DE2344740A1 - Difluormethylen-substituierte prostaglandinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Difluormethylen-substituierte prostaglandinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2344740A1
DE2344740A1 DE19732344740 DE2344740A DE2344740A1 DE 2344740 A1 DE2344740 A1 DE 2344740A1 DE 19732344740 DE19732344740 DE 19732344740 DE 2344740 A DE2344740 A DE 2344740A DE 2344740 A1 DE2344740 A1 DE 2344740A1
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trans
difluoromethylene
cis
acid
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Syntex USA LLC
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Description

PATENTANWÄLTE ^
DlpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK D!pl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 6 FRANKFURT AM MAIN
TELEFON C06111
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
PA-610
Syntex (U.S.A.) Inc. 34-01 Hillvien Avenue Palo Alto, Californien 94304 (USA)
Difluormethylen-substituierte Erostaglandinderivate und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Erostaglandinderivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die bei diesen Verfahren erhaltenen neuen Zwischenprodukte.
Gemäß einem v/eiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung antimere (optisch isomere) und racemische Erosta-13-trans-ensäurederivate und 5-cis-13-trans-Diensäurederivate mit einer Difluormethylen (Difluorcyclopropyl)-Gruppe in den 0-11, 12-Positionen und sauerstoffhaltigen Punktionen in den '0-9- und C-I5-P0sitionen des Moleküls, die in der 0-15-
409812/1213
Position durch eine Methyl- oder Äthylgruppe weiter substituiert sein können, die C-20-Nor- oder -Bis-nor-Derivate und bestimmte C-20-Alkylderivate davon, wobei die Alkylgruppe 1 bis einschließlich 4- Kohlenstoffatome enthält, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die dabei erhaltenen neuen und wertvollen Zwischenprodukte. Die Erfindung betrifft ferner die Methylester der Carbonsäurefunktion und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Bei den Pros tag landinen handelt es sich um eine Gruppe von chemisch miteinander verwandten Hydroxyfettsäuren mit einer 20-Kohlenstoff-Kette mit dem Grundgerüst der Prostansäure
Die in der C-9-Position eine Ketogruppe aufweisenden Prostaglandine sind bekannt als solche der PGE-Reihe, während diejenigen, die anstelle der Ketogruppe eine Hydroxygruppe aufweisen, bekannt sind als solche der PGF-Reihe und sie werden außerdem durch ein α- oder ß-Suffix bezeichnet, um die Konfiguration der Hydroxygruppe in dieser Position anzuzeigen.
vor—
Die in der Natur/kommenden Verbindungen sind die 9oc-Hydroxysubstituierten Verbindungen. Sie können verschiedene Unsättigungsgrade im Molekül aufweisen, insbesondere bei C-5» G-13 und C-17, wobei die Unsättigung ebenfalls durch ein Suffix angezeigt wird. Bezüglich einer Übersicht über die Prostaglandine und die Definition der primären Prostaglandine sei beispielsweise auf S. Bergström, "Recent Progress in Hormone Research", 22, Seiten 153-175 (1966), und "Science", 157, Seite 382 (1967), verwiesen.
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Prostaglandine sind in Säugetiergewebenweit verbreitet und sind aus dem natürlichen Vorkommen in sehr geringen Mengen bereits isoliert worden. Außerdem ist bereits eine Reihe der in der Natur vorkommenden Prostaglandine chemisch synthetisiert worden, vgl. z.B."J. Am. Chem. Soc", 91, 5675 (1969),"J. Am. Chem. Soc", ^2, 2586 (1970), und "J. Am. Chem. Soc", 21, 1489-14-93 (1971), und die darin angegebenen Literaturhimveise, V/.P. Schneider et al in "J. Am. Chem. Soc", ^O, 5895 (1968), U. Axen et al in "Chem. Commun.", 303 (1969) und V7.P. Schneider in "Chem. Commun.", 304 (1969).
Wegen des bemerkenswerten Bereiches an biologischen und pharmakologischen Eigenschaften, den diese Familie von Verbindungen aufweist, hat sich das Interesse stark auf diese Verbindungen und die Herstellung analoger Verbindungen konzentriert.
Es wurden nun Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von modifizierten Prostaglandinen und Derivaten davon gefunden.
Die neuen Prostaglandinderivate der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden
COOH
Die racemische Gemische und antimere (optisch isomere) Verbindungen umfaßt, worin bedeuten:
R eine geradkettige (unverzweigte) Alkylgruppe mit 3 "bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen,
p
R eine Ketogruppe oder die Gruppierung
OH OH ~*i H und L H ,
409812/1213
R* Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
Z eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und die Wellenlinie (^) die α- oder ß-Konfiguration oder Mischungen davon, mit der Maßgabe, daß dann,
(a) wenn die Seitenkette in der C-12-Position in ß-Stellung vorliegt, die Difluormetlry-lengruOpe in den C-11,12-Posi-
u ' Stellung '
tionen nur in 11a,12a-/vorliegt, und dann, wenn die Seitenkette in der C-12-Fosition in α-Stellung vorliegt, die Difluormethylengruppe in den C-11,12-Positionen nur in 11ß,12ß-Stellung vorliegt, und
Cb) wenn R in α-Stellung vorliegt, die Hydroxygruppe, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebunden ist, in
•z
ß-Stellung vorliegt, und dann, wenn Ir in ß-Stellung vorliegt, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R- gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Methylester davon.
Die äntimeren Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I können wie folgt mehr im einzelnen dargestellt werden:
Die äntimeren Verbindungen, in denen R eine Ketogruppe bedeutet und die Seitenkette in der C-12-Position in ß-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Untergruppenformeln dargestellt werden
0OH "und
COOH
409812/1213
Die antimeren Verbindungen, in denen B die Gruppierung
< H bedeutet und in denen die Seitenkette in der C-12-
Position in ß-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Untergruppenformeln dargestellt v/erden
COOH
OH
(C)
und
COOH
Die antimeren Verbindungen, in denen R die Gruppierung OH
L H bedeutet und in denen die Seitenkette in der C-12-
Position in ß-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Untergruppenformeln dargestellt werden
COOH
(E)
Die antimeren Verbindungen, in denen R eine Ketogruppe bedeutet und die Seitenkette in der C-12-Position in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Untergruppenformeln dargestellt werden
409812/1213
234A74Q
COOH
und
(G)
COOH
(H)
Die antimeren Verbindungen, in denen R die Gruppierung OH
' H bedeutet und in denen die Seitenkette in der C-12-
Position in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Untergruppenformeln dargestellt werden
OH
COOH R
COOH
Die antimeren Verbindungen, in denen E die Gruppierung OH
I η bedeutet und in denen die Seitenkette in der C-12-
Position in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Untergruppenformeln dargestellt werden OH
Und
COOH
OH
COOH
(L) CFg K (M)
Die antimeren Verbindungen der Formeln A und B, in denen R
409812/121 3
in α-Stellung vorliegt und in denen die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe in ß-Stellung vorliegt, können ihrerseits durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
COOH
COOH
und diejenigen, in denen Ir in ß-Stellung vorliegt und in denen die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
und
COOH
COOH
OH
Die antimeren Verbindungen der Formeln C und D, in denen Ir in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, können/die allgemeinen Formeln dargestellt werden
409812/1213
23AA740
COOH
und
7.
und diejenigen, in denen Ir in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
COOH
und
COOH
Die antimeren Verbindungen der Formeln E und F, in denen IP in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
0OH
und
% CF2 HO
COOH
409812/1213
und diejenigen, in denen R^ in ß-Stellung vorliegt und in denen die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
OH
COOH
und
COOH
Die antimeren Verbindungen der Formeln G und H, in denen Ή? in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Br gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
0OH
COOH
und diejenigen, in denen R^ in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
409812/1213
- ΊΟ
COOH
COOH
Die antimeren Verbindungen der Formeln J und K, in denen
Br in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt,
können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
COOH
und
COOH
und diejenigen, in denen Rr in ß-Stellung vorliegt und die an
das gleiche Kohlenstoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln
dargestellt werden
COOH
und
COOH
2 R
OH
A09812/.1213
Die antimeren Verbindungen der Formeln L und M, in denen
■χ Br in α-Stellung vorliegt und die an dan gleiche Kohlenstoff-
■χ
atom wie E gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt,
können durch die allgemeinen Formeln dargestellt werden
COOH
und
OH
COOH
und diejenigen, und denen Ir in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, können durch die allgemeinen Formeln dargestellt v/erden
und
COOH
OH
COOH
Bei den racemischen Gemischen, die durch die oben angegebene allgemeine Formel I umfaßt werden, handelt es sich um Gemische, welche die folgenden Verbindungen in gleichen Mengenanteilen enthalten:
409812/1213
(A') und (G")
(B') uiid (H")
(C) und (L")
(D') und (M")
(E') und (J")
(F') und (K")
(G') uiid (A")
(H') und (B")
(J') ujid (E")
(Ki) und (F")
(L') uiid (C") und
(Μ··) uiid (D")
Die gestrichelten Linien in den oben angegebenen Formeln
und in den nachfolgenden Formeln zeigen, daß die Substituenten in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene
des Cyclopentanringes, vorliegen.
