DE2358509A1 - Imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2358509A1
DE2358509A1 DE19732358509 DE2358509A DE2358509A1 DE 2358509 A1 DE2358509 A1 DE 2358509A1 DE 19732358509 DE19732358509 DE 19732358509 DE 2358509 A DE2358509 A DE 2358509A DE 2358509 A1 DE2358509 A1 DE 2358509A1
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DE
Germany
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radical
imidazoles
carbon atoms
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DE19732358509
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English (en)
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Anthony Trevor Rainsworth
Carl John Rose
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

■ρIPU-GiJH
. P;R- -E-LIS J^EFW JUNG
. DR, JÖRNEN SCHIRPEWA;HN
MONQHEN 40, .
iGLEMENSSTBASSE 30
TELEFON 34 50 ST • TELEQRAMM-ADRESSEUtIV-ENTAMaKGHEN TELEX 5τ2968β'
23585Q9
u,.z.: % 876 c (j/mk/z) Case A 687/709
, November 1973
gROXJP LIMITEE)
dj- Middlesex, Englarid
zur
bindungen
1, Oezembei?" 1^72, ^©Ubr ^. febrpar Ιψξ3*
jmd diege #Mi ftrii
Ιχββ^ζοί^φ .der aligepieinfii
(I)
ill
A^ein Wasserstoffafcom oder ein niederer Aayiresfc und
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, .eine Methyl-,. Methoxy- oder Trifluormethylgruppe sind. Diese Verbindungen wirken entzündungshemmend und verursachen keine gastrointestinalen Reizungen. Leider sind die Verbindungen der Formel I -nicht wasserlöslich.
Aufgabe der'· Erfindung War es,- wasserlösliche Imidazole.mit. aus-· .gezeichneter entzündungshemmender Aktivitätherzustellen,- um -sie auch in Injektionslösungen verwenden zu können.
Gegenstand= der Er.findurig sirid: somit imMazoIe der allgemeinen-Formel II und dereÄ Salze ■■' ""
. CO
%v S
±n eier H1 ein Wasserstoff atom, eine Acetyl- oder Ppopionylgruppe und R2 einen Alkyl- oder Älkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen heteroaromatischen 5-gliedrigen,Ring bedeuten.
Fvir B2 geeignet sind geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkgnylresfce m%b 2Jaiß 12 Kojhlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 0 Kehleßsfcoffafcoinen, Cycloalkenylreste mit 5 oder 6 KoIi-Xenstoffäliöroen oder heteroaromatische Reste mit 1 oder 2 Sticfcr stoff-, S^hjwefe-1- .oder SauerEitoffatomen,. , ._. " ,
Wegeo ijirer e.nt.zt3,nd.uri^sh@inmenden Aktivität besonders g;e^igne% sind Verbindungen der allgemeinen Formel £11 . r. ._ . .v „.. .,
;CO.CH3
im)
in.der .R -ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest; mit. 2 bis 8 Kohlenstoff atomen, ist.
Für Rp in Formel III geeignet sind A'thyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pen.tyl-, iso-Pentyl^·, n-Heptyl- und secf-Heptyl-Gruppen» . , · Bevorzugt ist die A'thyl- oder see .-Heptyl-TGruppe-. ■ .;...'
Besonders geeignet sind Verbindungen der· allgemeinen Formel IV
(.C0 NH. CO. CH,
ΓΛ.
N. KH (IV)
in der X ein Sauerstoff- öder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R, eine Acetyl11-gruppe, und R2 ein 2-Thienyl- oder 2-Furylrestist, werden bevor-
zugtV ·; .· "■■*■" ν.,,!,.AKC-- '■'■ : ■""-"' ■* "■■·"""■ . '■''"'
Die Erfindung betrifft ferner ein* Verfahren zur Herstellung der' Imidazole der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, "daß man Äminbcyahacetamid mit einer Verbindung der allge-r " meinen Formel V oder deren* Salz; ' *'' "*-'""'
. Y - C = NH (V)
R2
in der R2 wie in Formel II definiert und Y eine durch eine nukleophilen Rest leicht ersetzbare Gruppe ist, umsetzt und gegebenenfalls das Wasserstoffatom in eine Acetyl- oder Propionylgruppe umwandelt.
Als riukleophiler Rest geeignet ist z.B. das einsame Elektronenpaar des Stickstoffatoms einer primären Aminogruppe.
Für Y bevorzugt ist die Benzylthiogruppe, -jedoch sind auch andere Reste, wie Methylthio-, Äthylthio-, Methoxy- und A*thoxygruppen, geeignet.
Ist Y eine Benzylthiogruppe, so wird die Reaktion im allgemeinen bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur, z.B.. 10 bis 700C, durchgeführt. Die Reaktion ist dann in 5 bis 20 Minuten beendet.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion geeignet sind niedere Alkanole, wie trockenesMethanol oder trockenes Äthanol.
Die Acylierung der Imidazole der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Umsetzung dieser Imidazole mit Essigsäure oder Propionsäure oder deren reaktiven Derivaten.
Für die Acylierung ^eignete Derivate sind das Säureha.logenid,-
409823/1*1 U
das Säüreanhydrid, ein gemischtes Anhydrid , insbesondere einer SuIfonsäure, oder ein in situ durch Umsetzung mit. einem dehydrierenden Mittel, wie einem Garbodilmid, z.B. Dlcyelohexylcarbodiimid, hergestelltes Derivat.
