimmte Menge Medikament oder eine Kombination von Medika-

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raonten aus der Vorrichtung an das Au:je und das umgebende Gewebe über längere Zeit abzugeben. Wenn anschließend das Medikament die Vorrichtung verläßt, wird es in das Auge und dan unliegende Gewebe mittels -physiologischer Prozesse gebracht, z. B. durch den Fluß der Tränenflüssigkeit und die blinzelnde Tätigkeit der Augenlider.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann jede beliebige geoneiri-sehe Form für ein bequemes Festhalten in den Bindeliautsaclc des Auges sein, wie z.B. ellipsenförmig, bohnenförmig, bananenförnig, kreisförmig, rechteckig, trapezförmig oder ringförmig. Im Querschnitt kann sie doppelt konvex, konkavkonvex oder rechteckig sein, so wie die Vorrichtung im Betrieb danach strebt, sich der Konfiguration des Auges anzupassen. Die allgemeinen Dimensionen der Vorrichtung können variieren je nach der Menge des Medikamentes in dem Reservoir der Vorrichtung, von der Geschwindigkeit, mit der das Medikament an das Auge abgegeben v/erden soll, und von der Größe des Auges. Befriedigende Vorrichtungen zun Einsatz in den Bindehäutenck deo Auges haben im allgemeinen eine Länge von 4 bis 20 mm, eine Breite von 1 bis 15 ifiia und eine Dicke von 0,1 bis 4 mm und enthalten von 1 /ug his 100/Ug des Medikamentes oder mehr.

Materialien für die Herstellung der nicht perforierten, im wesentlichen homogenen Wände, wie sie oben beschrieben sind, schließen natürlich vorhandene oder synthetische Stoffe ein, die biologisch mit Körperflüssigkeiten und Augengewebe verträglich und praktisch unlöslich in Körperflüssigkeiten sind, mit denen das Material in Berührung kommt. Man soll die Anwendung von rasch löslichen Materialien oder Materialien, die in AugenflUssigkeiten leicht löslich sind, vermeiden, da die Auflösung der Wand die Gleichmässigkeit der Medikamentabgabe sowie die Fähigkeit des Systems, längere Zeit an Ort und Stelle zu bleiben, beeinträchtigen würde. Beispielsweise sind natürlich vorkommende oder synthetische Materialien, die sich für die Herstellung solcher Wände eignen:

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Polynethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, plastifiziertes Polyvinylchlorid, plästifiziertes Nylon, plastifiziertes weiches Nylon, plastif iziertes Polyäthylenterephtalat, ITaturkautsch.uk, Polyisopren, Polyisobutylen, Polybutadien, Polyäthylen, Polytetrafluorethylen, Polyvinylidenchlorid, Polyacrylnitril, vernetztes Polyvinylpyrrolidin, Polytrifluorchlorethylen, chloriertes Polyäthylen, Poly—4,4-isopropyliden-diphenyl-carbonat, Copolymere aus Äthylen und Vinylacetat, plastifizierte Copolymere aus Äthylen und Vinylacetat, Copolymere^ aus· Vinylidenchlorid und Acrylnitril, Copolymere aus Vinylchlorid und Diäthylfumarat, Siliconkautschuk, insbesondere die medizinischen Polydimethylsiloxane, Äthylen-Propylen-Kautschuk, Copolymere aus Siliconcarb'onat, Copolymere aus Vinylidenchlorid und Vinylchlorid, Copolymere aus Vinylchlorid und Acrylnitril und Copolymere aus Vinylidenchlorid und Acrylnitril.

Wie oben ausgeführt, geben solche homogenen, nicht perforierten Materialien Medikamente durch einen Diffusionsprozess ab. Dabei löst sich aas Medikament und bildet Gleichgewicht in dem Material an der inneren Oberfläche und diffundiert dann in Richtuni-; nach dem niedrigeren chemischen Potential, d.h. nach der äusseren Oberfläche der Wand. An der äußeren Oberfläche der Wand wird Gleichgewicht wieder hergestellt. Wenn die Bedingungen auf beiden Seiten der V/and konstant gehalten v/erden, wird ein ständiger Fluß des Medikamentes gemäß dem Piek¹sehen Diffusionsgesetz eingestellt. Die Durchflußgeschwindigkeit des Medikamentes durch das Material mittels Diffusion ist im allgemeinen abhängig von der Löslichkeit des Medikamentes,darin, sowie von der Dicke der Viand. Das bedeutet, daß die Wahl eines geeigneten Materials für die Herstellung der Wand von dem speziellen Medikament abhängig ist, das angewandt wird. Durch Veränderung der Zusammensetzung und der Dicke der V/and kann man verschiedene Dosierungsgeschwindigkeiten pro Flächeneinheit der Augenvorrichtung erzielen.

