DE2353062A1 - Benzazocinderivate - Google Patents

Description

Dr. ing. Ä. vor der Wsilft '
Dr. rrüfii'iiiiis

RAH 4070/42

F. Hoffmann-La Rocke & Co. Aktiengesellsckaft Basel/Schweiz

Benzazocinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzazocinderivate der allgemeinen Formel

AO

in der Rp niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Aryl-niederes Alkyl und R, und R,. Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten R, und R; niederes Alkyl bedeutet,und worin, falls R^ und

409819/11 AS

R. voneinander verschieden sind,die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen,

lind pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen. ' ■ ■ -

Der Ausdruck "niederes Alkyl", allein oder in Zusammensetzungen, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen ,wie beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t.-Butyl usw.; Methyl und Aethyl sind bevorzugt. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" beinhaltet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2-7 Kohlenstoffatomen ,worin mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ungesättigt ist, wie beispielsweise Allyl, Butenyl, Dimethylallyl usw. Der Ausdruck "niederes Alkinyl" bezieht sich auf Gruppen wie Propargyl usw. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen,wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.; Cyclopropyl ist bevorzugt. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet ein durch Entfernung -eines Wasserstoffatomes von einem aromatischen Kohlenwasserstoff erhaltenes Radikal,wie beispielsweise Phenyl oder durch Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkoxyradikale mit 1-7 Kohlenstoffatomen,wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dgl.

Die Numerierung des 3-Benzazocin-Ringsystems ist aus der obigen Formel I ersichtlich.

Die Benzazocine der Formel I bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren. Geeignete

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Säuren für diesen Zweck sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsaure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure,. Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Perchlorsäure und dgl.

Wenn Rp niederes Alkyl darstellt, ist Methyl bevorzugt; wenn Rp niederes Alkenyl darstellt, ist -Aryl bevorzugt; und wenn fip öycloalkyl-niederes Alkyl, darstellt, ist Cyclopropylmethyl bevorzugt-. Wenn R, und/oder R. niederes Alkyl darstellen,· ist diese niedere Alky!gruppe vorzugsweise Methyl oder Aethyl. _: . _. . - . ■' - _{: ;} ...

■' Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

rac .-1,2,3,4,5,6'-Hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin; ■ , . '' ; ■

(-)-l,2,3 ,At5»6^Hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin; " , ·

, (+)-l,2,3,4,5,6-Hexahydro-_!8-hydroxy-3,.6-dimethyl-3- ._; benzazocin; ■ - .

(· rac. -3-Cyclopropylme thy It-I ,2,3,4,5,6-hexahydr o-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin;

(_.) -3-Cyclopropylmethyl-l ,2,3,4, 5_f 6-hexyhydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin; · ' '

C+)-3-Gyciopropylmethyl-1,2,3,4,5,ö-hexahydro-S-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin; .

ο. rac.-3-AlIy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin; * .·■....-

(_)-3-Allyl-l,2,3,4,5,e-hexahydro-S-hydroxy-e-methylr 3-benzazocin;

(+)-3-Ally1-1,2,3,4,5,6-hexahydrο-8-hydrο xy-6-me thyl-3-benzazocin; ; .-."-.,..■-.

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3,6,6-trimethyl-3-benzazocin; ' . ...

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rac.-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin;

(_)_6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin;

■(+) -6-Aethyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin;

rac.-3-Allyl-6-aethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-

(„)-3-Allyl-6-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin,·

(+)-3-Allyl-6-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin;

rac.-3-Cyclopropylmethyl-6-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocln;

(-) ^-Cyclopropylmethyl^-äthyl-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin;

(+)-3-Cyclopropylmethyl-6-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin.

Die Benzazocinderivate der Pormel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

II

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in der R„_f R* -und. R. die oben gegebene ' · Bedeutung haben und R. niederes Alkyl darstellt, . . "

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Umwandlung der .R-.O-G-ruppe in die Hydroxy gruppe mit einem ätherspaltenden Mittel behandelt,
oder eine Verbindung der Formel.

III

in der R- und R. cLiev oben gegebene Bedeutung haben," '

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit die G-ruppe Rp abgebenden Mitteln umsetzt, wonach-man, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III werden nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt. Die verschiedenen Verfahrensstufen sind in Reaktionsschema I veranschaulicht.

Im Reaktionsschema I ,haben R,, R^, R, und R^ die oben gegebene Bedeutung. R stellt eine Acylgruppe dar, vorzugsweise die Acetylgruppe. Rg bedeutet eine' geeignete Schutzgruppe, vorzugsweise Acyl oder Ehthaloyl, wobei, falls R^- Ehthalayl darstellt, das Stickstoffatom kein Wasserstoff atom trägt. .

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■Reaktionsschema I O

(D

(2)

(3) (4)

(5)

(h) NOH

(6)

Reaktionsschema I (Fortsetzung.)

CHoCOOH

KHR₆

II

HO

R₃ R₄

O CD K)

In Reaktionsstufe (a) wird das entsprechende Aldehyd (Verbindung 1) mit einem Keton (Verbindung 2) unter Verwendung herkömmlicher Reaktionsbedingungen kondensiert. Das erhaltene ungesättigte Keton (Verbindung j5) wird zum gesättigten Alkohol (Verbindung A), beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und Raney-Nickel, gemäss Stufe (b) reduziert, in Reaktionsstufe (c) wird der erhaltene Alkohol durch Erhitzen unter sauren Bedingungen zum" entsprechenden Tetrahydronaphthalin (Verbindung 5) cyclisiert. Aus dieser Verbindung wird das entsprechende Keton (Verbindung 6) gemäss Reaktionsstufe (d) unter Verwendung von üblichen Methoden, beispielsweise Behandlung mit Chromsäureanhydrid, hergestellt, Das Keton (Verbindung 6) wird anschliessend in Stufe (e) zum entsprechenden Oxim (Verbindung 7) nitrosiert. Dieses Oxim wird in Stufe (f) unter Verwendung von herkömmlichen Methoden unter Ringöffnung gespalten, beispielsweise durch Behandlung mit Tosylchlorid und Alkali« Das erhaltene Benzosäurederivat (Verbindung 8) wird in Stufe ( g) zur entsprechenden Amino— benzoesäure (Verbindung 9) und anschliessend zum Aminoalkohol (Verbindung 10) reduziert, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid. Acylierung .und Einführung der Schutzgruppe am Stickstoffatom (Einführung der Gruppen R_ und Rg) erfolgen in Stufe (i), beispielsweise durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure oder Phthalsäureanhydrid in Essigsäure. Die erhaltene Verbindung 11 (worin R,- vorzugsweise Acetyl und Rg vorzugsweise Phthaloyl darstellt) wird anschliessend mit-einem Chlorierungsmittel, z.B. Chlorwasserstoffgas,behandelt, wobei die -OR^-Funktion durch Chlor ausgetauscht wird (Verbindung 12). -

Die Chlormethylverbindung (Verbindung 12) wird anschliessend in Stufe (k) zur entsprechenden Cyanmethylverbindung (Verbindung 13) übergeführt. Diese Umwandlung erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcyanid. Die Reaktion

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wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,F-Dimethy!formamid und dgl.,Vorzugs- · weise Dimethylsulfoxid.

Die Cyanmethylverbindung (Verbindung 13) wird anschliessend zum entsprechenden Aminoessigsäure-derivat (Verbindung 16) übergeführt. Diese. Umwandlung kann - wie in Reaktionsschema I-dargelegt - durch Ueberführung der Cyanmethylverbindung 13 zum entsprechenden Aethylester (Verbindung 14) erfolgen. Letztere Umwandlung erfolgt durch Verwendung von Standardmethoden,wie beispielsweise Alkoholyse der Cyanmethylverbindung 13. Diese Alkoholyse kann durch Erhitzen der Cyanmethylverbindung in absolutem Aethanol und wasserfreier Säure,vorzugsweise Chlorwasserstoff , beim Siedepunkt des Reaktionsgemisclies durchgeführt werden. !5an erhält dabei das Imidoestersalz,woraus durch Zugabe von Wasser der Ester erhalten wird. Die Alkoholyse kann ebenfalls durch Auflösen der Cyanmethylverbindung 13 in eine mit Mineralsäure gesättigte Aethanollösung durchgeführt werden. Geeignete Mineralsäuren zur Herstellung der gesättigten Aethanollösung sind Halogenwasserstoffsäuren , wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff,oder Schwefelsäure.

Das erhaltene Aethylesterderivat (Verbindung 14) wird nun in Stufe (m) zum entsprechenden Essigsäurederivat (Verbindung 15) hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird nach herkömmlichen Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung des Esters in wässriger Lösung mit sauren oder basischen Katalysatoren. Geeignete saure Katalysatoren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure; zweckmässige basische Katalysatoren sind z.B. Alkali und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.

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Die Schutzgruppe am Stickstoffatom des erhaltenen Essigsäurederivats (Verbindung 15) wird in Stufe (n) abgespalten ,wobei die entsprechende Aminosäureverbindung (Verbindung 16) erhalten wird. Die Abspaltung dieser Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Falls die Schutzgruppe eine Acylgruppe darstellt, kann die gewünschte Aminosäure durch Deacylierung erhalten werden, d.h. durch Erhitzung der Verbindung 15 in saurer oder alkalischer Lösung. Geeignete Säuren sind in diesem Zusammenhang Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.; geeignete Basen sind z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid. Stellt die Schutzgruppe am Stickstoffatom der Verbindung 15 eine Phthaloylgruppe dar, kann diese durch Behandlung mit Alkali, -vorzugsweise mit Natriumhydroxid, oder durcnHydrasinolyse, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat,abgespalten werden.

Die Aminoverbindung 16 kann wählweise aus der Ii-R,--Cyanmethylverbindung 13 hergestellt werden, dadurch dass man die am Stickstoffatom vorhandene Schutzgruppe in der in der obigen Stufe (n) angegebenen Weise abspaltet, das erhaltene Aminonitril zum entsprechenden Aethylester und anschliessend zum entsprechenden Essigsäurederivat, in der für die obigen Stufe (3) und (m) angegebenen Weise umwandelt .