Als Lösungsmittel für diese Acylierimgsreaktion geeignet sind inerte Lösungsmittel, wie halogenlerte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Mefchylenchlorld, polare Lösungsmittel, wie' Dimethylformamid oder Dime thy lsulf oxid. Und basische LosUhgsmitt/el, wie Pyridin. Ist das Lösungsmittel nicht basisch, kann man ihm gegebenenfalls eine mischbare tertiäre Base, wie Pyridin oder TrI-äthylämih, zusetzen.
Man kann die Reaktion bei jeder niclit extremen Temperatur durchführ ehj im allgemeinen sind Temperaturen zwischen O und 110 C geeignet. Bei Verwendung von Acetyl- oder, Propionylehlorid ist die Reatctionstemperatur im allgemeinen niedriger, z.B. 0 bis 20 C, als bei Verwendung von Essigsäure- öder Propionsäureanhydrid. Die Reaktiöhstemperatur beträgt dann z.B. 20 bis 40°C. .
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehallt ah einem Imidazo! der allgemeinen Formel II als Wirkstoff in Kotiibinatipn mit geelgneteh. trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittelri gekehnzelehnet sind.
Die erfindüngsgemäßen Arzneipräpärate werden vorzugsweise als Einzeldosis für die öräle Verabreichung, z.b". als Tabletten oder kapseln, konfektioniert. Man kann diei Präparate abör auch für
4Ö 9823/1114
parenterale Injektionen verwenden. .. '
• Eine Einzeldosis enthält im allgemeinen 5 bis 8oq rag Wirkstoff und wird ein- bis mehrere Male, z.B. 1- bis 12mal, täglich verabreicht. Im allgemeinen werden 5 bis 3000 mg Wirkstoff täglich verabreicht. . ...
Bevorzugt werden Arzneipräparate, die als Wirkstoff ein Imidazo! der Formeln III oder IV enthalten. Diese Präparate werden in Form von Tabletten oder Kapseln konfektioniert und enthalten 20 bis 500 mg, insbesondere 60 bis 300 mg, Wirkstoff.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
5-Amino-4-carboxamido-2-methylimidazol
4o g Methylformaminobenzylthioäther-hydrochlorid und 20 g. Amlnocyanacetamid werden in 120 ml Äthanol 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12 g des Hydroehlorids, Fp. 255 bis 26Q0C. .."■■■ ------
Entsprechend werden die Hydrochloride der folgenden Verbindungen hergestellt: ·
5-Amino-4-carboxamido-2-äthylimidazol, Fp. 2300C, aus Wasser
4098 23/1114
5-Amino-4-carboxamido-2-n-propylimidazol, Pp. 2220C, aus Äthanol/ Äther
5-Amino-4-carboxamido'-2-heptylimidazor " " .
5r-Amino-4-carboxamid.σ·-2--cyclopropylimidazoΓ, Pp. 215 bis 223°C, aus Wasser/Aceton ■
ß-Aniino-^-carboxamido^-pentylimidazol, Fp. 238 bis 244 C, aus Wasser
5-Amino-4-carboxamido~2-n-butylimidazol, Pp. 240 bin 24"5°C,-aus Wasser ■ ; ν .
5-Amino-4-carboxamidö-2-cyclohexylimidazol, Fp. ^2500C, aus Viasser
5-Amino-4-carboxamido-2-benzylirnidazol, Pp, 190°C, aus "Methanol,
Beispiel 2
5-Acetamido-4-carboxamido-2-n-propylimidazol
4· g 5-Amino-4-carboxamido-2-n-propylimidazöl-hydröchlorid, in 20 ml 'Pyridin werden mit 4 ml. Essigsäureanhydrid 10 Minuten erwärmt.;;;; Beim Abkühlen fällt ein Peststoff aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 1,5 g, Fp. l8j5°C.
Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt:- 5-Acetamido-4-carboxamido-2-methylimidazol, Pp, 2780C, aus Wasser/ Aceton ' ' ' ■■'-.-- ■·"'"-" .-....-. .·-..,-.-.·
5-Acetamido-1}-carboxamido-2-äthylimidazolJ, Pp. 233 bis '2340C,. aus Wasser/Äthanol
5-Acetamido-4-carboxamido-2-heptylimidazol, Fp. I85 bis l88°C, aus Aceton/HCl
5-Acetamido-4-carboxamido-2-(2-furyl)-imidazol, Fp. 227°C, aus-Äthanol
5-Acetamido-4-carboxamido-2-n-butylimidazol, Fp. 157 C> aus Wasser
5-Acetamido-4-carboxamido-2-n-pentylimidazol, Fp. 157°C, aus Wasser
5-Acetamido-4-carboxamido-2-cyclohexylimidazol, Fp. 2000C, aus Äthanol
5-Ac^tamido-4-earboxamido-2-benzyli^nidazol, Fp. 242 bis 2460C, aus Methanol
S-Acetamido^-carboxamido-^-isoperitylimidazol, Fp. 2300C, aus Isopropanol
5-Acetamido-4-carboxamido-2-(2-thienyl)-imidazol, Pp. 194°C, aus Wasser
5-Acetamido-4-cärboxatnido-2-cyelopropylimidazol, Fp. 2^4 bis 2440C, aus Äthanol
Phärmakologische Versuche
In der Tabelle ist die entzündungshemmende Aktivität einiger Verbindungen der Formel II zusammengefaßt. Die Aktivität wird im
A09823/11U
— Q -
"Mäuseohrtest" gemäß Brown und Mitarbeiter, Nature, Bd. 202 (1964)., S. 812 bis 813 anhand der Dosis, die notwendig ist, um eine Ehteündung um h^>% zu vermindern,-bestimmt. In der Formel ist
R. stets eine Acety!gruppe, Rp hat die in der Tabelle angegebene Bedeutung. \ Tabelle " "' / ' ■
R2 -Γ"" Dosis (mg/kg)
2-FuryI 125
n-Butyl I25
Benzyl . 250
Äthyl 125
2-Thienyl "■'· - ■' 125'
Im "Carageenintest" an Ratten ist 5-Acetamido-il—earboxamido-2-cyelopropylimidazol bei einer Dosis von 300 mg/kg wirksam.
409 82 3/ 1 114