Materialien mit Mikroporen, die für die Herstellung der Wände geeignet sind, haben Poren mit einer Größe von einigeln Augström, im allgemeinen mindestens etwa 10 A bis zu einigen hundert¹ /um, im allgemeinen jedoch nicht mehr als etwa 100/um.

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Die Porosität dieser Materialien kann zwischen etv/a 5 '/° und etwa 95 $ ,'betragen. Geeignete Materialien mit Mikroporen sind •regenerierte, unlösliche, nicht erodierbare Zellulose, acylierte Zellulose, veresterte Zellulosen, Zelluloseacetatpropionat, Zelluloseacetat-butyrat, Zelluloseacetat-phthalat, Zelluloseacetataiäthylaminoacetat, Polyurethane, Polycarbonate, nikroporöse Polymere, die durch gemeinsame Fällung eines PoIykationsund eines Polyanions gemäß der US-Patentschriften 3 276 5ö3_; 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 erhalten v/erden, modifiziertes unlösliches Kollagen, vernetzter Polyvinylalkohol mit einer Porengröße- von 7 bis 50 A, Epoxyharze und Polyolefine oder Polyvinylchloride nit einer Porengröße von etwa 50 A oder weniger bis 150/um oder größer, wie sie gewöhnlich durch Auslaugen von eingeschlossenen Salzen erhalten werden, Seifenmizellen, Stärke oder ähnliche Materialien, die eine mikroporöse Membran liefern. Materialien, die man anwenden kann, schließen auch jene Materialien ein, die homogene Eigenschaften und nikroporöse Eigenschaften besitzen, wie z.B. vernetzte gelatineartige Membranen. Wie oben angegeben, geben solche mikroporösen Materialien Medikamente durch einen Prozeß ab, v/obei das Medikament durch ein Diffusionsmedium in den Poren des Materials diffundiert. Bei diesem Prozeß lösen sich die Moleküle des Medikamentes in dem Medium an der inneren Oberfläche der Wand und fließen durch das Medium in einer Richtung nach dem niedrigeren chemischen Potential, d.h. nach der ä,usseren Oberfläche der Ivand. Ein Medikament hat eine definierte und charakteristische Diffusionsgeschwindigkeit durch das Diffusionsmedium, die im allgemeinen von der Löslichkeit des Medikamentes in dem Diffusionsmedium, der Dicke und Porosität des die Abgabegeschwindigkeit steuernden Materials sowie dem Krümmungsfaktor abhängig ist.

Die Diffusionsmedien, die sich für mikroporöse Materialien eignen, sind solche, die im Auge und dem umgebenden Gewebe nicht giftig sind und in denen das Medikament eine begrenzte Löslich- . ■ keit hat, so daß das Medikament durch Diffusion eher abgegeben wird als durch einfaches Auflösen, das schv/er zu steuern ist. Unter begrenzter Löslichkeit wird verstanden, daß das Medikament in einer bestimmten ausgewählten Menge im Diffusionsmedium löslich ist und sie umfaßt Löslichkeiten wie löslich, wenig löslich,

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ine löslich, verschieden leicht löulich und fast praktisch unlöslich. In all^eneinen bedeutet der Ausdruck "begrenzte Löslichkeit¹¹' einen Löulichkeitsbereieh des Medikamentes in dem Medium von IO Teilen pro Million bis 10 000 Teilen pro Hillion auf G-rn-riclic 13T>as 1 α.