In den Verbindungen der Formeln A, C und E liegt die Seitenkette in der C-8-Position in α-Konfiguration vor und die
Seitenkette in der C-12-Position liegt in ß-Konfiguration vor, so daß die Seitenketten in bezug auf den Cyclopentan-Ring in trans-Stellung zueinander vorliegen wie in den natürlichen Prostaglandinen. In den Verbindungen der Formeln G, J und L liegen die Seitenketten ebenfalls in trans-Konfiguration vor, die Seitenkette in der C-8-Position liegt
Jedoch in ß-Stellung vor und die Seitenkette in der C-12-Position liegt in α-Stellung vor, d.h. sie v/eist die entgegengesetzte Konfiguration wie die natürlichen Prostaglandine auf. Die Seitenketten in den Verbindungen der Formeln B, D und F liegen in einer cis-Anordnung (ß,ß-Position) vor,
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während die Seitenkette!! in den Verbindungen der Formeln H, K und M in einer cis-Anordnung (α,α-Position) gegenüber dem Cyclopentan-Ring vorliegen.
Die Doppelbindungen in den erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die gleiche Konfiguration wie in den natürlichen Prostaglandinen der E,,- oder E^- oder F,. - oder F~ -Reihen auf, d.h. die Doppelbindung in der C-5»6-Position liegt in cis-Konfiguration vor und die Doppelbindung in der C-13,14-Position liegt in trans-Konfiguration vor.
Wenn es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um racemische Gemische handelt, werden sie aus Racematen hergestellt,
und dann, wenn es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um einzelne Antimere handelt, werden die Verbindungen vorzugsweise aus den geeigneten einzelnen Antimeren hergestellt.
Die Verwendung des einem Substituenten vorangestellten Symbols "R" oder "S" bezeichnet die absolute Stereochemie dieses Substituenten nach der Cahn-Ingold-Prelog-Regel (vgl. Cahn et al., "Angew. Chem. Inter. Edit.11, Band 5, Seite 385 (1966), errata ü. 511, Gähn et al, "Angew. Chem.", Band 78, Seite 413 (1966), Cahn und Ingold, "J. Chem. Soc. (London)", 1951, Seite 612, Cahn et al., "Experientia", Band 12, Seite 81 (1956), Cahn, "J. Chem. Educ.", Band 41, Seite 116 (1964). Wegen der Wechselbeziehung zwischen dem bezeichneten Subsituenten und den anderen Substituenten und anderen Substituenten in der Verbindung mit einem α- oder ß-Präfix wird durch die Bezeichnung der absoluten Konfiguration eines Substituenten die absolute Konfiguration sämtlicher Substituenten in der Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes fixiert.
Bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung handelt es sich um solche, in denen die Seitenkette in der C-12-Position die gleiche Einheitsstruktur der natürlichen Prostaglandine auf-
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weist, d.h. um Verbindungen, in denen H die n-Penfcylgruppe bedeutet.
Bei dem hier für die erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten Numerierungssystem und der angewendeten stereochemischen Nomenklatur handelt es sich um die allgemein anerkannte Numerierung und stereochemische Nomenklatur (vgl. "Progress in the Chemistry of Fats and Other Lipids", Band IX, Teil 2, Seiten 2J3-236 (1968), Pergamon Press, New York, und "J. Lipids Research", Band 10, Seiten 316-319 (1969)). Die a- oder ß-Konfiguration für die Seitenketten ist nur in den Fällen angegeben, in denen eine oder beide Seitenketten an dem Cyclopentanring in entgegengesetzter Konfiguration zu der Konfiguration der natürlichen Prostaglandine gebunden sind, d.h. wenn die Carboxylseitenkette in der C-8-Position in ß-Konfiguration und/oder die Alkylseitenkette in der C-12-Position in der α-Konfiguration vorliegt.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf solche Salze, welche die pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindung nicht wesentlich beeinträchtigen. Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören z.B. Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalze und dgl., sowie anorganische Aminsalze, wie Ammonium-, Diäthylamin-, ß-(Dimethylamine)-äthanol-, ß-(Diäthylamino)äthanol-, Lysin-, Arginin-, Koffein-, Procain-, N-Äthylpiperidinsalze und dgl.
Die einzelnen antimeren Verbindungen der Erfindung mit Ausnahme derjenigen, die in der C-15-Position durch eine Methyl- oder Jlthylgruppe v/eiter substituiert sind, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema erläutert wird:
409812/1213
VI-A
α,
A-I
OAc
VI-C
III
CF,
CF,
409812/1213
OH
—'-ρ- VI-D' R
V-D
V-A
VIII-A
xiv-A 409812/1213
XVII-A
23U740
COOR
XV-A OH
COOR
XVI-A
XVII-
OH
OH
COOR
XIX-A
COOR
XXII-A
COOR COOH
Jl .-V^-V..
XXI-A
XXIII-A
OTHP
VI-.B
'COOH
IX-B
OTHP
OTHP
OH
XIV-B OTHP
409812/12113
VII-B
COOH
VIII-B
XVII- B
OH
OH
COOR'
XV-B
COOR
XVI-B
XVII-B I
OH
OH
OH
COOR
XIX-B
COOR
XXII-B
COOR COOH
XXI-B
409812/1213
XXIII-B
Α· 23U740
OH
OTHP
VI-C
CF,
OTHP
VII-C
COOH
> OTHP
IX-C
CTHP
XIV-C 409812/1213 COOH
VIII-C
XVIl-C
XIV-C
23U740
OH
COOR
XVII-C
CP
COOR
XVI-C
COOH
XVII-C f
OH
COOR
XIX-C
COOR
XII-C
COOR
XXIII-C *
409812/1213
XXI-C
OTHP
VI-P
COOH
2\ ■ OTHP
IX-D OH
CP
2 OTHP
CF
OTHP
XIV-D' 4 0 9812/1213 1 '
VII- D
JOOH
VIII-D
XVII-D
2344/Hü
xiv-6
OH
• COOR^
COOR
CF
XV-D XVI-D,
XVIIr-D
.R
CF
OH
OH
OH ·
COOR
2 OH CF
XIX-D OH
COOH
XVIII-D
COOR
XX-D
0OH
XXI-D
• 409812/121 3
XXIII-D
JL
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R Wasserstoff oder Methyl, THP Tetrahydropyranyl und Ac Acetyl . bedeuten.