Claims (1)

  1. Patent, a-n-s ρ r ü c. h e
    Imidazole der allgemeinen Formel II und deren Salze
    ,.CO NH-R
    N: NH
    R2
    in der R, ein Wasserstoff atom, eine Acetyl- oder .Prop/i.ony !gruppe und R2 einen Alkjrl- cic-ü· Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohl ertst off atomen oder einen heteroaromatischen 5-gliedrigen Ring bedeuten.
    2. Imidazole nach Anspruch 1, Formel II, in der Rg einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 2 bis 12 . Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis ö Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkenylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen heteroaromatischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet. . . _
    3. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Acetylgruppe und Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    k. Imidazole nach Anspruch 1 bis j5> dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-,. iso-Pentyl oder n-Heptyl- gruppe bedeutet. . .
    409823/1114
    '■■-■■■' - Ii -
    5· Imidazole nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
    Rp eine Äthyl- oder see.-Heptylgruppe bedeutet. ..
    6. Imidazole nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Acetylgrüppe und R2 einen 5-gliedrigen heteroaromatischen" Rest mit einem Sauerstoff-.oder Schwefelatom und einer NH-Gruppe bedeutet.
    7· Imidazole nach Anspruch 1, 2 und" 6, dadurch, gekennzeichnet, daß R2 ein 2-Thienyl- oder 2-Furylrest 1st.
    8. Verfahren.zur Herstellung der Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminoeyanacetamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder deren Salz
    Ύ - C= NH ■ - - . (v)
    ■;-.... . R2 ,-■"■ .. ■
    in der R^ wie in Formel II definiert und Y eine durch einen nukleophilen Rest leicht ersetzbare Gruppe ist, umsetzt, und gegebenenfalls das Wasserstoffatom in eine Acetyl- oder Propionylgruppeumwandelt." . - ■
    9· "- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V verwendet, in der Y eine-Benzylthiogruppe ist.
    10. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazol nach Anspruch 1, insbesondere nach Anspruch 3 und 6,
    als Wirkstoff in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. t Λ
    4098 23/1114 /
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1215206A1 (de) * 1999-09-20 2002-06-19 Nippon Soda Co., Ltd. Verfahren für die herstellung von 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazolen und deren zwischenprodukte

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1215206A1 (de) * 1999-09-20 2002-06-19 Nippon Soda Co., Ltd. Verfahren für die herstellung von 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazolen und deren zwischenprodukte
EP1215206B1 (de) * 1999-09-20 2006-08-02 Nippon Soda Co., Ltd. Verfahren für die herstellung von 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazolen und deren zwischenprodukte

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GB1421787A (en) 1976-01-21
FR2208667B1 (de) 1977-11-04
IE38551B1 (en) 1978-04-12
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