Das Mediiin kann eine Flüssigkeit, ein Gel, eine kolloidale Lösung, ein 3ol und die Lösung kann polar, semi-polar oder nicht-polar sein, typische Medien sind eine Salzlösung, Glycerin, Äthylenglykol, Propylenglykol, Wasser, enulgierende und suspendierende Agentien v/ie Methylzellulose mit Wasser gemischt. Mischungen aus Propylenglykomnonostearat und Ölen, Tragakanth, ITatriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxyäthylenstearat, Fettsäuren wie Linolsäure und Siliconöl. Andere typischen Medien werden genannt in Remington's Pharnacentical Sciences, Seite bis 269 und 153« bis 1380, 1970, veröffentlicht von Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Das DiffusionsmediuEi kann dem mikroporösen Material nach bekannten Methoden zugegeben werden z.B. durch Eintauchen des Materials in ein Bad, das das Diffusionsmedium enthält, damit das Meciiun ganz oder teilweise die Mikroporen des Materials füllen und sättigen läßt. Eine weitere Methode, um die Mikroporen mit dem Diffusionsmedium zu beladen, besteht darin, daß man das Diffusionsmedium oder eine Mischung von Diffusionsmedien mit dem Medikament zusammengibt, so daß das Medium von innerhalb des Reservoirs in die Poren fliessen und dann verweilen kann, um einen Diffusionsfluß des Medikamentes zu erlauben. Vorzugsweise ist das Diffusionsmedium eine isotonische Lösung wie Tränenflüssigkeit, die in die Poren des mikroporösen Materials gegeben werden kann und zwar mittels der oben genannten Methoden oder vorteilhaft durch Berührung mit dem Auge während die Vorrichtung in das Auge eingesetzt wird. In diesem Fall sind diese Flüssigkeiten für den nachfolgenden Übergang in die Mikroporen des Materials verfügbar, um als diffundierendes Medium für das Medikament zu fungieren.

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Materialien, die sich für die Bildung der «weiten Wand eignen, die zwischen die erste und dritte Wand eingesetzt wird und diese an ihren Umkreisen dicht verbindet, sind natürlich vorkorvnende und sy truhe tische Materialien, die ala kalte oder v/arm härtende, klebrige Bindemittel dienen können, während sie gleichseitig polymer bleiben, uri als mittlere Wand zu dienen und die· beiden, in einen Abstand angeordneten Wände bei der Bildung des .Reservoirs unterstützen. Der Ausdruck "kalthärtendes Bindemittel", wie er hier gebraucht wird, bezeichnet polymere Materialien, die klebrig sind und andere polymere Materialien bei Härtungstemperaturen von 5°C bis 5O⁰C verbinden, und der Ausdruck "heißhärtendes Bindemittel", wie er hier gebraucht wird, soll ein polymeres Material bezeichnen, das klebrig ist und andere Polymere bei Härtungstemperaturen von 5O°C bis 25O⁰C verbindet. Der Ausdruck "klebrig" zeigt im allgemeinen eine Klebrigkeit eines polymeren Materials, un zv/ei Wände eng miteinander zu verbinden. Die anzuwendenden Temperaturen für solche verbindenden Polymere können leicht irarc die übliche Technik ermittelt v/erden, wie sie veröffentlicht wurden in "Modern Plastic Encyclopedia" Band 46, ITr. 1OA, 1969, und in "ASTII Standards", Structural Sandwich. Constructions, Teil 16, T. Peel Test: ASTIi D 1076-61 T.Peel Resistance, 1955, veröffentlicht von der American Society for Testing and Materials und ähnlichen Literaturstellen. Geeignete Materialien sind Polyvinylacetat, vernetzt er Polyvinylalkohol, vernet fites Polyvin: butyrat, Copolymeres aus Äthylen und Äthylacrylat, Polyäthyl-hexylacrylat, Polyvinylchlorid, Polyvin,/!acetale, plastifizierte Copolymere au« Äthylen und Vinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Copolymere aus Äthylen und Vinylchlorid, Polyvinylester, Polyvinylbutyral, Polyvinyl!οanal und Polyamide.

Die Verwendung einer zweiten Zwischenwand bei den Vorrichtungen bringt mehrere Vorteile. Sie ermöglicht eine leichte Herstellung eines abgeschlossenen Behälters aus Materialien mit verschiedenen Eigenschaften für die Diffusion von Medikamenten. Auch Farbstoffe können zu der zweiten Wand gegeben werden, um verschiedene Medikamente, verschiedene Größen und Daten der Herstellung zu beobachten. Außerdem v/ird die 'Farbe mit dem Medi-

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kament nicht gemischt, daher wird die Bildung möglicher Warbst off komplexe mit den Medikament vermieden. Ein weiterer wichtiger Vorteil der mittleren Manu, besteht darin, daß sie die Fähigkeit besitzt, als Klebstoff zu wirken und bei niedriger Temperatur gleiche V/äntle oder ungleiche Wände in einen zusammengesetzten Gegenstand susammenzufügen. So können Wände, die aus Materialien wie Polyvinylchlorid gebildet v/erden und eine hohe Temperatur zur Verbindung benötigen, z.B. 200° oder hoher, hermetisch abgeschlossen v/erden, indem man eine mittlere Wand von zum Beispiel Copolymerem aus Äthylen und Vinylacetat verwendet, das als heisses Schmelzbindemittel dient, um die erste und dritte Viand bei erheblich niedrigeren Temperaturen zu verbinden. Weiterhin kann die mittlere Viand, die als heißes Schmelzbindenittel dient, verwandt werden, um praktisch nicht verbindbare Wände, z.B. Wände aus nicht plastifizieren Zelluloseacetat, zu vereinigen. Die Verbindung bei niedrigen Temperaturen schiltst auch die Medikamente vor hohen Temperaturen, die das Medikament verändern oder nachteilig beeinflussen könnten.