Bei der Durchführung des vorstehend erläuterten Verfahrens wird die Ausgangsverbindung, nämlich 1lR-(2t-α~Hydroxy-4lα-acetoxy-5lß-Γormylcyclopent-1 'a-yl)essigsäure-1,2'-lacton der Formel A-I mit dem Hatriumanion von Dimethyl-2-roxo-nalkylphosphonat der Formel
Il
CH^CCH/-«} — C-CH1-I-P-C OCH2 )n ρ d. m Μ d. yd
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet, in einer Dimethoxyäthan-Lösung behandelt unter Bildung einer Mischung der trans-Enon- und -Dienon-Lactone der Formel II bzw. III, die nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden. Außerdem liefert eine Säure- oder Basenbehandlung von II die Verbindung III, wodurch die Ausbeute an der zuletzt genannten Verbindung erhöht wird. Bei dieser Alyklierung handelt es sich um eine modifizierte Wittig-Reaktion. Verfahren zur Durchführung der Wittig-Reaktion sind an sich bekannt, vgl. z.B. S. Trippet et al, "Adv. in Organic Chemistry", Band 1, Seiten 83-102, S. Trippet, "Quaterly Reviews", Band 17, Seiten 400-440. Das Natriumanion eines Dimethyl-2-oxo-n-alkylphosphonats wird nach dem Verfahren, wie es von E.J. Corey et al in "J. Am. Chem. Soc", 88, 56^4 (1966), beschrieben ist, aus Dimethyl-a-lithiummethanphosphonat und einem Methyl- oder Äthylester einer n-Alkansäure mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, z.B. JLthyl-n-butanoat, Methyl-n-hexanoat, Methyl-n-octanoat und Äthyl-n-nonanoat, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, d.h. unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei Temperaturen von etwa 0 bis 40 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, unter Verwendung von mindestens 1 Moläguivaleat des Reagens
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pro Mol Aldehyd und vorzugsweise von 1,2 bis 2 Mol, durchgeführt. Diese Umsetzung wird in der Regel über einen Zeitraum von etwa 1 bis 4 Stunden durchgeführt, je nach Temperatur und Konzentration der Reaktionsmischung. Unter bevorzugten Bedingungen wird die Umsetzung etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann durch Neutralisation der überschüssigen Base mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von ~7 und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels unter hohem Vakuum bei niedriger Temperatur oder durch Zugabe von Wasser und Extrahieren des Produkts mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Diäthyläther und dgl., und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung gewonnen werden. Die Verbindungen II und III werden nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie an Silikagel oder durch Dünnschichtchromatographie (TLC) voneinander getrennt.
In der Abschlußstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 1'R-antimere Dienon der Formel III anschließend mit Difluorcarben in einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt, was zur Addition einer Difluorcyclopropylgruppe an die von einer Ketogruppe am weitesten entfernte Doppelbindung, d.h. an die Ringdoppelbindung, führt, wodurch eine Mischung aus den beiden epimeren Difluormethylen-1'S-Antimer-Verbindungen der Formeln IV und IVA führt, in denen die ankondensierte Difluorcyclopropylgruppe in α- bzw. ß-Konfiguration vorliegt. Die Seitenkette in der Verbindung der Formel IV liegt in ß-Konfiguration vor, d.h. sie hat die für natürliche Prostaglandine erforderliche Konfiguration, während in der Verbindung der Formel IVA die Seitenkette in α-Konfiguration vorliegt. Diese Verbindungen können leicht nach üblichen Verfahren, wie ■ie dem Fachmanne bekannt sind, voneinander getrennt werden.
Bei bevorzugten Ausführungsformen wird die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt unter Verwendung von
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Natriumchlordifluoracetat als Difluorcarben-Quelle bei einer Temperatur, oberhalb der sich das Salz zersetzt, unter Verwendung eines inerten, nicht-wäßrigen Lösungsmittels mit einer zum Lösen des Halogensalzes ausreichenden Polarität. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme), ü?riäthylenglykoldimethyläther und dgl. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 80 bis etwa 1800C, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten LösungsmitteIs,über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde durchgeführt. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie oder durch Bestimmung des UV-Spektrums verfolgt werden.
Alternativ kann diese Difluorcyclopropyladdition mit anderen Reagentien bewirkt werden, die dafür-bekannt sind, daß sie
Difluorcarbene liefern, wie Phenyl (Trifluormethyl^Quecksilber und Trimethyl (Trifluormethyl)-Zinn in Gegenwart von Natriumjodid in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel bei oder in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels über einen Zeitraum in der Größenordnung von etwa 2 bis etwa 18 Stunden.
Die 1'S^a.ntimeren Difluormethylenverbindungen der Formeln IV und IVA können nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, voneinander getrennt werden. Die Einzelverbindungen werden ihrerseits getrennt der gleichen Reaktionsfolge unterworfen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Difluormethylenprostaglandin-Antimeren der Erfindung.
Auf diese Weise kann die Ketogruppe der 1' S-antimeren Enonlactone der Pormeln IV und IVA mit einer Lösung von Zinkborhydrid in einem Ätherlösungsmittel, wie Dirnethoxyäthan, selektiv
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reduziert werden unter Bildung einer Mischung aus der a-Hydroxyverbindung und den ß-Isomeren davon (VA und VB bzw. VC und VD). Die Umsetzung wird bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis etwa 200G etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden lang, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses an Zinkborhydrid, durchgeführt. Die Zinkborhydridreagens lösung kann aus frisch geschmolzenem Zinkchl'orid und Hatriumborhydrid in Dimethoxyäthan hergestellt werden. Die isomeren α- und ß-Hydroxyverbindungen können durch übliche Chromatographie an Silikagel oder durch Dünnschichtchromatographie voneinander getrennt werden.
Alternativ kann die Reduktion über die Behandlung mit einem Borhydridion (das zweckmäßig hergestellt v/ird durch Umsetzung eines Trialkylboranderivats mit racemischem oder (+)Limonen, t-Hexylboran und t-Butyllithium) in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid bei etwa -130 bis -100, vorzugsweise bei -1200C, durchgeführt werden. Das Hauptprodukt dieser Behandlung ist der α-Alkohol und es werden nur geringe oder vernachlässigbar geringe Mengen des ß-Isomeren erhalten.
Eine 1'S-antimere α-Hydroxy-Verbindung der Formel VA kann mit Dihydropyran in Methylenchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen eines Säurekatalysators (z.B. von p-Toluolsulfonsäure) unter wasserfreien Bedingungen veräthert werden unter Bildung der Tetrahydropyranyloxyderivate der ibrmel VIA. In der Regel wird die Umsetzung etwa 15 Minuten lang bei etwa Raumtemperatur durchgeführt unter Verwendung von etwa 3 Moläquivalenten Dihydropyran in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise unter Verv/endung von Methylenchlorid als Lösungsmittel. Durch einen größeren Überschuß an Dihydropyran oder durch längere Reaktionszeiten entsteht eine Polymerisation dieses Reagens. Das Produkt kann durch Zugabe einiger Tropfen Pyridin zu der Reaktionsmischung und anschließende übliche Extraktion und Eindampfung des organischen Extrakts
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isoliert werden.
Das 1S-isomere Lactol der Formel VIIA kann hergestellt werden durch Reduktion des Lactons der Formel VIA mit etwa 1,1 bis 3 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. In der Regel wird die Reduktion bei etwa -JO bis etwa -70, vorzugsweise bei etwa -6O0G etwa 10 bis etwa 30 Minuten lang durchgeführt, vorzugsweise unter Verwendung von etwa 2 Moläquivalenten des Diisobutylaluminiumhydrids. Beispiele für für diese Umsetzung geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol. Das Produkt kann nach üblichen Abtrennungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und es kann mit oder ohne !Trennung der Isomeren für die nächste Stufe verwendet werden.
Das 8S-11a-12a-Difluormethylen-prostadiensäurederivat der Formel VIIIA kann hergestellt werden durch Kondensation des rohen 8S-Lactols der Formel VIIA mit dem V/ittig-Reagens, das aus 5-^i*iphenylphosphoniopentansäure und dem Natriummethylsulfinylcarbanion in einer Dimethylsulfoxydlösung abgeleitet ist. Diese Umsetzung wird in der Regel unter wasserfreien Bedingungen etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 15 bis etwa 50 0 durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. In der Regel wird die Triphenylphosphoniopentansäure in einer Menge verwendet, die zwischen etwa 2 bis etwa 5 Mol pro Mol des Ausgangslactols der Formel VIIA variiert und die Menge des Natriummethylsulfinylcarbanions variiert zwischen etwa 2 und etwa 10 Mol. Bei bevorzugten Ausführungsformen werden 2,5 Moläquivalente des Säurereagens und 5 Moläquivalente des Carbanionreagens pro Mol Lactol verwendet. Das Produkt wird erhalten in Form des in Wasser löslichen Natriumsalzes, das durch Ansäuern mit Oxalsäure oder
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einer anderen schwachen Säure bis auf pH 2 in die freie Säure umgewandelt und anschließend durch übliche Extraktion und Eindampfung gewonnen wird. Das Prostaglandinderivat der Formel VIIIA wird vorzugsweise durch Dünnschichtchromatographie weiter gereinigt. Die 5-Triphenylphosphoniopentansäure kann nach dem von R. Greenwald et al in "J. Org. Ohem.", 28, Seite 1128 (1963), beschriebenen Verfahren aus 5-Brompentansäure und Triphenylphosphin in Acetonitril hergestellt werden. Das Natriummethylsulfinylcarbanion kann aus Natriumhydrid und Diraethylsulfoxyd unter Rühren der Mischung bei etwa 75°Cj bis die Gasentwicklung aufhört, erhalten werden. Im allgemeinen werden diese Reagentien vorzugsweise unmittelbar vor der Reaktion mit dem Lactol der Formel VIIA hergestellt.