Die in der oben gegebene Weise erhaltene Aminosäure (Verbindung 16) wird nun in Stufe (o) zum entsprechenden Lactam (Verbindung 17) kondensiert. Diese Kondensation kann nach einer Vielzahl von Methoden durchgeführt werden. Ein Beispiel hierfür ist thermische Behandlung der Verbindung 16. Diese thermische Kondensation wird zweckmässigerweise unter Verwendung von Temperaturen oberhalb Zimmertemperatur durchgeführt; vorzugsweise wird die Rückflusstemperatur des Heaktionsgemisches verwendet. Vorzugsweise wird die thermische Kondensation in Gegenwart eines hoch-

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- II -

siedenden Lösungsmittels, das zur Bildung eines azeotropischen Gemisches mit Wasser befähigt ist, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel zu diesem Zweck sind beispielsweise Tetralin, Xylol und dgl. Falls das Lactam über thermische Kondensation gebildet wird, wird die Verbindung 16 vorzugsweise vorerst zu einem sekundären Amin übergeführt, weil in dieser Weise die Kondensation leichter erfolgt. Das bevorzugte sekundäre Amin ist das Benzy!derivat der Formel

₂C00H

16a

in der R,, R, und R- die oben gegebene Bedeutung haben.

Diese Verbindung kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man das Aminosäurederivat (Verbindung Ί6) mit Benzaldehyd in Gegenwart von Eatriumborhydrid umsetzt. Bei Verwendung des Benzylderivats (Verbindung 16a) bei der thermischen Kondensation erhält man ein Lactam, das am Stickstoffatom eine Benzylgruppe trägt. Die durch Kondensation der Verbindungen 16 und I6a erhaltene! Lactame können durch die folgende Formel zusammengefasst werden: ·

^V7;

17a

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in der R₁, R, und R. die oben gegebene Bedeutung haben und R₇ Wasserstoff oder Benzyl darstellt.

Eine erhaltene Verbindung 17 wird- in Stufe ($ zur Verbindung 18 reduziert. Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung des Lactams mit einem geeigneten Reduktionsmittel,wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Diboran und dgl. Erwünsentenfalls kann die Verbindung 17a, worin R₇ Benzyl darstellt, unter Verwendung von üblichen katalytischen Dehydrierungsmethoden debenzyliert werden. Diese Debenzylierung kann vor oder nach der Reduktion des Lactams durchgeführt werden.

Verbindung 18 kann durch Umsetzung mit die Gruppe- R₂ abgebenden Mitteln in die Ausgangsverbindungen der Formel II oder durch Aetherspaltung in Stellung 8 in die Ausgangsverbindungen der Formel III übergeführt werden. Diese Umsetzungen werden in der gleichen Weise wie die entsprechenden, nachstehend beschriebenen Umsetzungen der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III durchgeführt.

Die eine Ausfuhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens darstellende Aetherspaltung der Ausgangsverbindungen der Formel II bzw. von Säureadditionssalzen hiervon wird durch Umsetzung dieser Ausgangsverbindungen mit ätherspaltenden Mitteln durchgeführt. Die Aetherspaltung kann unter Verwendung von wässrigen Säuren durchgeführt werden, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Lewis-Säuren,wie z.B. Bortribromid ,oder Pyridin-hydrochlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur bis · auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, ausgenommen wenn Bortribromid verwendet wird, wobei niedere Temperaturen, bevorzugt etwa -8O⁰C, angewendet werden.

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Die Einführung eines N-Substituenten Rp in die Ausgangsverbindungen der Formellll bzw. in Säureadditionssalze hiervon, die eine andere Ausfuhrungsform ,des erfindungsgemässen Verfahrens darstellt, wird durch Behandlung mit die Gruppe Rp abgebenden Mitteln durchgeführt. Diese Umsetz- ' ung erfolgt bevorzugt in der Weise, dass man zuerst das N-Natriumsalz herstellt, und dieses anschliessend mit einem die Gruppe Rp abgebenden Mittel behandelt, wie beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat, Alkeny!halogenid, Alkinylhalogenid, Cycloalkylalkylhalogenid, Arylalkylhalogenid oder dgl. Das N-Natriumderivat kann durch Erhitzen der NH-Verbindung mit Natriumhydrid hergestellt werden. Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise Alky!halogenide, wie Methyljodid, Aethylbromidj Cycloalkylalkylhalogenide, wie Cyclopropylmethylchloridj Alkenylhalogenide, wie Allylbromid; Alkinylhalogenide wie Propargylchiorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 15O⁰G durchgeführt» Andere geeignete, die Gruppe R abgebende Mittel sind die entsprechenden Säurehalogenide, insbesondere die Chloride, z.B. Cyclopropylcarbonylchlorid oder Phenacetylchlorid, gefolgt von einem Reduktionsmittel zur Reduktion der gebildeten Säureimide, beispielsweise Diboran. Die freie Hydroxygruppe in 8-Stellüng wird durch Einwirkung des Säurehalogenids verestert; durch d^e anschliessende Reduktion wird der 8-Ester gespalten unter Zurtickbildung der Hydroxygruppe in 8-Stellung. Die Säurehalogenide werden vorzugsweise mit dem Natriumsalz des N-unsubstituierten Benzazocine oder auch mit dem N-unsubstituierten Benzazocin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Pyridin oder.Triethylamin, umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion mit den Säurehaiogeniden sind die aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethy1-sulfoxid. Die Temperatur für die Umsetzung mit den Säurehalo-

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gehiden liegt bevorzugt im Bereiche zwischen etwa 0° und 100⁰C. Die Reduktion der erhaltenen Säureimide wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, •und bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt,Zur Einführung einer Methylgruppe R₂ kann die Ausgangsverbindung der Formel III bzw. ein Salz hiervon auch einer reduktiven Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd und einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Platin, Palladium oder Raney Nickel, unterworfen werden.

Verbindungen der Formel I, in der R, und ¹R. voneinander verschieden sind, können als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. Falls ein optischer Antipod anstelle eines Racemates gewünscht wird, können einige der Zwischenprodukte oder das Endprodukt in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden, z.B.. durch Bildung von diastereomeren Salzen. Diese Auftrennung kann durch Behandlung des racemischen Gemisches eines Zwischenproduktes oder des Endproduktes mit einer optisch aktiven Säure erfolgen. Palis die Auftrennung bei einer Zwischenproduktstufe durchgeführt wird^rfofeb sie vorzugsweise unter Verwendung des Cyanmethylderivats (Verbindung 13) des Rg-N-Essigsäurederivats (Verbindung 15), des 8-Alkoxy-NH-benzazocins (Verbindung 18) oder des tertiären Amins (Verbindung II). Zur Trennung der optischen Isomeren geeignete■Säuren\sind beispielsweise Weinsäure, öamphersulfonsäure, di-(p-Tolyl)-weinsäure, (-)-di-0-Isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure, [(-)-DAG·] und dgl» Die Umsetzung zwischen dem racemischen G-emisch und der optisch aktiven Säure wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Methanol, Aethanol, Propanol, Aceton, Acetonitril, Aethylacetat und dgl. Die so erhaltenen beiden diastereomeren Salze können zufolge deren verschiedenen physikalischen Merkmale, d.h. Löslichkeit, Kristallbildung etc., voneinander getrennt werden. Diese Abtrennung wird unter Verwendung üblicher Methoden, beispielsweise fraktionierter Kristallisation und dgl.,durchgeführt. Nach der Trennung können die erhaltenen diastereo-

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meren Salze durch Behandlung mit Base in die entsprechenden optisch aktiven Basen übergeführt werden. Geeignete Basen hierfür sind z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl., Erdalkalimetällhydroxide, wie Calciumhydroxid, und Ammdniumhydroxid,;

Die erfindungsgemassen Verbindungen der Formel l", in Form- ihrer Racemate sowie in Form ihrer rechtsdrehenden . oder linksdrehenden Antipoden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon sind als Analgetioa verwendbar. Ihre -pharmazeutisch wertvolle Wirkung kann in Warmblütlern unter Verwendung von Standardmethoden nachgewiesen werden.

Die anaigetische Wirkung der erfindungsgemassen Verbindungen kann mittels des bekannten Fhenylchinon-Writhingtestes (Sigmund et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95:729, 1957) nachgewiesen werden. Dieser lest wird verwendet,um den anaiget ischen Effekt von Verbindungen an Mäusen zu messen,welche einem intra-abdominal induzierten chemischen Schmerz ausgesetztsind» Fünf männliche Mäuse im Gewicht von 20-22 g werden pro Dosis verwendet. Die ED₁-Q ist diejenige Dosis, welche die Gesamtzahl der Krämpfe um 5Ofo herabsetzt. Bei den folgenden Vertretern der erf indungsgemassen Verbindungen wurden die. folgenden ED^-Werte festgestellt:

^0.-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3_>6-d:iiaethyl-3-benzazocin--hydrochlorid:

ED₅₀ = 27,0 mg/kg (p.o.)

• ED₅₀ = 6,0 mg/kg (b.c.) . -

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3,6,6_t'rimethyl-3-benzazocin-perchlorat: -

ED₅₀ = 13,0 mg/kg (p.p.)

ED₅₀;= .1,7 mg/kg (b.c.) 4 0 9 819/1 U5

1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-3-phenäthyl—3—benzazocin-hydrochlorid: BD₅₀ = 200,0 mg/kg (p.ο.)

ED₅₀ = 13,0 mg/kg (s.c.)

räc.-^-Cyclopropylmethyl-e-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid: ED₅₀'= 41,0 mg/kg (p.o.)

ED₅₀ = 2,5 mg/kg (s.c.)

racr-3-Allyl-6-äthyl-l, 2,3,4,5, ö-hexahydro-e-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid: ED₅₀ = 64,0 mg/kg (p.o.)