Der hierbei angewandte Ausdruck "Medikament" .bedeutet im allgemeinen Zusammensetzungen, die dem Auge oder seinem umgebenden Gewebe verabreicht v/erden können, um eine lokale oder eine systemisehe physiologisch oder pharmakologisch günstige Wirkung hervorzurufen. Die Beispiele für Medikamente schließen ein Antibiotica wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentanycin und Erothromycin; antibakteriell v/irkende Substanzen wie Sulfonamide, SuIfacetamid, Sulfamethisol und Sulfisdxazol; antivirale Stoffe einschließlich Idoxuridin, und andere antibakterielle Agentien wie liitrofurazon und liatriumpropionat, Antiallergica wie Antazolin, Methapyrilin, Chlorphenivamin, Pyrilamin und Prophenpyridamin; entzündungshemmende Stoffe wie Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason, Dexmethason 21-phosphat, Fluocinolon, Medryson, Prednisolon, Methylprednisolon, Prednisolon 21-phosphat, Prednisolonacetat, Fluoromethalon, Betamethason und Triaminolon, Mittel zur Senkung des Blutandrangs zum Kopf wie Phenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolin, Miotica und Cholinesterase hemmende Stoffe wie Pilocarpin, Eserinsalicylat, Carbachol, Di-isopropyl-fluorphosphat, Phospho-

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lin-godid und Demecariumbronid; Mydriatica-"wie Atropinoulfat, Cyclopentolat, Honatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin; und Sympathomimetica wie Epinephrin.

In allgemeinen wird eine Vorrichtung· für die Abgabe eines Medikamentes ι /Ug bis 100 mg des Medikamentes oder mehr enthalten, um das Medikament an das Auge in bekannter Dosierung zu verabreichen. Zum Beisijiel kann eine Vorrichtung zur Abgabe eines Medikamentes 5 bis 200 xig/h Pilocarpin und seiner Derivate 24 Stunden lang an einen erwachsenen Menschen abgeben oder . zur gleichzeitigen Verabreichung 5 bis 120/Ug Pilocarpinhydrochlorid und 10yug bis 0,5 mg Hydrocortisonacetat für eine tägliche Dosis und dergleichen, so v/ie es beschrieben ist in Physicians¹ Desk Reference, Drug Classification Index, Ophthalmological^, Seite 217 und die dortigen Angaben, 24· Auflage, 1969» 'Medical Economics, Inc.

Die Medikamente können in verschiedenen Pormen vorliegen wie ungeladene Moleküle, Bestandteile von molekularen Komplexen oder nicht reizende, pharmakologisch annehmbare Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Fartrat und Salicylat. Bei sauren Medikamenten können Metallsalze, Amine oder organische Kationen, z.B. ouarternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Weiterhin können einfache Derivate von Medikamenten angewandt werden, z.B. Ester, Äther, Amide und dergleichen, die in wünschenswerter Weise zurückgehalten werden und die die charakteristischen Werte für die Abgabe oder die Löslichkeit besitzen, und die leicht durch physiologisches pH, Enzyme oder andere metabolische Prozesse zu hydrolysieren sind.

Das Medikament soll günstigerweise in dem inneren Reservoir anwesendsein, das von den Wänden der Vorrichtung begrenzt wird und zwar in einer Art und Weise und Menge, in der es bei konstanter thermodynamischer Aktivität in enger Berührung mit den das Medikament durchlassenden Wänden der Vorrichtung während der