Die 8R-Prostadiensäure-Verbindungen der Formel IXA kann hergestellt werden durch Oxydation der entsprechenden 8S-9a-hydroxylierten Verbindungen der Formel VIIIA mit dem Jones-Reagens, dem Collins-Reagens oder mit wäßriger Chromsäure in Diäthyläther (H.C. Brown et al, "J. Org. Chem.", £6, Seite 387 (1971)). Dieses Produkt kann seinerseits unter milden sauren Bedingungen, beispielsweise durch. Behandlung mit einer schwachen Säure (z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure und dgl.), in Gegenwart von Wasser hydrolysiert werden unter Bildung der 8R-Verbindungen der Formel XA. Das Ausgangsmaterial der Formel IXA wird vorzugsweise zuerst in einem mit Wasser mischbaren organischen inerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl.) vor der Behandlung mit der schwachen Säure gelöst. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung von wäßriger Essigsäure bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 50°C über einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 10 Stunden durchgeführt. Die bevorzugte Konzentration der wäßrigen Essigsäure beträgt zwar 65 Gew.-/Gew.-%, es können naütrlich aber auch andere Konzentrationen angewendet werden.
Die eS-einfach-ungesättigte Verbindung der Formel XIA kann 409812/1213
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zweckmäßig hergestellt werden durch selektive Reduktion der C-5(6)-01efinbindung in den entsprechenden Diensäureverbindungen der Formel VIIIA. Dies kann zweckmäßig dadurch bewirkt werden, daß man das von Koch et al in "Journal of Labelled Compounds"5 Band VI, Nr. 4, Seite 395 (1970), in bezug auf die selektive Reduktion von PGE^-Prostaglandinen zu PGE^- Prostagla.ndinen beschriebene Verfahren auf die Diensäurever~ bindungen der Formel VlIIA anwendet.
Durch Veresterung einer 8R-Verbindung der Formel XA mit ätherischem Diazomethan auf übliche Weise und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 1 Std. erhält man eine Mischung der entsprechenden 8S-9a- und -9ß-Hydro:j:yverbindungen (XIIA und XIIIA, R = Me), die durch Chromatographie an Silikagel voneinander getrennt werden, wobei etwa gleiche Mengen jedes Isomeren erhalten werden. Die Alkylestergruppe wird dann nach chemischen oder enzymatischen Methoden hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden freien Säuren (XIIA und XIIIA, R4 = H).
Wenn diese Hydrolyse chemisch durchgeführt wird, wird die Methylesterverbindung in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder üthanol, gelöst und mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcarbonats (z.B. von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur in der Größenordnung von etwa 30 bis etwa 50 C, vorzugsweise bei etwa 40 C, für einen Zeitraum von etwa 12 bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise von.etwa 16 Stunden, behandelt, wobei man nach dem Ansäuern die entsprechende 8S-Prostadiensäureverbindung der Formel XIIA oder XIIIA (R = H) erhält. Diese Hydrolyse wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durchgeführt,
Alternativ kann die Methylestergruppe unter Verwendung von
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Enzymen in wäßrigen Lösungen hydrolysiert werden. Für diese enzymatische Hydrolyse wird vorzugsweise eine rohe, handelsübliche Pankreaslipase (Sigma Steapsin) verwendet, es können jedoch auch andere Enzymsysteme verwendet werden, die sich für die Hydrolyse von unter alkalischen oder sauren Bedingungen instabilen Verbindungen eignen. Andere Lipasen, die aus Bakterien gewonnen werden können, wie z.B. die aus der überstehenden Flüssigkeit einer Corynebacterium acnes-Kultur erhältliche, teilweise gereinigte Lipase, können ebenfalls verwendet werden oder eine Lipase von solchen, die bekannt dafür sind, daß sie auf in Wasser unlösliche Ester von langkettigen Fettsäuren einwirken (L. Sarda et al, "Biochem. Biophys. Acta", 2j>, 264 (1957)) oder Bäckerhefe (CH. Sih et al, "J.C.S. Chem. Comm.", 240 (1972)).
Die Hydrolyse der Methylestergruppe mit der rohen Pankreslipase kann in einer gepufferten wäßrigen Lösung, die Natriumchlorid und Calciumchlorid enthält, bei einem neutralen oder fast neutralen pH-Wert bei einer Temperatur zwischen 22 und 30» vorzugsweise bei etwa 25 bis 27°C durchgeführt werden, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe beispielsweise einer verdünnten Natriumhydroxydlösung in Intervallen auf 7*2 bis 7»4- eingestellt v/ird. Die Methylesterverbindung wird in der vorher hergestellten gepufferten wäßrigen Lipaselösung durch Ultraschall bei etwa 37°C unter Verwendung von etwa 0,5 bis etwa 1 ml der Lipaselösung pro mg Substrat gelöst. Die Methylestergruppe wird innerhalb eines kurzen Zeitraumes in der Größenordnung von 5 Minuten bis 1 Std. leicht hydrolysiert. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden; wenn die Hydrolyse beendet ist, kann die freie Säure nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Ansäuern mit einer verdünnten Säurelösung, z.B. unter Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure, durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
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wie Diäthyläther, Äthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid und dgl., durch Eindampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Flüssigchromatographie aus der Reaktionsmischung isoliert werden; gute Ergebnisse werden bei der Abtrennung der Säure von der Lipase durch Säulenchromatographie an Florisil erhalten.
Alternativ können die 8S-Antimer-Verbindungen der Formeln XIIA und XIIIA hergestellt werden aus den 8R-Antimer-Verbindungen der Formel IXA, die mit Diazomethan verestert werden, wobei die Alkylester dann mit Natriumborhydrid zu einer Mischung der 8S-9ot- und -9ß-hydroxylierten Derivate reduziert werden, die nach der Abspaltung des Tetrahydropyranyl oxy-Rest es und nach chemischer oder enzymatischer Hydrolyse der Alkylestergruppe die jeweiligen Verbindungen XIIA und XIIIA liefern.
Die 8R-Antimer-Verbindungen der. Formel XA können durch eine stark alkalische Behandlung, vorzugsweise durch eine Behandlung mit einem Alkalimetallalkylat, wie Natriummethylat oder Kaliummethylat, in methanolischer Lösung in die entsprechenden 8S-Antimere der Formel IVA umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre unter Verwendung von etwa 1,1 bis etwa 4- Moläquivalenten des Alkalimetallalkylats pro Mol Ausgangsverbindung bei Raumtemperatur über einen Zeitraum in der Größenordnung von 10 Minuten bis 1 Stunde und anschließende Behandlung mit einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, zur Freisetzung der freien Prostadiensäure aus dem während der Umsetzung gebildeten Alkalisalz durchgeführt. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird die Umsetzung unter Verwendung von 2 Moläquivalenten des Alkalimetal lalkylats pro Mol der Verbindung XA über einen Zeitraum von etwa 25 Minuten durchgeführt. Nach der Veresterung einer 8S-Antimer-Verbindung der Formel XIVA mit Diazomethan und an-
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schließender Reduktion mit Natriumborhydrid, wie sie vorstehend unter Bezugnahme auf die Umwandlung der Verbindung XA in XIIA und XIIIA näher beschrieben worden ist, erhält man die entsprechenden 8R-9a- und -9ß-hydroxylierten Verbindüngen der Formeln XVA und XVIA (R = Me), die durch chemische oder enzymatische Hydrolyseverfahren in die entsprechenden freien Säuren (XVA und XVIA,R = H) überführt v/erden.