ED₅₀ = 2,5. mg/kg (s.c.)

rac.-6-Aethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin-perchlorat:

ED₅₀ = 30,0 mg/kg (p.o.)

ED₅₀ = 3,2 mg/kg (s.c.)

Die erfindungsgemässen Yerbindvuagen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Vaseline und dgl., enthalten. Sie können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, beispielsweise in fester Porm,wie z.B. Kapseln, Tabletten,' oder in flüssiger Form,wie in Form von Lösungen oder Emulsionen, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zubereitungsformen können üblichaipharmazeutischen Behandlungen unterworfen werden, beispielsweise Sterilisierung; sie können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Konservierungs-, Stabi-

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lisierungs-, Netz und Emulgiermittel, Salze zur- Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungsform kann etwa 1 bis etwa 500^: mg der erwähnten, erfindungsgemässen Verbindungen enthalten ;vorzugsweise wird für orale Administration ein Dosierungsbereich von etwa 1 mg'bis etwa 100 mg bevorzugtj für parenterale Administration ist der Dosierungsbereich vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg. Die Dosierungsbereiche können jedoch nach.oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes, Die oben erwähnten Dosierungen sind lediglich beispielshaft und limitieren die Erfindung in keiner Weise.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in G-rad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

Herstellung von rac«-6-Aethyl-l_f 2,3t4.5>6-hexahydro-8-hydroxy-3 , 6-dimeth.vl-"5-benzazocin~perchlorat...

Eine Lösung von.4 g
methoxy-3,6-dimetiiyl-3-'benzazocin-hydrochlorid in 40 ml 48?Siger wässriger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden, unter Rückflussbedingungen'erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird abdestilliert, der Rückstand in 2-Propanol dispergiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Dieses Prozedere wird dreimal unter Zuhilfenahme von 2-Propanol wiederholt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch eine Kolonne von 40 ml Amberlit^S/ IR-4B·HCl passiert. Die Kolonne wird mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Eluat wird destilliert, wobei ein nicht kristallisierbares Hydrochlorid erhalten wird, welches durch Zugabe von überschüssiger 70^iger Perchlorsäure in das kristalline Perchlorat übergeführt wird. Nach Umkristallisierung aus Wasser erhält man das oben erwähnte Produkt als einen weissen, kristallinen Feststoff

vom Schmelzpunkt 174-175°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete rac.-6-Aethyl-1,2,3,4,5,6—hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocinhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Herstellung vonrao1-(4-Methoxyphenyl)-4-methy1-1-hexen-3-on.

Bin Gemisch von 302 g (2,22 Mol) Anisaldehyd, 222 g (2,22 Mol) 3-Methyl-2-pentanon, 850 ml Aethanol, 290 ml destilliertes Wasser und 220 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung werden 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1700 ml kaltes Wasser gegossen. Das oben erwähnte Produkt wird mit drei 800 ml

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Portionen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicärbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulf at getrocknet. .Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und das zurückbleibende OeI bei ll8-125°/o,O5 mm destilliert. Das gewünschte Keton ist ein schwach gelbes OeI. ■ ■ .. ' "'·.,. : . - '■■

Das entsprechende 2,4-Dinitrophenylhydrazon'schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 178-180°.

Herstellung von, raorl- (4-Methoxyphenyl) -4-me thy 1-3-hexanol.

Eine Lösung von 343 g rac.-l-(4-Methoxyphenyl)-4-inethyl-lhexen-3-on in 1200- ml Aethanol wird in Gegenwart von 50 g Raney Nickel unter einem ¥asserstoffdruck von 14 kg/cm · bei 60° erhalten. DerKatalysator wird durch-Filtration entfernt und das lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird der gewünschte Alkohol als ein wasserklares OeI vom Siedepunkt 180-183°/13 mm erhalten. \ _\

Herstellung vcnrao^l-Aethyl-^-methoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

Ein Gemisch von 330 g. (1,47 Mol) von rac.-1-(4-Methoxyphenyl)-4-methy1-3-hexanoi und 660 ml 85$iger Phosphorsäure wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückflussbedingungeii erhitzt , anschliessend abgekühlt und in 1500 ml 'Eiswasser gegossen. Das- oben erwähnte Produkt wird durch Extraktion- ■ mit drei 350 ml-Portionen Aether gewonnen. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, ^gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion •gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiunisulfat. . ^λ ■

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getrocknet. Nach Abdestillation des Aethers erhält man ein goldgelbes OeI, das bei Destillation unter vermindertem Druck (146-148°/14 mm) als wasserklares OeI übergeht.

Herstellung vonraQ^-4-Aethyl-6-methoxy-4-methyl--l(2H)-3,4-dihydronaphthalinon

Eine Lösung von 270 g (1,32 Mol)rac<-l~Aethyl-7-methoxyl-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 1700 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur zwischen 0° und 10° unter Rühren innerhalb 3»5 Stunden mit einer Lösung von 405 g Chromsäureanhydrid in 220 ml Wasser und 600 ml Essigsäure tropfenweise versetzt. Nach Zugabe des Oxidationsmittels wird das erhaltene Gemisch zusätzliche 15 Stunden gerührt,wobei die Temperatur bei 0 bis 5° gehalten wird. Das G-emisch wird in 8 liter Eiswasser gegossen und das Ganze dreimal mit je 1 Liter Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung bis zu etwa neutraler Reaktion gewascher} und anschliessend nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und ¥asser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das zurückbleibende gelbe OeI bei 96-108°/0,07 mm destilliert, wobei ein schwach gelbes OeI erhalten wird.

Das entsprechende 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 230-232°,

Herstellung 3.4-dihydro-l(2H)-naphthallnon.

278 g (1,4 Mol>j?ac.-4-Aethyl-6-methoxy-4-methyl-l(2H)-3,4 dihydronaphthalinon in 1100 ml Methanol werden mit 108 g (1,43. Mol) Aethylnitrit in 367 ml Aethanol unter Verwendung von

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105 ml 1:100 methanolischer Chlorwasserstoffsäure nitrosiert. Nach 5 Tagen bei 3-5° erhält,man das oben erwähnte Produkt vom Schmelzpunkt .162-164° (Zers.),

Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren zum halben Volumen und anschliessendem 24-stündigem Kühlen eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 158-161° (Zers.). - .

Herstellung vonraCi-2-[ (2-Cyano-l-äthyl-l-methyl) äthyl]-4-methoxy-benzoesäure.

Eine Lösung von 94 g (0,372 Mol) rac.s-4-Methy 1-6-raethoxy-4-methyl-2-oximino-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon in 595 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung wird unter Rühren bei 15-18° innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 142 g .(0,744 Mol) p-Tosylchlorid in 600 ml Benzol versetzt. Das G-emisch wird bei 15-18° während zusätzlicher 4 Stunden gerührt, wonach die wässrige Phase entfernt wird. Die Benzolphase wird mit zwei 30 ml-Portiönen Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit drei 50 ml-Portionen Benzol extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 3,0 eingestellt , indem man konzentrierte Salzsäure unter Beibehaltung der Temperatur unterhalb 10° tropfenweise zugibt. Der erhaltene weisse, kristalline Med.ersc.hlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird bei 60° unter vermindertem Druck 4 Stunden getrocknet. Man erhält das oben erwähnte Produkt vom Schmelzpunkt 105-108°. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Petroläther (60-90°) schmilzt das Produkt bei 106-108°.

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Herstellung von raq.-2-(5-Amino-l-äthyl--l-methy,lpropyl)-4-'methoxybenzy!-alkohol

Eine Suspension von 53,3 g (1,40 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml wasserfreiem Aether wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden mit einer Lösung von 138 g (0,56 Mol)ta-c.-2-[-(2-Cyano~l-äthyl-l-methyl)äthyl]-4-methoxy-benzoesäure in 1600 ml Aether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 26 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, anschliessend in einem Bisbad abgekühlt, mit 200 ml Eiswasser zersetzt und anschliessend mit 600 ml 30$iger wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Nach Trennung der Phasen wird die Aetherschicht abdekantiert und die zurückbleibende Aufschlämmung"mit neun 1:1 Portionen Aether gewaschen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das oben erwähnte Produkt als ein goldgelbes OeI.

Herstellung von rao.-N-[3-(2-Aoetoxymethyl-5-methoxyphenyl)· 3-äthyl-3-methylpropyl3 phthalimid.

62 g (0,262 Mol) rohes rac.-2-(3-Amino-l-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxybenzyl-alkohol werden mit einer Lösung von 42,6 g (0,288 Mol) Phthalsäureanhydrid in 1200 ml Essig-Säure versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 1500 ml Wasser gegossen und dreimal mit 500 ml-Portionen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden nacheinander mit Wasser , gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, dunkelbraune OeI wird in 300 ml Aethanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die oben erwähnte Phthalimidoverbindung wird als weisse Kristalle erhalten, welche nach Filtration und Trocknen einen Schmelz-

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punkt von 67-71° zeigen. _v .

Herstellung von rao. -N- ["5- (2-Chlormethyl~5-methoxyi±ien^_r) -3 äthyl-3-methylpropyl]>phthalimid. ■

In eine Mischimg von 81 g rac..-N-[3- femethoxyphenyl)-3-äthyl-5-Riethylpropyl]phthalimid,8lO ml Benzol und 77 ml konzentrierter Salzsäure wird 3 Stunden unter Rühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die untere Schicht wird entfernt und die obere Schicht mit drei 50 ml-Portionen Eiswasser extrahiert. Die Benzolphase wird anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das oben erwähnte Produkt als ein goldgelbes OeI.· . -

Herstellung von.rac.-N-f^-fe-Cyanmethyl-S-mQthoxyphenyl)-!- äthyl-3-iaethylpr opyl 3 phthalimid.