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Abgabe ze it stellt. I¹Ur diesen Zweck und für eine leichte Herstellung isoll es vorzugsweise zusaniuen mit einem durchlässigen festen oder halbfesten Träger (d.h. einen Gel oder Kolloid) ^nwe.'.on-· sein, eier eine i'assung vorsieht, die gegossen oder auf andere Weioe zu einen Körner geformt v/erden kann, der leicht zu lipnVn-ibon und in Verbindung nit den Wänden angewandt werden kann. In diener Hinsicht ist es möglich., flüssige Hediksnente in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen anzuwenden. Jedoch bringt die Anwendung solcher Flüssigkeiten größere Probiene als die Änv/endung fester Stoffe. TJm die thermo dynamische Aktivität aufrechtzuerhalten, sollte das Medikament eine begrenzte Löslichkeit in den Träger haben und in genügendem Überschuß vorhanden sein, um den Träger zu Anfang zu sättigen und diese Sättigung während äer Abgabe des Medikamentes aufrechtzuerhalten. Unter begrenzter Löslichkeit wird verstanden, daß das Medikament in einer gegebenen Menge in den Träger .löslich ist, d.h. sie schließt unterschiedliche Konzentrationen des Medikamentes ein, das in den !'rager gelöst ist. In den neisten Fällen v.^rirä das Meäikanent in dem Träger in Hengen zwischen 10 und ·10 000 ppm. löslich sein. Wie oben gesagt,' ist ein Überschuß an ungelösten Medikament, in den Träger vorhanden. Der anfängliche Teilbetrag des Medikamentes, der in den Träger gelost ist, wird gewöhnlich, im Bereich von 0,1 jo bis 35 Gew.-^ der gesamten Menge des Medikaments liegen. Auf alle Fälle sollte genügend ungelöstes Medikament vorhanden sein, um als Reservequelle des Medikamentes zu dienen, um das abgegebene Medikament durch Lösen in dem Träger zu ersetzen, um die Konzentration des Medikamentes im Träger bei ihrer Sättigungskonzentration während des Vorgangs in der Vorrichtung zu halten oder bis die Vorrichtung nicht langer gebraucht wird. Beispiele für feste-und halbfeste Träger sind Gelatine, Stärke, Kohlenhydrate, feste Extrakte, gehärtete Polymere, Silicon-Carbonat-Copolymere, plastifizierte Polymere, hydrophile Polymere wie hydrophile Hydrogele von Estern von Acrylsäuren, modifiziertes Kollagen, oberflächenbehandelter Siliconkautschuk, Algensäure und deren Derivate, Pectin und plastifiziertes Polyvinylchlorid. Der Träger kann auch Beimengungen enthalten wie konservierende, stabilisierende oder benetzende Agentien.

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Die Materialien, die die Medikament durchlässige Wand bilden, und der Träger sihii vorzugsweise chemisch und strukturell verschieden bei einer einsigen Vorrichtung, so daß die Geschwindigkeit der Abgabe des Medikamentes durch die Viand in erster Linie die Geschwindigkeit bestimmt mit der das Medikament abgegeben wird. Mit anderen Worten: die Geschwindigkeit des Durchgangs durch die Viand ist erheblich geringer als die Geschwindigkeit des Durchgangs durch den Träger.

Die Träger-Medikament-Mischung kann nach üblichen Mischverfahren hergestellt werden, wie Mischen mit Kugelmühlen, mit Kalandern, Schüttelmaschinen oder Mahlen mit Rollen.

I I.

Die Vorrichtung kann nach Standardverfahren hergestellt werden, wie !Tomen oder Gießen der ersten Wand, Aufpressen der zweiten ringförmigen Wand, Pressen des Medikamentes in das Reservoir, dann Verbinden mit der dritten Wand, wie in der Zeichnung angegeben. Die Wände'können durch verschiedene Methoden zu scanne η verbunden werden, wie z.B. Hochfrequenzströme, die saubere Ecken und fest geschlossene Vorrichtungen liefern. V/enn nan beispielsweise.Hochfrequensverbindungen anwendet, Schneisen die Materialien, die die Viand bilden, am Berührungspunkt, um die Wände zu zusammengesetzten Fabrikaten in geeigneter Weise au verbinden. Die Fähigkeit, die Wände in eine-Vorrichtung von gut reproduzierbaren Formen zu bringen, ermöglicht die Herstellung von Vorrichtungen für die Abgabe von Medikamenten mit reproduzierbaren Abgabeeigenschaften und überwindet einen bedeuten den Nachteil der vorher beschriebenen Vorrichtungen. Andere bekannte Herstellungsverfahren v/erden in Modem Plastics Encyclopedia¹¹, Band 4-6, Seite 62 bis 70, 1969 beschrieben und können von allen, die hiermit vertraut sind, übernommen werden, um die erfindungsgemäße Vorrichtung herzustellen.

Die folgenden Beispiele erläutern lediglich die vorliegende Erfindung und dürfen in keiner Hinsicht als eine Einsehränkung aufgefaßt werden.