Eine einfach-ungesättigte Verbindung der Formel XIA kann durch Oxydation mit einem oxydierenden Reagens, beispielsweise unter Verwendung des Jones-Reagens oder des Collins-Reagens, in die entsprechende 8R-11-Keto-Verbindung*überführt und anschließend einer Tetrahydropyranyloxy-Gruppenabspaltung unterworfen v/erden durch Behandlung mit beispielsweise 65 %iger wäßriger Essigsäure unter Bildung einer 8R-Verbindung der Formel XVIIIA. Eine 8R-antimere Verbindung der Formel XVIIIA kann auf übliche Weise mit ätherischem Diazomethan verestert werden und der dabei erhaltene Methylester kann mit Natriumborhydrid in methanolischer Lösung reduziert werden unter Bildung einer Mischung der entsprechenden 8S-9a- und -9ß-hydroxylierten Verbindungen der Formeln XIXA und XXA (R = Me), die durch Chromatographie voneinander getrennt werden, und die einzelnen Isomeren v/erden durch chemische oder enzymatische Verfahren hydrolysiert unter Bildung der freien Prostensäuren (XIXA und XXA, R^ = H).
Die einfach-ungesättigten 8R-antimeren Verbindungen der Formel XVIIIA können durch stark alkalische Behandlung, beispielsweise durch Behandlung mit Natriummethylat oder Kaliummethylat, in methanolischer Lösung und anschließendes Ansäuern, wie weiter oben in bezug auf die Umwandlung der entsprechenden Dienverbindungen (XA und XIVA) näher beschrieben, in die entsprechenden 8S-Antimeren der Formel XXIA überführt werden. Durch übliche Veresterung von Verbindungen der Formel ICCIA mit ätherischem Diazomethan und anschließende Reduktion des so erhaltenen Methylesters mit Natriumborhydrid in methanoliacher Lösung erhält man eine Mischung der entsprechenden 8R-♦der Formel XVXIA
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9α- und -9ß-Hydroxyderivate der Formeln XXIIA und XXIIIA (R = Me), die chromate»graphisch voneinander getrennt werden und die einzelnen Isomeren können durch chemische öder enzy— matische Verfahren hydrolysiert werden unter Bildung der entsprechenden freien Säuren (XXIIA und XXIIIA, R = H).
Wenn die ober, beschriebenen Reaktionsfolgen (V-A bis XXIII-A) durchgeführt werden unter Verwendung der isomeren Verbindung mit der Hydroxylgruppe in B-Konfiguration als Ausgangsmaterial (V-B) erhält man in jeder Stufe des Verfahrens das entsprechende 15ß-substituierte (nach der Prostaglandin~Humerieruns)-Derivat (VI-B bis KvIII-B). Entsprechend erhält man, wenn man von den antiuieren Verbindungen mit der Difluormethylengruppe in ß-Orientierung und der Hydroxygruppe in α-Orientierung ausgeht (V-G) in jeder Stufe des Verfahrens die entsprechenden antimeren Verbindungen (VI-G bis XI-IIII-G). Auch werden, wenn man von Verbindungen der Formel V-D ausgeht, in jeder Stufe des Verfahrens die entsprechenden antimeren Verbindungen (VI-D bis XXIII-D) gebildet.
Wenn man eine racemische Mischung der Verbindungen der Formel A-I entsprechend den einzelnen antimeren Verbindungen der oben angegebenen Formel A-I einsetzt, erhält man in jeder Stufe des Verfahrens racemische Gemische. So erhält man beispielsweise bei Durchführung des Verfahrens unter Verwendung des racemischen (21 cc-Hydroxy-41 a-acetoxy-51 ß-formylcyclopent-1' ayl)essigsäure-1,2'-lactons als Ausgangsmaterial z.B. eine racemische Mischung der Verbindungen der Formel X-A und ihrer antimeren Verbindungen der Formel XIV-D. Andere racemische Gemische, die zusätzlich zu den Verbindungen der Formel X-A lind XIV-D zu erwähnen sind, sind beispielsweise die Verbindungen der Formeln
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X-B und XIV-C
XII-A und XVI-D * XII-B und XVI-C
XIII-A und XV-D XIII-B und XV-C
XIV-A und X-D XIV-B und X-C
XV-A und XIII-D XV-B und XIII-C
XVI-A und XII-D XVI-B und XII-C
XVIII-A und XXI-D XVIII-B und XXI-C
XXI-A und XVIII-D XXI-B und XVIII-C
XXII-A und XX-D XXII-B und XX-C
XXIII-A Und XIX-D XXIII-B und XIX-C
XIX-A und XXIII-D .XIX-B und XXIII-C
XX-A und XXII-D xx-B ind XXII-C
Die durch eine Methyl- oder Äthylgruppe in der C-15-Position weiter substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren erhalten werden, das durch die folgende Reaktionsfolge erläutert wird, bei dem zur Vermeidung einer übermäßigen Kompliziertheit jede Formel sowohl die antimeren Verbindungen als auch die racemischen Gemische umfaßt:
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23Α47Λ0
OH
OOCH.
COOR4
XXVII
C002
XXVIII
XXIX
worin E, R und Z und die Wellenlinien (O die oben angegebenen Bedeutungen haben und 1Sr Methyl oder Äthyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Seitenkette in der 0-12-Position in ß-Konfiguration vorliegt, die Difluormethylengruppe in der C-11,12-Position nur in der α-Konfiguration vorliegt, und dann, wenn die Seitenkette in der C-12-Position in α-Konfiguration vorliegt, die Difluormethylengruppe in C-11,12-Position nur in der ß-Konfiguration vorliegt.
Die Formel XXIV stellt eine Zusammenfassung der antimeren Verbindungen der Formeln dar:
XII-A, XIII-A1 XV-A, XVI-A, XlX-A, XX-A, XXII-A und XXIII-A;
und XII-B, XIII-B, XV-B, XVI-B, XIX-B, XX-B, XXII-B und XXIII-B;
Und XII-C, XIII-C, XV-C, XVI-C, XIX-C, XX-C, XXII-C und.XXIII-C;
und XII-D, XIII-D, XV-D, XVI-D, XIX-D, XX-D, XXII-D und XXIII-D,
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Wenn die Verbindungen der Formel XXIV racemische Gemische sind, beispielsweise eine racemische Mischung der Verbindungen der Formeln XII-A und XVI-D,ansteHe eines einzelnen Antimeren, so erhält man dadurch die racemischen Gemische der Verbindungen der Formeln XXV, ZXVI, XIiVII, XXVIII und XXIX.
Bei der Durchführung des oben erläuterten Verfahrens wird eine Verbindung der Formel XXIV (ein racemisches Gemisch oder ein einzelnes Antimeres) in der C-15-Position mit einem Überschuß an Mangandioxyd oder 2,3-Dichlor-5»£>-dicyano -1,4-benzochinon in einem geeigneten inerten organischen lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., selektiv oxydiert zu der entsprechenden 15-Keto-Verbindung der Formel XXV. Wenn als Reagens Mangandioxyd verwendet wird, wird die Umsetzung bei Raumtemperatur etwa 18 bis etwa 40 Stunden lang unter starkem Rühren durchgeführt, wobei als Lösungsmittel vorzugsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran verwendet wird. Das Oxydationsmittel wird portionsweise in 4-:bä.s 6-stündigen Zeitabständen zugegeben. Wenn die Oxydation unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4~benzochinon als Reagens durchgeführt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise bei ^O0G unter Verwendung von insbesondere Dioxan als Lösungsmittel über einen Zeitraum in der Größenordnung von 14 bis 20 Stunden, vorzugsweise von etwa 18 Stunden, durchgeführt. In jedem Falle kann der Verlauf der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie oder durch periodische Bestimmung des Ultraviolettspektrums verfolgt werden. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Oxydationsmittel durch Filtrieren abgetrennt und das Reaktionsprodukt wird nach, üblichen Verfahren, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie oder durch Chromatographie an Florisil, isoliert.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel XXV mit Methyl-
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oder Äthyllithium oder dem entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenid erhält man eine Mischung der entsprechenden 15a-Alkyl-15ß-hydroxy- und 15ß-Alkyl-1 ^oc-hydroxy-Verbindungen der Formeln XXVI bzw. XIiVII, in denen ΙΪ Methyl bedeutet. Bei bevorzugten Ausführungsformen wirddie Umsetzung unter Verwendung von vorzugsweise 1,1 bis 1,2 Moläquivalenten Alkyllithium oder von 6 bis 12 Moläquivalenten des Alkylmagnesiumhalogenids pro Moläquivalent der Ausgangsverbindung unter Verwendung von Äther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -780C und Raumtemperatur über einen Zeitraum in der Größenordnung von 2 bis 10 Stunden und unter einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise unter einer Argonatmosphäre, durchgeführt. Die dabei erhaltene Mischung aus den 15oc-Hydroxy-15ß-alkyl- und 15>ß-Hydroxy-15oc-alkyl-Verbindungen wird durch Dünnschichtchromatographieverfahren aufgetrennt und die Methylestergruppe in den Verbindungen der Formel XXVI und XXVII (R = Me) wird ihrerseits vorzugsweise nach enzymatischen Verfahren verseift unter Bildung der entsprechenden 15oc-Hydroxy-15ß-alkyl- und I5ß-Hydroxy-15a-alkyl-prostadien- oder -prostensäuren (XXVI und XXVII, R4= H). '
Die 9-Ketoverbindungen der Formeln XXVIII und XXIX (R^ = H) werden erhalten durch Oxydation der Verbindungen der Pornein XXVI und XXVII (R = Me oder H) unter Verwendung insbesondere des Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplexes (Collins-Reagens) oder einer 8 η Chromsäure in einer Acetonlösung (Jones-Reagens) und anschließende enzymatische Hydrolyse der Methylestergruppe, falls erforderlich. Die Salzderivate der Prostadien- und Erostensäuren der Erfindung (die einzelnen Antimeren oder die racemischen Gemische) können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden freien Säuren mit etwa 1 Moläquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Base pro Moläquiva lent der freien Säure behandelt. Geeignete pharmazeutisch ver-
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trägliche Basen sind z.B. ITatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxid, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, ß-(Dimethylamino)äthanol, ß-(Diäthylamino)äthanol, Arginin, Lysin, Koffein, Procain oder dgl. In der Regel wird die Umsetzung in einer wäßrigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 30 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Beispiele für typische inerte, mit V/asser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wenn divalente Metallsalze hergestellt werden, beispielsweise die Calcium-, oder Magnesiumsalze, wird die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens einem halben Moläquivalent der pharmazeutisch verträglichen Base behandelt.
Bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Verfahren ist es im allgemeinen bevorzugt, die jeweiligen Produkte jeder Reaktionsstufe vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien in den nachfolgenden Stufen abzutrennen oder zu isolieren. Beispiele für geeignete Abtrennungs- und Isolationsverfahren sind in den weiter unten beschriebenen Beispielen angegeben. Obgleich die obigen Verfahren der Einfachheit halber unter Bezugnahme auf Tetrahydropyran- und Acetat-Schutzgruppen beschrieben v/orden sind, können selbstverständlich auch andere übliche und geeignete Äther- und Ester-Schutzgruppen verwendet werden.
Die in dem vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, d.h. das 1 lR-(2la-Hydroxy-4-'a-Acetoxy— 5'ß-formylcyclopent-i 'a-yl)essigsäure-1,2'-lacton oder sein Racemat können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise von E.J. Corey et al in "J. .Am. Chem. Soc", 21, Seite 5675 (1969); in "J. Am. Chem. Soc", ^2, Seite 397 (1970), in "J. Am. Chem. Soc", ^, Seiten 1489 bis
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(197Ό» und in den darin genannten Literaturhinweisen beschrieben sind und wie sie durch die nachfolgend angegebene Reaktionsfolge erläutert v/erden:
OAc
(A-I)
worin Ή/ Methyl oder Benzyl, R Wasserstoff oder Acetyl und M Natrium oder Thallium bedeuten.
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Dieses Verfahren umfaßt, kurz gesagt, die Umsetzung von Cyclopentadienylnatrium oder Cyclopentadienylthallium · (1), das durch Umsetzung von Cyclopentadien mit Natriumhydrid oder wäßrigem Thallium(I)sulfat in Gegenwart von Kaliumhydroxyd erhalten worden ist (vgl. E.J. Corey et al in "J. Am. Chem. Soc", 22, Seite 1489 (197D) mit einem geringen Überschuß von Chlormethylmethyläther oder Chlormethylbenzyläther in Tetrahydrofuran bei etwa -55°C unter Bildung von 5-Methoxymethyl-1 ^-cyclopentadien (2, R-7 = Methyl) bzw. 5-Benzyloxymethyl-i^-cyclopentadien (2, E^ = Benzyl), die mit einem Überschuß (etwa 5 Moläquivalente) an 2-Chloracrylnitril in Gegenwart von Kupfer(II)fluorborat als Katalysator der Diels-Alder-Reaktion unterworfen werden unter Bildung einer Mischung aus den Endo-Exo-Cyanonitrilen der Formeln (3) und (4) (R-3 = Methyl bzw. Benzyl). Diese Mischung der stereoisomeren Nitrile wird mit Kaliumhydroxyd in Dimethylsulfoxyd behandelt unter Bildung der antibicyclischen Ketone der Formel (5)» d.h. von 7-Syn-methoxymethyl-2~norbornen-5-on (R = Methyl) bzw. 7-Syn-benzyloxymetb.yl-2-norbornen-5-on (R = Benzyl), die nach der Umsetzung mit einem geringen molaren Überschuß an m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid in Gegenwart von Natriumbicarbonat die selektive Baeyer-Villiger-Oxydation liefern unter B ildung des entsprechenden Lactons (6), nämlich von 2-0xa-3-oxo-/^-S-syn-methoxymethylbicyclo-(3.2,1)-octan (R^ = Methyl) und von 2-0xa-3-oxo-A. -8-synbenzyloxymethylbicyclo(3.2.1)octan (R^ = Benzyl). Die Verseifung der obigen Lactone der Formel (6) mit 2,5 Äquivalenten Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol und die anschließende Neutralisation mit Kohlendioxyd und Behandlung mit 2,5 Äquivalenten einer wäßrigen Kaliumtrijodidlösung bei O bis 5°C liefert die jeweiligen racemischen Hydroxy-odlactone der Formel (7). Die 1*R-Antimeren von (7), nämlich 1lR-(2'a,4la-Dihydroxy-J'ß-jod-^'ß-^enzyloxymethylcyclopent-i'a-yl)essigsäure-1,2'-lacton (7, R^ = Benzyl, R6 = H) und 1•R-(2'a,4la-Dihydroxy-
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3'ß-jöd-yß-methoxyraethylcyclopent-i 'α-yl)essigsäure-1,2'-lacton (7, R = Methyl, R = H), werden erhalten, wie von E.J. Corey et al in "J. Am. Che. Soc", ^, 1491 (1971) und in "J. Am. Chem. Soc.", ^2, 397 (1970), beschrieben, durch basenkatalysierte Hydrolyse des entsprechenden Lactons (6) zu der Hydroximsäure, optische Trennung der Hydroxysäure als (f)-Amphetaminsalz für die Bensyloxymethylverbindung oder als (-)-Ephedrincals für die Mothoxymethylverbindung und Jodlactonisierung der Jeweiligen 1Ή-antimeren Säure. Die racemischen Verbindungen der Formel (7) oder die 1 'R-Antinieren davon werden dann mit Essigsäureanhydrid in Pyridin unter üblichen Bedingungen verestert unter Bildung der entsprechenden Acetoxyverbindung (7, R - Acetyl). Die racemische Verbindung oder das 1'R-Antimere wird dann unter Verwendung von Tri-nbutylzinnhydrid in Gegenwart von katalytischen Mengen Azobisisobutyronitril in Benzollösung einer Jodabspaltung und anschließend einer Abspaltung der 5'ß-Benzyloxymethyl- oder 5'ß-Methoxymethylgruppe unterworfen unter Bildung der Hydroxymethylverbindung (8) (racemisches Gemisch oder 1 'R-Antimeres). Die Benzyloxymethylgruppe wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle und Perchlorsäure als Katalysatoren in einem geeigneten organischen Lösungsmittel abgespalten. Die Methoxymethylgruppe wird durch Umsetzung mit Bortribromid in Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa -780C und O0C hydrolysiert.