Eine lösung von 76 g (0,197 Mol)rac.-N-[3-(2-Chlormethyl-5-methoxyphenyl)-3-äthyl-3-methylpropyl]phthalimid in 760 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren mit 15 g (0,307 Mol) wasserfreiem Natriumcyanid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das-Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in-3 Liter Eiswasser gegossen. Die erhaltene Emulsion wird viermal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden fünfmal mit· je 200 ml wässriger Eochsalzlösung gewaschen. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, goldgelbe OeI wird.in Aethanol gelöst; nach dem Abkühlen erhält man das oben"erwähnte Produkt als weisse Kristalle, Diese werden durch Eiltration isoliert und schmelzen nach dem Trocknen bei 94-96°.

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Herstellung von rac.-3-(2-Cyanme thyl-5-rnethoxy phenyl )-·ν-äthyl-3-me thyipropylamin.

3000 ml heisses Aethanol werden mit 61 g (0,162 Mol) rac-F-[-3-(2-Cyanmethyl -5-methoxyphenyl)-3-äthyl-3-methylpropyl]-phthalimid und 29,2 g (0,490 Mol) 85%iges Hydrazinhydrat versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Riickflussbedingungen gerührt (ein Niederschlag kann in dieser Zeit gebildet werden) und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird zu einem klebrigen Peststoff eingedampft und mit 250 ml Wasser zur Auflösung des Feststoffes versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf dem Dampfbad erhitzt und mit lQ&Lger wässriger Salzsäure auf pH 5 gebracht. Das ausgefällte Phthalhydrazid wird durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und verworfen. Das gekühlte Filtrat wird mit 10?£iger wässriger Hatriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt und dreimal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft,wonach man das oben erwähnte Produkt als ein goldgelbes OeI erhält. Eine Probe hiervon wird in das Hydrochlorid übergeführt und aus Benzol umkristallisiert, Schmelzpunkt 123-125°.

Herstellung von rac.-2-[2-(3-Amino-l-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]essigsäure.

750 ml mit Chlorwasserstoffgas bei -15° gesättigtes Aethanol wird mit 34 g (0,130 Mol)rac.-3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-äthyl-3-methyIpropylamin versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschlieasend 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und abgekühlt. Das ausgefällte Ammoniumchlorid wird durch Filtration ent- . fernt und das Filtrat eingedampft. Der so gebildete rohe Ester der oben erwähnten Säure wird 6 Stunden unter Rückfluss-

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bedingungen mit 450 ml lO^iger wässriger Salzsäure erhitr.t. Die überschüssige Salzsäure wird durch wiederholte-Destillation, mit Wasser vom Reaktionsgemisch entfernt. Das rohe Produkt wird in eine kleine ' Menge Wasser aufgelöst und über 0,5 Aequivalente Dowex 5O-X4 (Korngrösse 0,15-0,30 mm; Wasserstoff-Form) passiert. Die Kolonne wird mit 2500 ml entionisiertem Wasser bis zu einem pH-Wert des durchlaufenen Wassers von etwa 6 gewaschen. Anschliessend wird die Aminosäure mit 2 Liter 1 Obigem wässrigem Pyridin eluiert. Das Eluat-wird zur Trockene eingedampft, wobei· man das oben erwähnte Produkt als eine feste Substanz erhält, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 210-210,5° schmilzt.

Herstellung von rac,-6-Aethyl-1.4.5,6-tetrahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-2(3H)~on.

Eine Suspension von 29 g (0,109 Hol) rac.-2-['2-(3-Amino-1-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]essigsäure in 2900 ml Xylol wird unter Rühren und Rüekflussbedingungen· unter einem Wasserabscheider erhitzt. Nach 36-stündigem Erhitzen bei Rückflusstemperatur bleibt eine einzige Phase zurück. Das darin enthaltene Xylol wird abdestillierb und der zurückbleibende rohe Feststoff in Aethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach dem Verdampfen des Aethylacetats bleibt ein weisser Rückstand zurück, welcher nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/Petroläther (Siedebereich 6O-9O°)das oben erwähnte Produkt vorn Schmelzpunkt 15^- 157° liefert.

Herstellung von rac. -6-Aethyl-l,2,3.4.5.6-lfexahydr o-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid.

Eine Losiing von 20 g (0,081 Mol)rac.-6-Aethyl-li^,5,6-tetrahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-2 (3H)-on wird innerhalb. einer Stunde unter Rühren bei 0-5° mit.162 ml (0,162 Mol) 1 m . Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktions-

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gemisch, wird 2,5 Stunden unter Rückflusabedingungen erhitzt und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 300 ml 39»iger wässriger Salzsäure zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird abdestilliert und der Rückstand mit lO^iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 gebracht. Das Ganze wird dreimal mit je 75 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein goldgelbes OeI, das in das oben erwähnte Hydrochlorid übergeführt wird. Letzteres schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/ Aethylacetat bei 210-212°.

Herstellung von rac.-6-Aethyl-l,2,3.4.5.6-hexahydro-8-methoxy-3.6-dimethyl-3-benzazocin-hydrochlorid.

Eine Lösung von 8,2 g (0,033 Mol) rac.-6-Aethyl-l,2,3,4,5, ö-hexahydro-e-methoxy-ö-methyl-S-benzazocin-hydro chlorid, 13,4 ml lO^ige wässrige Natriumhydroxidlösung und 5,3 ml 37$iger Formaldehyd in 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel mit Wasserstoffgas behandelt. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Methanol wird abdestilliert. Es bleibt ein grüner Syrup zurück,welcher in das oben erwähnte Hydrochlorid umgewandelt wird* Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/2-Propanol schmilzt die Verbindung bei 172-174,5°.

Das oben verwendete rac.-6-Aethyl-l,2,3»4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid kann •ebenfalls wie folgt hergestellt werden:

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.Herstellung von rac.-2-[2-(3-Benzylamino-l-äthyl-lmethylpropyl)-4-methoxyphenyl] essigsäure.

26,5 g (0,1 Mol) rac.-2-[2-(3-Amino-l-äthyl-l-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]-essigsäure wird in einer-Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 12,2 g (0,11 Mol) frisch destilliertem Benzaldehyd versetzt; beim Schütteln verschwindet der Benzaldehyd. Das Wasser wird abdestilliert. Der zurückbleibende dicke, goldgelbe Syrup wird mit 3.00 ml 2-Propanol versetzt und anschliessend eingedampft. Der so erhaltene Syrup wird in 500 ml Methanol aufgelöst und unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 20° mit 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid portionenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen,· wonach das Methanol abdestilliert wird.' Die zurückbleibende harzige Substanz wird in 300 ml Wasser aufgelöst und unter Rühren und Erhitzen mit lO^iger wässriger Salzsäure tropfenweise bis zum Erreichen von pH 7 versetzt. Bei diesem pH-Wert fällt die oben erwähnte Aminosäure als ein OeI aus, welches durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Benzol gewonnen wird. Das Benzol wird abgedampft; es bleiben ^O ζ eines Schaumes zurück (84,5$). ■ -

Eine Portion dieses Schaums wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60-90°) umkristallisiert. Man erhält die oben erwähnte Aminosäure in kristalliner Form,"Schmelzpunkt 163-165°.

Die Verbindung wird zur weiteren Charakterisierung in ihr Perchlorsäuresalz umgewandelt. Dieses Salz wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 180-181°.

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Herstellung von rac.-3-Benzyl-6-äthyl-l,4«5«6-tetrahydro-8-mei;hoxy"6-'methyl»3-benzazoGin-2 (3H) -on.

Der oben zurückbleibende Schaum wird in 2200 ml ■ ' trockenes Xylol gelöst und unter Rühren unter Rückflussbedingungen .8 Stunden unter einem Wasserabscheider erhitzt. Eine Probe der Lösung zeigt nach, dieser Zeit im Dünnschichtchromatogramm,dass die Aminosäure nicht mehr anwesend and dass eine neue Verbindung gebildet worden ist. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das oben erwähnte Produkt als einen goldgelben Syrup (30 g),der nicht kristallisiert. Das Produkt zeigt im Infrarot-Spektrum bei 1600 cm~*^ eine starke Bande,die von der Gegenwart einer tertiären Amidgruppe zeugt.

Herstellung von rac.-3-Benzyl-6-äthy1-1,2.5.4.5.6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3~benzazocin-hydrochlorid.

30 g des oben hergestellten,nicht kristallisierbaren Syrups trac .-^--Benzyl-6-äthy 1-1,4,5,6-.tetrahydro-8-meth.oxy-6-methyl-3-benzazocin-2(3H)-on] wird in 100 ml Tetrahydrofuran » gelöst und bei 25° mit 180 ml (0,8 Mol) 1 η Diboran in Tetrahydrofuran.versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend in einem Bisbad gekühlt. Das Gemisch wird mit 200 ml lO^iger wässriger Salzsäure versetzt (die ersten ml verursachen heftiges Schäumen). Die Lösung wird anschliessend 1 Stunde unter .Rückflussbedingungen erhitzt. Das Tetrahydrofuran wird, unter Ersetzen des Destillats durch Wasser, abdestilliert, bis 1 Liter Destillat übergegangen ist. Bei diesem Zeitpunkt zeigt eine Probe im Dünnschichtchromatogramm im wesentlichen nur eine, vom Ausgangslaetam verschiedene Komponente.. Der nach der Destillation erhaltene Rückstand wird abgekühlt, die Lösung mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die .freigesetzte Base durch dreimalige Extraktion

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mit Benzol (200 + 150 +150 ml) gewonnen. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wässerfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdes'tillation des Lösungsmittels bleiben 20 g eines schwach gefärbten OeIs zurück, welches in 200 ml. Benzol gelöst und durch eine 150 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe I) enthaltende Kolonne passiert wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Eableiben 22 g eines /farblosen OeIs zurück.

Eine Probe dieses basischen OeIs wird mit der äquivalenten Menge Salzsäure in 2-Propanol neutralisiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert; es bleibt ein Syrup zurück,der in heissem Benzol und Petroläther (Siedebereich 60-90°) gelöst wird. Nach dem Erkalten fallen Kristalle der oben erwähnten Verbindung aus; Schmelzpunkt 167-169°.