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Beispiel ,1

Eine Vorrichtung von elliptischer Form zur Abgabe eines .Medikament et; an das Auge, die aus zwei äusseren Wänden zur Steuerung der Abhebegeschwindigkeit eines Medikamentes besteht, wobei jede an eine innere mittlere Wand geschmolzen ist, die eine zentrale Fläche mit einen definierten Raum besitzt, und wobei die mittlere Wand sich erstreckt rund um und zwischen dem inneren Umkreis von zwei äußeren Wänden, um eine Vorrichtung zu bilden, die ein Medikament abgibt und ein Reservoir besitzt, das ein Medikament enthält und das durch die inneren Oberflächenvder Wände begrenzt ist, wird folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wird ein gleichförmiges Wandmaterial gebildet durch Auflösung von einem im Handel verfügbaren Copolymeren aus Äthylen und Vinylacetat in Methylenchlorid in einem Konzentrationsverhältnis von 20 io Copolymerem zu 80 $ Lösungsmittel, und die Lösung wird dann auf eine C-lasunterlage gegossen. Man läßt das Lösungsmittel bei Raumtemperatur verdampfen. .Der mit warmer Luft getrocknete Film liefert einen Film, der etwa 1,7 * 0,2 Mils (43,2 _ 5/um) dick ist. Zwei Wände, etwa 16 mm χ 6,75 mm, werden aus dem Film gepreßt zur Verwendung als Wände für die Abgabe des Medikamentes aus der Vorrichtung. Danach wird eine mittlere Wand hergestellt, indem man Copolymeres aus Äthylen ■und Vinylacetat, Methylenchlorid und kosmetischem blauen Farbstoff in einen Prozent-Verhältnis von 20 : 80 : 0,1 mischt und die vermengten Bestandteile in einem handelsüblichen Laboratoriumömischer gut vermischt. Die Mischung wird auf eine G-lasoberfläche gegossen und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur verdampft. Dann wird der Film mit v/armer Luft getrocknet und gibt einen 4,2 ⁺_ 0,3 Mils (106,7 * 7,6/um) dicken Film. Darauf wird dieser Film zu einer Ellipse geschnitten, die die gleichen Dimensionen der soeben geschnittenen Wände hat. Der mittlere Bereich der Wand wird ausgestanzt, um eine kontinuierliche Ellipse zu liefern, die eine Öffnung begrenzt. Dann wird die mittlere Wand auf eine der Wände, die das Medikament abgibt, gelegt und diese beiden Wände in einen üblichen Vakuumlaminator gebracht. Darauf wird ein Vakuum bis 74 cm Quecksilber erzeugt

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^und drei Minuten aufrechterhalten. Danach wird ein Strahlungserhitzer über die Wände gestellt und etwa 1'5 Sekunden erhitzt oder bis die Temperatur etwa 70⁰O erreicht. Am Ende des Erhitzens wird ein Druck auf die beiden Wände angewandt und ein Druck von 6,8 kg 45 Sekunden lang angewandt um die beiden Wände zu verbinden, und das Vakuum aufgehoben. ■

Danach werden su 500 g sterilem, destilliertem Wasser 300 g Pilocarpinbase und 25 g Alginsäure gegeben und Sie Bestandteile in dem Mischer gut durchmengt und nach dem Mischen auf eine saubere Glasplatte gegossen. Das Wasser wird bei Raumtemperatur verdampt und liefert einen Medikamentkern aus Alginsäure-Pilocarpin von annähernd 92,3 /» Pilocarpinbase und 7,7 $ Alginsäure. Ein 7>0 _ 1,0 mg aliquoter Teil des Medikamentkerns wird aann in das Laminat aus den beiden Wänden gesetzt und die dritte V/ancl in Berührung mit der mittleren Wand gebracht. Die drei Wände werden dann im Vakuum und in der Wärme laminiert, um ein Fertigprodukt zu erzeugen. Die erhaltene Vorrichtung liefert eine Abgabe von 50 ug Pilocarpin pro Stunde 24 Stunden lang beim Einsetzen in das menschliche Auge.