Durch Oxydation einer Hydroxymethylverbindung (8) (racemisches Gemisch oder 1'R-Antimeres) mit dem Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplex (hergestellt, wie von J. G. Collins et al in "Tetrahedron Letters", Seite 3363 (1968), beschrieben) in einer Methylenchloridlösung bei etwa O0C erhält man den racemischen bzw. 1'R-antimeren Aldehyd der Formel A-I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Ester und Salze weisen Prostaglandin-artige biologische Aktivitäten auf und eignen
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sich daher für die Behandlung von Säugetieren, bei denen die Verwendung von Prostaglandinen indiziert ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Ester und Salze stellen bronchiendilatorische Mittel dar und eignen sich daher für die Behandlung von Bronchienspasmen bei Säugetieren oder immer dann, wenn starke bronchiendilatorische Mittel indiziert sind. Diese Verbindungen eignen-sich auch zur Kontrolle oder Linderung der Hypertension bei Säugetieren und sie weisen außerdem eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem bei Säugetieren auf und stellen wertvolle Sedativa dar. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Einleitung der Geburt bei der Schwangerschaft und für die Einleitung der Menses zur Korrektur oder Verringerung von Menstrualabnormitäten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze können in den verschiedensten Dosierungsformen entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder für die Inhalierung-im Falle der Bronchiendilatoren-eignen, verabreicht werden. Die Verbindungen werden in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, die im wesentlichen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salzen und einem pharmazeutischen Träger bestehen. Bei dem pharmazeutischen Träger kann es sich entweder um ein festes Material, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol handeln, in dem (der) die Verbindung und/oder das Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert ist und der gegebenenfalls geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermitteln enthalten kann. Beispiele für geeignete Konservierungsmittel, die enthalten sein können, sind Benzylalkohol und dgl. Beispiele für geeignete Puffermittel sind Natriumacetat und pharmazeutisch vertragliche Phosphatsalze und dgl.
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Die flüssigen Zubereitungen können beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapnein, Pillen oder dgl. vorliegen, sie liegen vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen für die einfache Verabreichung oder'in präzisen Dosierungen vor. Beispiele für geeignete feste Träger sind pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talk, ITatriiinbisulfit und dgl.
Für die Verabreichung durch Inhalierung können die Verbindungen und/oder Salze beispielsweise in Form eines Aerosols verabreicht werden, das die Verbindungen oder Salze zusammen mit einem Colösungsmittel (z.B. Zthanol) und gegebenenfalls zusammen mit Konservierungsstoffen und Puffermitteln in einem inerten Treibmittel enthält. Bezüglich zusätzlicher allgemeiner Informationen betreffend die Verabreichung von Aerosolen durch Inhalation sei auf die US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Regel in Dosierungen von etwa 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert natürlich in Abhängigkeit von der Art der'Verabreichung, von dem zu behandelnden Zustand und von dem Patienten.
Die Erfindung v/ird durch die folgenden Herstellungen und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Wenn darin einzelne Antimere als Ausgangsmaterialien verv/endet werden, erhält man als Produkte antimere Verbindungen, während dann, wenn racemische Gemische als Ausgangsmaterialien verwendet werden, die dabei erhaltenen Produkte ebenfalls Racemate darstellen. Darin werden auch, falls erforderlich, die Beispiele zur Herstellung der für die nachfolgenden Beispiele verwendeten Ausgangsmaterialien wiederholt
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Herstellung 1
A) Zu einer gerührten Lösung von 125 g Thalliumsulfat und 50 g Kaliumhydroxyd in 750 ml Wasser werden unter einer Argonatmosphäre 43 ml frisch destilliertes Cyclopentadien zugegeben und die Mischung wird 10 Minuten lang stark gerührt; der dabei gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser, Methanol und Äther gewaschen und man erhält 132 g Cyclopentadienylthallium (1,M= Thallium).
B) Eine Mischung aus 216,28 g Benzylalkohol, 61,44 g Paraformaldehyd, 481,6 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 1200 ml Methylenchlorid wird auf eine Temperatur zwischen -50 und -55°C in einem Trockeneis/Acetonitril-Bad abgekühlt und die gerührte kalte Lösung wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Reaktionsmischung wird weitere 10 Minuten lang bei -50 bis -55°C gehalten und dann wird der überschüssige Chlorwasserstoff durch 30minütiges Durchleiten eines Stickstoffstromes entfernt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Feststoff wird mit Pentan gut gewaschen und die vereinigten Filtrate werden bei einer Temperatur unterhalb 30°C zur Trockne eingedampft unter Bildung eines Öls, das dann unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei Chlormethylbenzyläther erhalten wird,
C) eine Suspension von 132 g Cyclopentadienylthallium in
200 ml wasserfreiem Äther wird in einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf -20°C abgekühlt. Zu der gekühlten Mischung werden unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre innerhalb von 15 Minuten 90 g Chlormethylbenzyläther zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 1/2 Stunden lang bei -20°C gerührt, dann in einem vorher auf -78°C abgekühlten Filtrierkolben filtriert und der feste Niederschlag wird mit kaltem Pentan (-780C) gewaschen. Die filtrierte Lösung wird sofort einer
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Mischung aus 216 g wasserfreiem a-Chloracrylnitril und 30 g wasserfreiem Kupfer(II)fluorborat zugegeben, die vorher auf -78°C abgekühlt worden ist. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von nicht höher als O0C auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und das Konzentrat wird 48 Stunden lang bei 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung (2 χ 200 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird durch Filtrieren durch 100 g Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei das reine 2-Chlor-2-cyano-A -V-syn-benzyloxy-methylbicyclo- (2.2.1)-heptan (eine Mischung aus (3) und (4), R = Benzyl) erhalten wird.
Herstellung 2
Zu einer gut gerührten Aufschlämmung von 74,1 g Cyclopentadienylthallium in 100 ml wasserfreiem Äther, der in einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad unter einer Stickstoffatmosphäre auf -20 bis -22°C (Innentemperatur) abgekühlt worden ist, werden innerhalb von 15 Minuten 20,13 g Chlormethylmethyläther zugetropft und die Aufschlämmung wird 7 Stunden lang bei -20 bis -22°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in einen vorgekühlten Kolben (-700C, Trockeneis/Aceton) filtriert und der Rückstand aus Thalliumchlorid wird mit 3 100 ml-Portionen kaltem Äther (-700C) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wird mittels eines Tropftrichters mit einem Trockeneis- Mantel zu einer Suspension von 29,65 g Kupfer(II)tetrafluor- borat in 87,5 g wasserfreiem a-Chloracrylnitril, das bei O0C gehalten wird, zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird
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die Mischung 18 Stunden lang in Dunkeln bei O0C gerührt. Dann werden 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 χ 100 ml) und Natriumchlorid (2 χ 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur erhält man 2-Chlor-2-cyano-A -syn-methoxymethylbicyclo-(2.2.1)-heptan (eine Mischung aus (3) und (4), R = Me) in Form eines klaren, blaßgelben Öls.
Herstellung 3
Zu einer gerührten Lösung von 100 g 2-Chlor-2-cyano-A -7-synbenzyloxymethylbicyclo-(2.2.1)-heptan in 368 ml Dimethylsulfoxyd wird innerhalb von 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre eine heiße Lösung von 1,05,2 g Kalkumhydroxyd in 52,6 ml Wasser zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 28 Stunden lang bei'Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser auf das Doppelte ihres Volumens verdünnt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird zweimal mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation unter hohem Vakuum (0,6 mm) gereinigt und man erhält 7-Syn-benzyloxymethyl-2-norbornen-5-on (5,
ist.
(5, R β Benzyl), das in der Dünnschichtchromatographie homogen
Nach dem gleichen Verfahren erhält man bei Verwendung von 2-Chlor-2-cyano-A ^-syn-methoxymethylbicyclo-(2.2.1)-heptan anstelle von 2-Chlor-2-cyano-A -T-syn-benzyloxymethylbicyclo-(2.2.1)-heptan, das 7-Syn-methoxymethyl-2-norbornen-5-on (5, R5 = Methyl),
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Herstellung 4
Zu einer Suspension von 55 g nrChlorperbenzoesäure und 43,5 Natriumbicarbonat in 570 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 57 g 7-Syn-benzyloxymethyl-2-norbornen-5-on innerhalb -von 15 Minuten und unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 25°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 3 Stunden lang gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die dabei erhaltene Mischung wird mit 470 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfitlösung stark gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumsulfitlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 2-Oxa-3-oxo-A -8-syn-benzyloxymethylbicyclo (3.2.1 )-octan (6, R = Benzyl) in Form eines homogenen Öls erhält.
Nach dem gleichen Verfahren erhalt man bei Verwendung von 7-Syn-methoxymethyl-2-norbornen/on anstelle von 7-Syn-benzyloxymethyl-2-norbornen-5-on das 2-Oxa-3-oxo-A -8-syn-methoxymethylbicyclo(3.2.1 )-octan (6, R = Me) .