Herstellung von rac.-6-Aethyl-l_t2,3«4.5t6- hexahydro-8-methoxy-6-methyl-5-benzazocin-hydrochlorid.

16 g (0,44 Mol) des oben hergestellten rae.-3-Benzyl-6-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3~benzazocinhydrochlorid werden in 200 ml Essigsäure gelöst und zusammen mit 1,5 g lO^igem Palladium/Kohle-Katalysator unter Wasserstoffdruck bei 45-50° geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingedampft; es bleibt ein Rückstand, zurück,der aus einem Gemisch von 2-Propanol und Aethylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 6,5 g (54$) des oben erwähnten Produktes in kristalliner Form; Schmelzpunkt 210-212°.

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Beispiel 2

Herstellung von l,2,5«4_t^«6-Hexahydro-8-hydroxy~3.6.6-trimethyl-3-benzazooin-p6rchlorat.

Das oben erwähnte Produkt wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 238-240°.

Das für diese Reaktion benötigte Ausgangsmaterial, 1,2,3,4,5» 6-Hexahydro-8-rne thoxy-3,6, ö-trimethyl-^-benzazocinhydrochlorid, kann wie folgt hergestellt werden:

Herstellung von l-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-l-penten-3-on.

Die Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt und stellt ein schwach gelbes OeI vom Siedepunkt 129-133°/0,05 mm dar.

Herstellung von rac.~l-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl~ 5-pentanol

Diese .Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus l-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-l-penten-3-on hergestellt und stellt ein farbloses OeI vom Siedepunkt 168-173°/ 12 mm dar.

Herstellung von 7-Methoxy-l.1-dimethyl-1.2.3.4-tetrahydronaphthalin.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-l-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-3-pentan.ol hergestellt und stellt ein farbloses OeI vom Siedepunkt 135-136°/ 12 mm dar.

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Herstellung von 6-Methoxy-4«4-dimethYl-l(2H)-3.4-dih.ydronaphthalinon.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus 7-Methoxy-l,l-dimethyl-l,2,3,4-«-tetrahydronaph.th.alin hergestellt und stellt ein schwach gelbes OeI vom Siedepunkt 176-17T⁰ZlS mm dar. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 52-54°.

Das entsprechende 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 273-275°.

Herstellung von 6-Methoxy-4»4-dimethyl-2-oximino-3♦4-dihydro-1 (2H)-»naphthalinon.

Ein Gemisch von 411 g (2,1 Mol) 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1 (2H)-3,4-dih.ydrOnaphthali'non in 3 Liter Methanol und 200 ml 1:100 methanolischer Salzsäure werden mit 173 g (2,31 Mol) . Aethylnitrit in 267 ml Aethanol behandelt. Das oben erwähnte Produkt wird nach 11 Tagen bei 3-5° erhalten und . schmilzt bei 182,5-185° (Zers.). Eine zusätzliche Menge desselben Produkts wird nach Konzentrieren des ITiItrats und 28-stündigem Kühlen erhalten; Schmelzpunkt 175-178°.

Herstellung von 2- (2-Oyan —1.1-dimethyläthyl) -4-methoxybenzoesäure.

Dieses Produkt wird in der in Beispiel-1 gegebenen tyeise ausgehend von 6-Methoxy-4^4-dimeth.yl-2-oximino-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon hergestellt und schmilzt' bei 131-132*. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus VJasser bei 129-132°. . . ■ . . ■ . '

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Herstellung von 2-(3-Amino--l_tl-dimethylpropyl)--4-methoxybenzylalkohol.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt. Das als Ausgangsverbindung verwendete Benzoesäurederivat ist beträchtlich löslicher als das entsprechende, in Beispiel 1 verwendete Benzoesäurederivat. Die Rückflussintensität soll deshalb niedriger als in Beispiel 1 gehalten werden,um eine unkontrollierbare Reaktion zu vermeiden. Das oben erwähnte Produkt wird nach 24-stündigem Erhitzen unter RUckflusstemperatur erhalten und schmilzt bei 72,5-75° nach dem Umkristallisieren aus Aether.

Herstellung von üT-[3-(2-Acetox-ymethyl-5-methoxyphen.yl)-3,3-dimethylpropylj phthalimid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus 2-(3-Amino-l,l-dimethylpropyl)-4-methoxybenzylalkohol hergestellt und schmilzt bei 71-72° nach dem Umkristallisieren aus Aethanoli

Herstellung von N-[5-(2-Chlormethyl-5-metlioxyphenyl)- 3 .3-dimethylpropyl]phthalimid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus K"-[3-(2-Acetoxymethyl-5-methoxypheriyl)-3,3-dimethylpropyl]phthalimid hergestellt und stellt einen weissen kristallinen Feststoff dar, der nach dem. Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 85,5-86,5°' schmilzt.

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Herstellung -von N-[3-(2-Qyanmethyl—5-methoxyphen.vl)-3.>-dimethylpropyl]phthalimid.

Diese Verbindung wird in der-in Beispiel 1 angegebenen Weise aus N-[3-12-Chlormethyl-5-methoxypheny1)-3,3-dimethylpropyl]phthalimid hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 81-84°.

Herstellung von 3-(2— Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3_t3-dimethylpropylamin.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus N-[3-(2-- Cyanmeth3rl-5-metho3:yphenyl)-3,3-dimethyl^·
propyl]phthalimid hergestellt, das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Aethylacetat bei 146-147,5°. -

Herstellung; von 2-[2-(3-Amino-l_tl-dimethylpropyl)-4-methoxyphenyl]essigsäure.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus 3-(2—Cyanmethyl—5-methoxypheny1)-3,3-dimethylpropylamin hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Wasser bei 205-206°. . · . ,

Herstellung von 1.4 _f 5 «6-Tetrahydro-6 ,. 6-dimethyl-8-methoxy-3-benzazOCin-2(3H)-on.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus 2-[2-(3-Amino-l,l-dimethyl:propyl)-4-methoxyphenyl]-essigsäure hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 176-177°.

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2353Ü62

Herstellung von l_t2,3_t4.5.6-Hexah_fydro-8-meth.oxy-ö,6-dimethyl-5-benzazocin-hydrochlorid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Aethylacetat bei 247,5-248,5°.

Herstellung von 1,2.3«4t5.6-Hexahydro-8-meth.ox.y-5.6,6-trimethyl-5-benzazocin-hydrochlorid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Aethylacetat bei 185-186,5°.

Beispiel 5

Herstellung von rac.-1,2.3.4.5,6-Hexahydro—8-hydroxy-3.6-dimethyl-3-benzazocin-hydrochlorid

Diese Verbindung wird in-der in Beispiel 1 angegebenen Weise durch reduktive Methylierung von rac.-1,2,3,4,5»6-Hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrobromid hergestellt. Die freie Base, d.h. rac.-1,2,3,4» 5, ö-Kejcaliydr o-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Wasser bei 202-205°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/2-Propanol bei 234-236°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Herstellung von rac.-l-(4-Methoxyphenyl)-3~pentahol. Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen

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Weise hergestellt und stellt ein farbloses OeI vom Siedepunkt 159-161°/12 mm dar.

Herstellung von rac.-T-Methoxy-l-methy-l-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin. . , .

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise ausgehend von rac.-l-^-Methoxyphenyl^^pentanol hergestellt und stellt ein farbloses OeI vom Siedepunkt 68-72%),08 mm dar.

Herstellung von rac.~6-Methoxy-4-methyl-1(2H)-3,4-di-· hydronaphthalinon. ,

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-7-Methoxy-l-methy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin hergestellt und stellt ein schwach gelbes OeI vom Siedepunkt 176-179°/13 am dar. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 60-90°) bei 60,5-61,5°.

Das entsprechende 2,4-Dinitro.phenylhydrazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 225-226°.

Herstellung von rao.-6-Kethoxy-4-methyl-2-oximino-3,4-dihydro-1-(2H)-naphthalinon.

271 g (1,41 Hol) rac.-6-Methoxy-4-methyl-l.(2H)-3,4-dihydronaphthalinon in 1340 ml 72 ml;-1: IOD. methanolische Salzsäure enthaltendem Methanol wird 5 Tage bei 3-5° mit. 117 g (1,57 Mol) Aethylnitrit in 280 ml Aethanol behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werderUdurch Filtration gewonnen,mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das oben erwähnte Produkt vom Schmelzpunkt 163-164°. (Zers.). Eine zweite Kristallernte vomSchmelzpunkt 166-168°

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wird durch Konzentrierung des Filtrates und ansehliessendes 24-stündiges Kühlen erhalten*

Herstellung von rac.-2-(2-Cyan—l-methyläthyl)-4-methoxybenzoesäure.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-ö-Methoxy^-methyl-^-oximino^^-dihydro-l-(2H)-naphthälinon hergestellt und schmilzt bei 143,5-145°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 146-147°.

Herstellung von rac.-2-(3-Amino-l-methylpropyl)-4-methoxybenzylalkohol.

86 g (0,392 Mol) rac.-2-(2-Cyan—l-methyläthyl)-4-methoxybenzoesaure wird durch 15-stündiges Erhitzen einer gerührten Suspension von 37,4 g (0,983 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ml Aether allmählich aus.der Hülse eines Soxhletgeräts extrahiert. Das Erhitzen unter Rückflussbedingungen wird weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 200 ml Eiswasser versetzt. Nach Zugabe von 200 ml 30$ager Kaliumcarbonatlösung wird die Aether-" phase abdekantiert und die zurückbleibende Aufschlämmung sechsmal mit je 500 ml Aether gewaschen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet', filtriert und eingedampft. Man erhält das oben erwähnte Produkt als einen schwach gelben Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 30-60°) bei 72-74° schmilzt.

Herstellung von rac. -N- [° 3- (2-Acetoxymethyl-5-me thoxyphenyl)-3-methylpropylj phthalimid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-2-(3-Amlno-l-methylpropyl)-4-methoxybenzyl-

_; 409819/114.5

alkohol hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 93-94°.