Beispiel 2 ·

Eine Vorrichtung zur Abgabe eines Medikamentes für längere, kontinuierliche Verabreichung des Medikamentes mit geregelter Geschwindigkeit wird hergestellt aus einem Material, das die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes steuert und in Augenflüssigkeit unlöslich ist gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, und zwar mit dem Medikamentreservoir enthaltend Pilocarpin und Alginsäure, wobei das Verhältnis von Pilocarpin

gesteuerte zu Alginsäure sich von 12 bis 1 und von 3 bis 1 für die Abgabe des Medikaments an das Auge bewegt·

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Bei a pi el '')

liach aera in Beispiel 1 dargelegten Verfahren wird eine Vorrichtung zur .Abgabe eines Medikamentes in der li'orm eines Kreises 6 Dm χ 2,5 um nach dem beschriebenen Verfahren hergestellt. Jedoch v/ird eine der das Medikament abgebenden Wände aus handelsüblichen HyIoη -66 geformt, ein roter Farbstoff gewählt und als Medikament in dem Reservoir v/ird Hydrocortisonacetat

ρ gewählt. Die Oberfläche der Vorrichtung beträgt 1 cn . Die Wände sind 2 Mils (50,3/um. ) 'und die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes für die Wand aus Copolymeren von Äthylen und Vinylacetat beträgt etwa 40/ug/h und die Abgabegeschwindigkeit für die 'iTylonwand etwa 2/ug/h*

Beispiel 4

Bach dem im Beispiel 1 dargelegten Verfahren v/ird eine Vorrichtung zur Abgabe eines Medikanentes hergestellt, wobei eine Wand für die Abgabe des Medikamentes aus Zelluloseacetat besteht, die mittlere Wand frei ist von Farbstoff, und die andere Wand für die Abgabe des Medikamentes aus Silicon-Kautschuk hergestellt ist. Die Abgabegeschwindigkeit für Hydro-

cortisonalkohol durch eine Fläche von 1 cn , die 2 Mils (50,8 /UEi) dick ist, beträgt 3/Ug/h für die Zelluloseacetatwand und 200 ng/h für die Siliconkautschukwand.

Beispiel 5

Eine bananenförmige Vorrichtung zur Abgabe eines Medikamentes, 21 mm χ 5 mm χ 0,25 mm, für die Verabreichung eines Medikamentes an das Auge über eine längere Zeit bei gleichförmiger und kontinuierlicher Geschwindigkeit wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Mischung aus dem Medikament und dem Träger wird zuerst hergestellt, indem man flüssiges Polydimethylsiloxan mit 2000 ,ug Hydrocortisenalkohol und einem Katalysator aus Zinn-

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octoat, 0,5 Gew.-'/ό, mischt, und dann die Mischung in eine vorgeformte Bananen.iorm mit Abmessungen gibt, die dem Reservoirvolumen einer Vorrichtung für die Abgabe eines Medikamentes entsprechen. Die Medikament-Träger-Mischung läßt man bei Zimmertemperatur stehen und entfernt sie darauf aus der Form. Danach wird die so bereitete Mischung in ein Reservoir einer Augenvorrichtung gegeben, die aus einer Zelluloseaeetatwand besteht, die die Abgabegeschwindigkeit des Medikamentes steuert und auf ihrer inneren Oberfläche einen bananenförmigen Ring eines Copolyneren aus Äthylen Lind Vinylacetat besitzt. Alsdann wird die Zelluloseacetatwand in der Wärme hinter Vakuum verbunden und auf die freie Oberfläche des Rings gepreßt, wobei man eine Vorrichtung zur Abgabe eines Medikamentes an das Auge erhält. Die Wände, die das Medikament abgeben, zeichnen sich durch eine Porosität von 60 ^f;o, eine I'orengrüße von 0,45/um und eine Dicke von 4 Mil s (10,2 /um) aus. Wenn die Vorrichtung in den Eindehautsack der Conjunctiva zwischen der Sclera des Augapfels und dem Unterlid eingesetzt wird, gibt sie das Steroid mit gesteuerter Geschwindigkeit in therapeutisch wirksamer Dosis an das Auge, für die Dauer von 24 Stunden ab.

Beispiel 6

Eine Vorrichtung für Abga.be eines Medikamentes wird in einer rechteckigen Form hergestellt, indem man nach dem Verfahren von Beispiel 1 auf die äußere Randfläche der inneren Wand, die aus Copolymeren von Äthylen und Vinylacetat besteht und einen Raum in ihrer zentralen Fläche besitzt, zwei äußere Wände laminiert, eine aus Zellulosebutyrat und die andere aus Polyproyplen, um zwischen den beiden äußeren Wänden ein inneres Reservoir einzuschließen, das eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die aus einem Medikament und einem Träger best.eht.

Patentansprüche

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Claims (1)

1A-44 471 Patentansprüche

(ΐ·) Vorrichtung für die Abgabe eines Arzneimittels an das Auge mit vorher bestimmter Geschwindigkeit für längere Zeit, bestehend aus einem geschlossenen Behälter, der für den Einsatz in einen Bindehautsack des Auges ausgebildet ist, dessen Wände ein geschlossenes Reservoir umschließen, das ein Medikament enthält, das durch die Wand diffundiert, dadurch gekennzeichnet , daß der Behälter von einer ersten Wand und einer dritten Wand gebildet wird, die in einem Abstand voneinander angeordnet sind, wobei jede in Tränenflüssigkeit unlöslich ist und mindestens eine für das Medikament durch Diffusion mit vorher bestimmter Geschwindigkeit durchlässig ist, sowie einer dazwischen liegenden zweiten, ringförmigen Wand, die mit der ersten und dritten W«nd an ihren äußeren Umkreisen dicht verbunden ist und das geschlossene, das Medikament enthaltende Reservoir durch die inneren Oberflächen der ersten, zweiten und dritten Wand begrenzt wird.

2.

Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eine Y/anö, die für das Medikament durch Diffusion mit vorher bestimmter Geschwindigkeit durchlässig ist, aus einem praktisch homogenen und praktisch nicht perforierten polymeren Material gebildet wird.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die erste sowie die dritte Wand für das Medikament durch Diffusion mit vorher bestimmter Geschwindigkeit durchlässig sind.

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4· Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 3,, 'dadurch gekennzeichnet , daß die Wand,, die für das Medikament mit vorher bestimmter Geschwindigkeit durchlässig ist, von einem mikroporösen, polymeren Material gebildet wird, dessen Poren ein Medium enthalten, in dem das Medikament eine begrenzte Löslichkeit hat und das für das Medikament mit vorher bestimmter Geschwindigkeit durchlässig ist.

5» Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet , daß die zweite Wand aus einem kalthärtenden polymeren Bindemittel gebildet wird.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e k e η η ζ eichnet, iäaß die zv/eite Wand aus einem heißhärtenden polymeren Bindemittel gebildet wird.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zv/eite Wand einen Farbstoff enthält, dessen Farbe unterschiedlich von den Farben der ersten und zv/eiten Wand ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß die erste und dritte Wand von einem Copolymeren aus Äthylen und Vinylacetat gebildet wird.

9. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man "

a) eine erste Viand aus einem Material herstellt, das in Tränenflüssigkeit unlöslich und fakultativ durchlässig für das Medikament mit vorher bestimmter Geschwindigkeit ist, und zwar in einer Form und Grüße, die geeignet ist zum Einsetzen in einen Bindehautsack des Auges;

b) eine zweite Wand aus einem Material herstellt, das in Tränenflüssigkeit unlöslich ist, und zwar in Ringform mit einem äußeren Umkreis von praktisch der gleichen Form wie der Umkreis der ersten Wand;

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c) die zweite Wand auf die erste Viand aufbringt den äußeren Umkreis der zweiten V/and im wesentlichen nit dem Umkreis der ersten v/and ?;ur Deckung bringt,

d) das Medikament auf die Oberfläche der ersten Wand.aufbringt und .sv/ar in den G-ebiet, das durch den inneren Umkreis der zweiten Wand abgegrenzt wird;

e) eine dritte v/and aus einem Material herstellt, das-in Tränenflüssigkeit unlöslich und fakultativ durchlässig für das Medikament mit vorher bestimmter Geschwindigkeit ist, unter der Bedingung, daß mindestens eine der ersten und dritten Wand durchlässig für das Medikament ist, und zwar in der gleichen allgemeinen Form wie die erste V/and;

f) die dritte V/and über das Medikament bringt und ihren Umkreis im wesentlichen mit den äußeren Umkreis der zweiten Wand und der Perpherie, die die genannte zweite Wand berührt, zur Deckung bringt und

g) die erste und dritte V/and mit der zweiten Wand dicht verbindet.

10. Verfahren nach Anspruch ^cj, dadurch gekennzeichnet , daß man die erste und dritte V/and durch Erhitzen mit der zweiten V/and verbindet.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , dai-j man die zweite Wand aus einem kalthärtenden polymeren Bindemittel herstellt und die erste und dritte Wand durch Erwärmen auf 5⁰C bis 50°C mit der zweiten V/and verbindet

12. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die zweite Wand aus einem heißhärtenden polymeren Bindemittel herstellt und die erste und dritte Wand durch Erhitzen auf 50⁰C bis 25O⁰C mit der zweiten V/and verbindet.

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13· Verfahren nach Anspruch 9 "bio 12, dadurch g e k e η η zeichnet , daß man die erste und zweite V/and aus polymeren Materialien herstellt, die far das Medikament mit verschiedenen, vorher bestimmten Geschwindigkeiten durchlässig sind.

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