Herstellunk von rac«-N-[3-(2-Chlormethyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpropy1]phthalimid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-N-[3-(2-Acetoxymethyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpropyl]phthalimid hergestellt und stellt einen weissen kristallinen Feststoff dar der nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/Aether bei 118-120° schmilzt.

Herstellung von rac.-M"-[3-(2—Cyanmsthyl-^-methoxyphenyl)-3-methylpropy13 phthalimid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac ..-ϊί-[3- (2-Chlormethyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpropyl]phthalimid hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 106-108°. .

Herstellung von rac.-3-(2— Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpropylamin. .

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-F-C3-(2—Cyan.methyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpropyl]phthalimid hergestellt. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei 178,5-179,5°. " _ ■

Herstellung von rac.-2-[2-(3-Amino-l-methylprοpyl)-4-methoxyphenyl]-essigsäure.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-3-(2— Cyannethyl-5^methoxyphenyl)-3-niethylpropylamin hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren

40 9 8 19/1 1-45

aus Aethanol bei 224-226°.

Herstellung von rac.-1,4,5»6-Tetrahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin—2(3H)-on.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-2-[2-(3-Amino~l-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]-essigsäure hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 175-177°.

Herstellung von rac.-1,2,3,4,5 , 6-HexahydrQ-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrochlorid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol/Aethylacetat bei 171-173°.

Herstellung von rac.-l_>2,3«4«5.6-Hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrobromid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-meth.oxy-6-nieth.yl-3-benzazocin-hydrochlorid hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat-2-Propanol bei 224-225,5°.

Die entsprechende Base wird durch Behandlung des Hydrochloride mit Natriumhydroxid bis zum Erreichen des isoelektrischen Punktes der Verbindung erhalten.

409819/1145

Beispiel 4 Herstellung von

hydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin^hvdro chlorid.

. ' Eine auf 0-5° abgekühlte Lösung von 3g (0,01 Mol) rac. -6-Aethy1-1,2,3 > 4>5 ,_6-hexahydr o-8-hy dr oxy- 6-me thy1-3-benzazocin in 50 ml 2,5 ,g (0,03 Mol) Natriumbicarbonat enthaltendem "Wasserfreiein Dimethylformamid wird rasch mit 1,32 g (0,011 Mol) Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, in 150 ml Biswasser gegossen und dreimal mit .je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform- · extrakte werden einmal mit 10 ml Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das entsprechende, oben erwähnte Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren, aus Acetonitril als weisse Kristalle erhalten wird, die bei 161-163,5° schmelzen. '

Das als Ausgangsverbindung verwendete rac.-6<-Aethyl-1,2,3,4,5, ö-hexahydro-S-hydroxy-e-methyl^-benzazocin' kann in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus rac.-6-Aethy1-1,2,3, 4,5,e-hexahydro-S-methoxy-ö-methyl-^-benzazocin-hydrochlorid hergestellt werden. Das Hydrobromid der gewünschten Verbindung wird nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat-2-propanol als weisse Kristalle, erhalten,die bei 198-199,5° schmelzen.

rac.-6-Aethyl-l,2,3> 4,5,ö-hexahydro-S-hydröxy-e-methyl-3-benzazocin wird durch Behandeln des erhaltenen Hydrobromids mit Natriumhydroxid bis zürn Erreichen des isoelektrischen Punktes der Verbindung erhalten.

4098 19/1145

Beispiel 5

Herstellung von rac.--5-AlIyI-1,2,3,4,5>.6-hexahydro-8-hydrQxy-6-meth.yl-5-benzazocin-hydrochi.orid,

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 4 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol-Aethylacetat bei 183-184°,

Beispiel 6

- Herstellung von 3-Allyl-l,2.5.4,5.6-he2:ahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-5-benzazocin-perchlorat,

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 4 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol-Wasser bei 167,5-170°.

Die für diese Reaktion benötigte Ausgangsverbindung, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hy(äroxy-6,6-dimethyl-3-benzazocin,-kann in der in Beispiel 1 angegebenen Weise aus 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-methoxy-6, ö-dimethyl^-benzazocin-hydrochlorid hergestellt werden. Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung,das nach, dem Umkristallisieren aus 2-Propanol-Aethylacetat bei 274,5-276,5° schmilzt.

Das gewünschte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-3-benzazocin wird durch Behandlung des erhaltenen Hydrochloride mit Natriumhydroxid bis zum Erreichen des isoelektrischen Punktes der Verbindung erhalten.

409 819/1H5

' . ' 2353Ü62

' . Beispiel 7

Herstellung von rac.-3-Cyclopropylmethyl-6-äthyl-l ,2,3Λ 5.6-hexah■ydro--8--hydroxy-6.-methyl-^3~PenzazQCin■^·hydro.chlorid«

Bine Suspension von 1,2 g (0,05 Mol) Nätriumhydrid in 15 ml Dimethylformamid wird innerhalb 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen-2° und +5° mit einer Lösung von 5 g (0,0167 Mol) raG.~6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrobromid in 30 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. '--■_._

Das G-emisch wird zusätzliche 20 Minuten gerührt und anschliessend innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 0° und 5° mit 3,84 g (0,0366 Mol). Cyclopropylcarbonylchlorid in 30 ml Benzol tropfenweise versetzt« Das Reaktionsgemisch wird zusätzliche 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 300 ml Biswasser gegossen und dreimal mit je 75 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,6 g (95$):" 3-Cyclopropyl-". .carbonyl-S-cyclopropylcarbonyloxy-S-äthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydfo-6-methyl-3-benzazocin als ein nicht kristallisierbares, goldgelbes OeI.

,Eine eiskalte Lösung von 4,5 g (0,0126 Mol) des oben erhaltenen goldgelben OeIes in 30 ml Tetrahydrofuran wird, unter Rühren mit 60 ml 1 m Diboranlösung versetzt. Das G-emisch wird 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt,, anschliessend abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Durch Zugabe von 10$iger wässriger Salzsäure wird der pH-Wert auf 4 eingestellt. Das G-emisch-wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit Ammoniak basisch gestellt und dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-

409819/1 145

extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, Das zurückbleibende OeI wird in das entsprechende, oben erwähnte Hydrochlorid übergeführt, das. nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril als weisse Kristalle vorliegt,die bei 180-182° schmelzen.

Beispiel 8

Herstellung von rac_<-^-Gyclopropylmethyl-l_t2_t3_T4»5«6-hexahydro—8—hydroxy- 6-me thy 1-5-benzaz ο ein—hy dr ο chlor id .

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 7 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol-Aethylacetat bei 207-209°. Die als Zwischenprodukt erhaltene ^-Cyclopropylcarbonyl-S-cyclopropylcarbonyloxy-Verbindung stellt ein nicht kristallisierbares OeI dar.

Beispiel 9

Herstellung von 5-Cyclopropylniethyl-l_t2,5_t4,5_T6--hexahydr o-8-hydroxy-6.6-dime thyl-^-benzazocin-rhydrochlorid.,

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 7 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 172-173°. Die als Zwischenprodukt erhaltene 3-Cyclopropylcarbonyl-8-cyclopropylcarbon3?■loxy-Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether/ Petroläther (Siedebereich 30-60°) bei 107,5-109°.

409819/1 U5

2353US2

Beispiel 10 ' ■

Herstellung von rac -. -6-Ae thy1-1.2,3.4,5,6-hexahydro-S-hydroxy-^6-methyl~3-Pb-enäthyl-3-benzazocin-hydrochlorid.

'Eine Suspension von" 1,44 S (0,06 Mol) Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 3° "und 6° innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) rac.-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrobromid in 40 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird zusätzliche 20 Minuten gerührt und anschliessend innerhalb 1 1/2 Stunden mit einer Lösung von 6,88 g (0,44 Mol) Phenacetylehlorid in 30 ml Benzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 300 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 75 nil Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden nacheinander mit wässriger Fatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 6-Aethyl-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-ö-methyl-S-phenacetoxy-3-phenacetyl-3-benzazocin als weisse Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther (Siedebereich 30-60°) bei 92-93° schmelzen.

Eine kalte Lösung von 7,7 g (0,0169 Mol) der oben erhaltenen kristallinen Zwischenverbindung in 35 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 70 ml 1 m Diboran versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluasbedingungen" erhitzt und anschliessend bei Zimmertemperatur über Eacht stehen, gelassen. Das G-emiseh wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser zersetzt. Der pH-Wert wird mit lO^iger wässriger Salzsäure auf 4 eingestellt und die Lösung 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das -Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand mit Ammoniak basisch gestellt und anschliessend •dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-

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2353Ü62

extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in das entsprechende, oben erwähnte Hydrochlörid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 203-204° darstellt.

Beispiel 11

Herstellung von rac » -1,2,3 , 4 * 516-Hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-phenäthyl-3--'benza2ocin-hydrochlorid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 10 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 2^-Propanol-Aethylacetat bei 217-218°. Die als Zwischenprodukt erhaltene 3~i^>henacetyl-8-phenacetoxy-Verbindung stellt ein nicht kristallisierbares OeI dar.

' Beispiel 12

Herstellung von 1,2,3«4.5 , 6-Hexahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-3-phenäthyl-3-benzazocin-hydrochlorid.

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 10 angegebenen Weise hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril.bei 136,5-139°. Die als Zwischenprodukt erhaltene ^-Phenacetyl-S-phenacetoxy-Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether bei 102-103°.

Beispiel 13

0,75 g (-)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin-hydrobromid werden In 100 ml Methanol dispergiert und mit 1 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxid— lösung und 0,4 ml 37$igem Formaldehyd,gefolgt von ö_f5 g in Methanol gewaschenem Raney.Nickel,versetzt. Das Gemisch

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wird 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/em2 geschüttelt und anschliessend zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Methanol und Wasser wird abgedampft; die freie Base bleibt als eine harte, glasartige Masse zurück. Eine Probe dieser Base,(-)-6-Aethyl-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin, zeigt eine optische Drehung von [a]^ = -12,3° (c =2,49%). Die Base wird in das entsprechende Perehlorat übergeführt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser bei 167-168,5° schmilzt und eine optische Drehung von [α]_Ώ = -18,9° (c =

Das für die obige Reaktion als Ausgangsverbindung verwendete (-)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin-hydrobromid kann wie folgt hergestellt werden:

7,0 g Diisopropyliden-2-oxo-L-gulonsäure (DAG; 0,024 Mol) in 400 ml Aceton werden mit 12,5 g (0,0536 Mol) rac.-6-Aethyl-1,2,3,4» 5, o-hexahydro-S-methoxy-ö-methyl^-benzazocin versetzt. Uach mehreren Stunden erhält man 11,43 g eines kristallinen Salzes,dessen,freie Base eine optische Drehung von Ca]₁) = -23,4° (c = 5", 17%). zeigt. Dieses Salz wird viermal aus 400 ml Aceton umkristallisiert, wonach 2,11 g Kristalle erhalten werden. Die entsprechende freie Base zeigt eine optische Drehung von [aj^. = -68,8° (c = 4,81%).

Die oben erhaltenen Kristalle (2,11 g) werden in das entsprechende' Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 211-212,5° übergeführt. Dies erfolgt durch Freisetzung der freien Base,· Extrahieren mit Benzol und neutralisieren dieser freien Base mit wässriger Salzsäure. Man erhält 1,0 g des entsprechenden Hydrochlorids. Dieses Salz wird 2 Stunden mit 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückflussbedingungen erhitzt; anschliessend wird die überschüssige Bromwasserstoffsäure

409819/1 145

2353Ü62

verdampft. Wiederholtes Eindampfen mit 2-Propanol liefert 0,75 g kristallines (-J-e-Äethyl-l^^^^fS^-hexahyaro-ehydroxy-6-methyl-3-"benzazoein—hydrobromid vom Schmelzpunkt 185-190°. Die freie Base zeigt eine optische Drehung von [a]Jp =-38,3°" (c = 2

Die nach dem Kristallisieren des DAG-Salzes von'

(-) -6-Aethyl-l, 2,3,4,5,6—hexahydro-S-methoxy-ö-methyl·^-

benzazocin zurückbleibende Mutterlauge wird _t konzentriert."

Nach wiederholtem fraktioniertem Kristallisieren erhält man . weitere Mengen des DAG-Sal2es des

entsprechenden (-)-Isomeren. Das DAG—Salz wird zum (-)—Isomeren

der freien Base zarsetzt, das in dem oben beschriebenen R-Methylierungsverfahren verwendet werden kann.

Beispiel 14

Das in Beispiel 13 nach der Herstellung des DAÖ-Salzes von (-)-6-Aethyl-l, 2,3 ₁ 4,5, ö-hexahydro-S-methoxy-ö-methyl-3-benzazocin zurückbleibende Piltrat ist an dem (-h)-Isomeren angereichert und kann wie folgt verarbeitet werden: Die freie Base wird freigesetzt und in der in Beispiel 13 angegebenen Weise zum 3-Kethy!derivat umgewandelt. Das so erhaltene 3-Methylderivat wird mit (+)-di-p-Tolyl-weinsäure in Aethylacetat behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt, wobei ein kristallines ,an dem (+)-Isomeren angereichertes Salz auskristallisiert. Dieses Salz wird in der im nachstehenden Beispiel 15 angegebenen Weise umkrlstallisiert, bis die optische Drehung der durch Zersetzung des Salzes erhaltenen freien Base etwa +23° ist. Die weitere Aufarbeitung der Base wird in der in Beispiel angegebenen Weise durchgeführt.

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• ■ Beispiel -15 .

Bas in der nachstehend angegebenen Weise* als farbloser Sjrup; erhaltene (4-)=.6-Aethyl-l₉2,3,4_s5₉6-hexahydro-8-methosy~3, ß-dimethyl-jj-benzazociii wird in 50 ml 48$iger Bromwasserstoff säure gelöst und 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die überschüssige Bromwasserstoffsäure wird verdampft ₉ der zurückbleibende Syrup in Wasser gelöst, die lösung mit Ammoniak basisch gestellt und die frei-, gesetzte Base durch Extrahieren mit Benzol isoliert. Die vereinigten Benzolextrakte werden einmal mit ¥asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es bleiben 2,91 g eines · farblosen Syrups zurück« Dieser Syrup wird mit überschüssiger, wässriger Perchlorsäure behandelt land das ausgefällte Salz durch Filtration isolierte Ua-ch einmaligem Umkristallisieren aus ¥asser erhält man (4-)-6-Aethyl—1,2,3,4,5,ö-hexähydro-8-hydroxy-3s6-dimethyl=3-benzazocin.--perchlorat als ein weisseSjkristallinea Salz vom Schmelzpunkt 168-171°(Zers.); optische Drehung Ia]₃₃^ = +23,7° (c = 2

Das als Ausgangsverbindung ■verwendete (+)-6-A8th.yl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8=-inethoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin kann wie folgt hergestellt werden:

19,45 g (0,0787 Mol) rac.-6-Aethy 1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3i6-dimethyl-3-beiizazocin in 200 ml Aethy 1-acetat werden mit 30 g (O₅,0775 Mol) ,(+J-di-p-Iolylweinsaure in 100 ml Aethylacetat versetzt. Bas Ganze wird mehrere Stunden stehengelassen und das ausgefällte kristalline Salz abfiltriert, mit Aethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 45,25 g des entsprechenden Salzes vom Schmelzpunkt 129-132°. Dieses Salz wird aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt (Produkt A) wiegt 27₉33 g und schmilzt bei 136-137° 0 Das Acetonitril wird vom Eiltrat ent-

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fernt und das zurückbleibende Salz zu 7,65 g der entsprechenden freien Base (Produkt B) übergeführt. Aufeinanderfolgende Umkristallisationen dea Produkts A liefern Produkte G₃ E und G-; die aus den Mutterlaugen erhaltenen freien Basen werden als Produkte D, Έ und H bezeichnet. Jede Umkristallisation wird mit 300 ml Acetonitril durchgeführt.

6,23 g des kristallinen Produktes G- [Schmelzpunkt 144-146°" (Zers.); Μψ ^für die freie-Base = 23,1° (c = 4,02^)] werden in Benzol gelöst und mit lO^iger wässriger Katriumhydroxidlösung bis zu pH 10 versetzt. Die freigesetzte Base wird durch Abtrennung der Benzolphase isoliert; die wässrige Phase wird noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mi't einem kleinen Volumen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält (+)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin als einen farblosen Syrup,

Beispiel 16 :

2,75 g (-J-e-

3,6-methyl-'3-behzazocin-(~)-di-p-tolyltartrat werden in. die entsprechende freie Base übergeführt und mit 48^iger Bromwasserstoffsäure unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die freie Base wird in der in Beispiel 15 angegebenen ¥eise isoliert. Diese Base wird in das entsprechende Perchloratsalz übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser, wie in Beispiel 15 beschrieben, (-)-6-Äethyl-l,2₉3»4,5,6-hexahydro-8-hydroxy~3,6~dimethyl»3-benzazocin-perchlorat vom Schmelzpunkt 166-168° (Zers«) liefert.

Das oben als Ausgang*5verbindung verwendete (-)-6-Aethyl 1,2,3,4,5 ,.6-hexahydro«=8«=met3aoxy~3,6—dimethyl—3—"benzazocin- (- )— di-p-tolyltartrat kann wie .folgt hergestellt werden:

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■ ■ ■ - 49-

Die in Beispiel 15 hergestellten Produkte B und D werden in 300 ml Acetonitril gelöst und mit 11,5 g (-)-di-p-ToIy!weinsäure versetzt. Man erhält, eine klare Lösung,aus der nach 15-stündigem. Rühren bei 22-24° Kristalle ausfallen; Ausbeute 4,21 g, optische Drehung der freien Base [α]„ = -22,2° (c = 4,68$). Das erhaltene Salz wird aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,75 g kristallines (-)-6-Aethyl-1, 2,3,4»5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-

3-benzazocin-(-)-di-p-tolyltartratf optische Drehung der freien Base [a]^⁵ =-23,2° (c=3,86#).

Beispiel 17

rac.-6-Aethyl-l,2,3*4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin wird in Form mehrerer pharmazeutischer

Zubereitungsformen wie folgt hergestellt:

A. Tabletten .

rae.-6-Aethyl-l,2,3»4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,e-dimethyl-^-benzazocin-' . perchlorat .

Lactose ■ Hydrolysierte Stärke Gelatinierte Stärke GaIeiumstearat

Totalgewicht 410 mg

Die Ingredienzien (mit Ausnahme des C-alciumstearats) werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschliessend bei 45° über Facht getrocknet. Das getrocknete G-ranulat wird durch ein Sieb passiert und anschliessend mit dem Calciumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepresst. \

409819/1 US

Pro Tablette	mg
100	mg
202	mg
80	mg
20
8

B. Tabletten Pro Tablette

rac.-6-Aethyl-l,2„3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3 ,6-dii&ethyl-3-benzazocinperchlorat 25,00 mg

Dicalciumphosphat-dihydrat (ungemahlen) 175,00 mg

Stärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1.00 mg

Totalgewicht 225,00 mg

Der Wirkstoff und die Stärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Sie wird anschliessend mit dem Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt, wieder durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und zu Presslinge geformt. Die Presslinge werden zerkleinert, durch ein Sieb passiert und mit dem zurückbleibenden Magnesiumstearat versetzt. Die Mischung wird gründlich vermischt und zu Tabletten von einem Gewicht von 225 mg gepresst.

C. · Kapseln

rac.-6-Aethy1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8—hydroxy—3,6-dimethyl-3-benzazocin— perchlorat

lactose

Stärke

Talk

Totalgewicht 210 mg

Der Wirkstoff, die Lactose und die Stärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine · passiert. Die Mischung wird mit dem Talk gründlich vermischt und in harte G-elatinekapseln gefüllt.

Pro Kapsel	mg
50	mg
125	mg
30	mg
5

409819/1 U5

D. Kapseln " . · ;;.^;

racv~6-Aethyl~l,2,3,4,5*6-hexahydro-8-hydroxy~3»6-dimethyl-3-benzazo cinpercnlorat

!Lactose Stärke Talk

Totalgewicht

Pro Kapsel

10	mg
165	mg
30	mg
5	aft -

210 lüg

Die Kapseln werden in der unter· C angegebenen Weise hergestellt.

Beispiel 18

Die gemäss Beispiel 17 hergestellten Zubereitungsformen werden unter Verwendung der folgenden Wirkstoffe hergestellt:

rac .-J-Aliyl-e-äthyi-l, 2,3,4,5, ö-hexahydro-S-hydroxy-6-methyl-3-l>enzazocinf

rac e^-Cyclopropylmethyl-ö-äthyl-l, 2,3,4-,5»6-hexaiiydro-S-hydroxy-e-Biethyl^-fee⁰^^²«^^^ und

1,2,5,4*5, ö-Hexahydro-e-hydroxy-^ ,i 6,, 6- trime thyl-3-benzazocin. ■

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Claims (21)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzazocinderivaten der allgemeinen Formel

AQ /Λ

in der R₂ niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl

oder Aryl-niederes Alkyl und R, und R. Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten R- und R. niederes Alkyl bedeutet, und worin, falls R^ und R. voneinander verschieden sind,die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen, ■ und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

40981 9/1 U5

>in der R₂, R* und R. die oben gegebene Bedeutung habenund R, niederes Alkyl darstellt,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Umwandlung der R,O-Gruppe in die Hydroxygruppe mit einem ätherspaltenden Mittel behandelt, ·
oder eine Verbindung der Formel

III

in der R- und R. die* oben gegebene Be- ■ deutung haben, - ■

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit die Gruppe R₂ abgebenden Mitteln umsetzt, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur"Herstellung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Terbindungen, worin R₂ niederes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R₂ niederes Alkyl darstellt, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon und die Gruppe R₂ abgebende Mittel, worin R₂ niederes Alkyl darstellt, verwendet. "..-.-

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3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von rac .-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3»6-dimethyl-3-benzazoein und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung ,dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureaddit ions salz hiervon, worin R und R- beide Methyl und R. Wasserstoff darstellen, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R_ Methyl und R^ Wasserstoff darstellt , und die G-ruppe ß_? abgebende Mittel, worin R~ Methyl darstellt, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung das (+)-Isomeife einer Verbindung der Formel II oder III bzw. eines Säureadditionssalzes hiervon verwendet oder ein als Racemat erhaltenes Endprodukt in die optischen Antipoden aufspaltet und das

(+)-Isomere isoliert.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung das (-)-Isomere der Verbindung der Formel II oder III, bzw. eines Säureadditionssalzes hiervon verwendet oder ein als Racemat erhaltenes Endprodukt in die optischen Antipoden aufspaltet und das (-)-Isomere isoliert.

6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3,6,6-trime thy 1—3-benzaz ο ein und von. pharmazeutisch, verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R₂, -^t ^²¹^ &/ alle Methyl darstellen,und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel m oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R_ und R. beide Methyl darstellen, und die Gruppe R2

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abgebende Mittel, worin R₂ Methyl darstellt, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von rac.-6-Aethyl-l, 2,3*4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzendieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverb indungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R₂ ^lüa^^L ^ beide Methyl und R^ Aethyl darstellen,und ein ätherspaltendes. Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säure— additionssalz hiervon, worin R^ Methyl und R. Aethyl darstellt* und die Gruppe R₂ abgebende Mittel, worin R^ Methyl darstellt, verwendet. _--■ -

8, Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung das (+)-Isomere der Verbindung der Eormel II oder III bzw, eines Säureadditionssalzes hiervon verwendet, oder ein als Endprodukt erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und das

(+)—Isomere isoliert,

9, Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus gangs verbindung das. (-.) -Isomere der Verbindung der Formel II oder III bzw. eines Säureadditionssalzes hiervon verwendet _r oder ein als Endprodukt erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und das

(-)-Isomere isoliert. ,

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, worin R₂ niederes Alkenyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz.hiervon, worin Rp niederes Alkenyl dar-

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stellt, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon und die Gruppe Rp abgebende Mittel, worin R₂ niederes Alkenyl darstellt, verwendet.

11. Verfahren nach.Anspruch 10 zur Herstellung von rac.-3-Allyl-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-S-hydroxy-ö-methyl-^- benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalsen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin Rp Allyl, IU Methyl und R. Wasserstoff darstellt,und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R- Methyl und R- Wasserstoff darstellt, und die G-ruppe R₂ abgebende Mittel^ worin R₂ Allyl.darstellt, verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 3-AUy 1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6,6-dimethyl-3~ benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, da_ss man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin Rp Allyl und R- und R. beide Methyl darstellen, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R, und R. beide Methyl darstellen, und die G-ruppe R„ abgebende Mittel, worin R₂ Allyl darstellt, verwendet. . ,

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■">■ 57-

15. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von rac .^-Allyl-e-äthyl-l, 2,3, 4,5»6-hexahydro-8~hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungenj, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbinaungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, yorin R₂ Allyl, R^ Methyl

und H. Aethyl darstellt,und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin EL Methyl und R. Aethyl darstellt, und die - Gruppe" Ro. abgebende Mittel, worin R„ Allyl darstellt, verwendet.

14· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, worin R« Cycloalkylniederes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R₂ Cycloalky!-niederes Alkyl darstellt, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III Oder ein Säureadditionssalz hiervon und die Gruppe R_? abgebende Mittel, worin R_? Cycloalkylniederes Alkyl darstellt, verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, zur Herstellung von rac.-5-Cyclopropylmethyl-l,2,3,4,5»o^hexahydro-S-hydroxy-omethyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch·gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin Rp Cyclopropylmethyl, R- Methyl und R. Wasserstoff darstellt, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R, Methyl und R. Wasserstoff darstellt, und die Gruppe Rp abgebende Mittel, worin Rp Cyclopropy!methyl darstellt, verwendet.

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16. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 3-Cyclopropylmethyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydro:xy-6,6-dimethyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch, gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin Rp Cyclopropylmethyl und R- und R, beide Methyl darstellen, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R, und R. beide Methyl darstellen, und die Gruppe Rp abgebende Mittel, worin Hp Cyclopropy!methyl darstellt,,verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von rac. ^-Cyclopropylme thyl-6-äthyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R₂ Cyclopropylmethyl, R~ Methyl und R. Aethyl darstellt, und ein ätherspaltendes Mittel oder eine Verbindung der Formel III oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R^ Methyl und R. Aethyl darstellt, und die Gruppe R₂ abgebende Mittel, worin R₂ Cyclopropylmethyl darstellt, verwendet.

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18. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzazoeinderivat der allgemeinen Formel

AO

Ä-H,

in der Ep niederes Alkyl, Gycloälkyl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Aryl-niederes Alkyl und H-, und R- Wasseivstoff oder niederes Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten R, und

niederes Alkylf bedeutet,, und worin, falls R~ und R- voneinander verschieden sind, die Verbindungen als Racemate oder als optische ,Antipoden vorliegen, , .-.-■: '- - --..-" oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung, als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen: Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

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19. Präparat mit anaigetisoher Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzazocinderivat der allgemeinen Formel

AO

in der R_ niederes Alkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Aryl-niederes Alkyl und R, und R. Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Subetituenten.H, ^^{10 r}a niederes Alkyl bedeutet _g und worin, falls R^ und R. voneinander verschieden sind,die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden -vorliegen,

oder an einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditipnssalz

dieser Verbindung.

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20, jBenzazocinderivate der allgemeinen Formel

AQ

in der Rp niederes Alkyl, Cycloalky!-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Aryl-niederes Alkyl und R~ und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, wobei mindestens einer der Substituenten R- und R. niederes Alkyl bedeutet, und worin, falls R, und R- voneinander verschieden sind,die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen, .

und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser

Verbindungen. .

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-. 62 - . ■

.

21. Verbindungen gemäss Anspruch 2O ,dadurch gekennzeichnet,

. dass Rp niederes Alkyl darstellt.

22. rac .-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-5,6-dimethyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

23. (+)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

24. (_ )_i_f 2,3,4,5» 6-Hexanydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benaazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditions— salze dieser Verbindung»

25. l,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-hydroxy-3,6,6-trimethyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

26. rac. -6~Aebhyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl—3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

27. {+)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrc-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzasocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung. -

28. (-J-ö-

dimethyl—3-benzazooin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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J ,29 . Verbindungen gemäss Anspruch 20., dadurch gekennzeichnet, dass R₂ niederes Alkenyl darstellt.

30 _t rac_e-5-A12yi-l_f2,3J,4,5,6-hexahydro-8»hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säure— additionssalze dieser Verbindung. "

31 , 3~Allyl-l,2,3/4,5,6-hexahydro~8-hydroxy-6,6-dimethyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säure— additionssalze dieser Verbindung,

32 . rac, -3-Allyl-6~äthyl»l, 2 ₉ 3,4,5,6-hexahydro-8~hydraxy-6-methyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säure— additionssalze dieser Verbindung»

³³ . Verbindungen gemäss Anspruch 20 , dadurch gekennzeichnet, dass Ε» Gycloalkyl-niederes Alkyl darstellt.

34 . rao«-5-Cyclopro.pylmethy-l-l_f2,3.,4f5#ß-liezahydro·-" · 8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung·

³⁵ .- ^

hydroxy-6,6-dimethyl-3-benzazoein und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

36 . rac.-3-Cyclopropylmethyl-*6-äthyl-l,2,3,4_>5,6-hexahydro-8-hydroxy-6-methyl-3-benzazocin und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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