Herstellung 5
Zu einer Lösung von 60 g 2-Oxa-3-oxo-ß -8-syn-benzyloxymethylbicyclo-(3.2.1)-octan in 70 ml Methanol wird bei 00C eine Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 247 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird dann unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 30°C eingedampft, auf O0C abgekühlt und mit Äther extrahiert zur Entfernung der nichtverseiften Produkte. Die wäßrige Phase wird mit Kohlendioxyd neutralisiert und sofort mit einer Lösung von 188,1 g Jod
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und 369 g Kaliumjodid in 275 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei O0C gerührt und bis zur vollständigen Entfärbung mit einer Natriumsulfitlösung verdünnt. Sie wird dann mit Natriumkaliumtartrat gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Äther/Methylenchlorid kristallisiert und man erhält das reine (2'α,4'a-Dihydroxy-3·ß-jod-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-iΌ-yl)-essigsäure-1,2'-lacton (7, R = Benzyl, R = H) .
Nach dem gleichen Verfahren wird 2-Oxy-3-oxo-A -8-syn-methoxymethylbicyclo(3.2.1)-octan in (2'α,4'a-Dihydroxy-3'B-jod-5'ß-methoxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton überführt.
Herstellung 6
Eine Mischung aus 2,5 g (2'α,4'a-Dihydroxy-3' ß-jod-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton, 2,5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert, wobei man 2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-3'ßjod-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-i'a-yl)— essigsäure-1,2'-lacton (7, R = Benzyl, R = Acetyl) erhält. Auf entsprechende Weise wird (2'α,4'a-Dihydroxy-3'ß-jod-5'ß-methoxymethylcyclopent-1'a-yU-essigsäure-1,2'-lacton in das entsprechende 4'-Acetoxyderivat überführt.
Wenn man das (2'α,4·a-Dihydroxy-31ß-jod-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton in dem obigen Verfahren durch 11R (2'α»4'a-Dihydroxy-3'ß-jod-5'ß-benzyloxymethylcyclo-
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pent-1'α-yl)—essigsäure-1,2'-lacton ersetzt, das nach dem von E. J. Corey et al. in "J.Am.Chem.Soc. "!93_, I4S"1 (1971), beschriebenen Verfahren erhalten worden ist, ersetzt, erhält man das 1'R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-3'ß-jod-5'$-benzyloxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton (das 1'R-Antimere von 7, R = Benzyl, R = Acetyl). Durch Acetylierung von 1'R-(2'α,4'a-Dihydroxy-3·ß-jod-5'B-methoxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton (das wie von E.J. Corey et al,"J.Am.Chem.Soc. " 92., 397 (1 970), beschrieben, erhalten worden ist) erhält man das 11R-(2'a-Hydroxy-4·a-acetoxy-3'ßjod-5'ß-methoxymethylcyclopent-i 'a-yl)—essigsäure-1 '2-lacton (das 1'R-Antimere von 7, R = Methyl, R = Acetyl).
.Herstellung 7
Zu einer Lösung von 6,2 g (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-3'ß-jod-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-i'a-yl)— essigsäure-1,2'-lacton in 80 ml wasserfreiem Benzol (getrocknet über Molekularsieben) werden 4,0 g Tri-n-Butylzinnhydrid, hergestellt nach dem Verfahren von H.G. Kuivila und O.F. Beumel jr., in "J.Am. Chem.Soc." _83, S. 1216 (1961), und 20 mg Azobisisobutyronitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei 50°C gerührt, dann wird das Benzol durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, der ölige Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst und die ätherische Lösung wird mehrere Male mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch synthetisches Magnesiumsilikat filtriert, das unter der Handelsbezeichnung Florisil von der Fa. Floridin Company vertrieben wird, um die nicht-polaren Nebenprodukte zu entfernen, dann wird das Piltrat durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ä'thylacetat (60/40) als Eluierungsmittel gereinigt
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und man erhält (2·a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-1'α-yl)-essigsäure-1,2'-lacton.
Auf entsprechende Weise werden (2·a-Hydroxy-4'a-acetoxy-31B-jod-51ß-methoxymethylcyclopent-i'a-yl)-essigsäure-1,2'-IaCtOn, 1·R-(2'a-Hydroxy-4·a-acetoxy-3'ß-jod-5'ß-methoxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-3'3-jod-5'3-benzyloxymethylcyclopent-i*a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton überführt in 2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'3-methoxymethylcyclopent-1'ß-yl)-essigsäure-1,2'-lacton, 1'R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-methoxymethylcyclopent-1'a-yl) essigsMure-1,2'-lacton bzw. 11R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-i'3-yl)-essigsäure-1,2'-lacton .
Herstellung 8
A) Zu einer vorhydrierten Suspension von 600 mg eines 10%-Palladium-Aktivkohlekatalysators in 20 ml Sthylacetat werden 6 g (2'a-Hydroxy-41a-acetoxy-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-i'a-yl)· essigsäure-1,2'-lacton zugegeben und die Mischung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Absorption von Wasserstoff aufhört. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (3O/7O) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man (2'a-Hydroxy-4·aacetoxy-S'ß-hydroxymethylcyclopent-i'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton (8) erhält. Auf entsprechende Weise wird 1'R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'g-benzyloxymethylcyclopent-i'a-yl)-essigsäure-1,2*-lacton in 1' R- (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-hydroxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton (das 1'R-Antimere von 8)
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überführt.
B) Eine gerührte Lösung von 15 g (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5' 3-methoxymethylcyclopent-1'a~yl)-essigsäure-1,2'-lacton in 190 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird in einem Trockeneis/ Aceton-Bad auf -780C abgekühlt und mit 25 ml Bortribromid behandelt. Die gerührte Mischung wird auf O0C erwärmen gelassen und 50 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Zu der erhaltenen Lösung werden 270 ml Äther zugegeben, um das überschüssige Bortribromid zu zersetzen, wobei die Reaktionsmischung bei 00C gehalten wird. Die Mischung wird dann in eine stark gerührte Aufschlämmung von 95 g Natriumbicarbonat in 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumkaliumtartratlösung gegossen, die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Kristallisation in Chloroform gereinigt und man erhält (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'S-methoxymethylcyclopent-i*a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton, das mit der im Abschnitt A) erhaltenen Verbindung identisch ist. Bei Verwendung von 1 1R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-51g-methoxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton als Ausgangsmaterial erhält man 11R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'g-hydroxymethylcyclopent-i'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton, das mit der in Abschnitt A) erhaltenen Verbindung identisch ist.
C) Zu einer Suspension von 60 g Diatomeenerde (24 Stunden lang bei 105 C getrocknet) und 60 g des Chromtrioxyd-dipyridin-Komplexes (hergestellt wie von J.C. Collins et al. in "Tetrahedron Letters",3363 (1968), beschrieben) in 800 ml wasserfreiem Methylenchlorid, die auf 0 bis 2°C gekühlt ist, werden unter Rühren 4,7 g (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'3-hydroxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton,gelöst in 500 ml
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Methylenchlorid, zugegeben und die Mischung wird weitere 20 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur bei etwa O0C gehalten wird; dann werden 20,8 g Natriumbisulfat zugegeben und die Mischung wird weitere 10 Minuten lang gerührt, die Feststoffe werden durch Filtrieren abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb O0C zur Trockne eingedampft, wobei man (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy- 5'ß— formylcyclopent-1 'ot-yl) -essigsäure-1,2 '-lacton (A-I) in Form eines homogenen Öls erhält. Auf entsprechende Weise wird 11R-(2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'B-hydroxymethylcyclopent-i'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton in 11R-(2'a-Hydroxy-41a-acetoxy-513-formylcyclopent-1 ' a-yl) -essigsäure-1,2 ' -lacton (das 1 ' R-.Antimere von A-I) überführt.
Beispiel 1
A) Herstellung von Dlmethyl-2-oxo-n-alkylphosphonaten Eine Lösung von 100 g DimethyImethylphosphonat in 670 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter einer Argonatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Zu der kalten Lösung werden unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 495 ml einer 0f1 M-Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur bei -70°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung unter den gleichen Bedingungen weitere 10 Minuten lang gehalten, dann wird vorsichtig eine Lösung von 58 ml Methylcaproat, gelöst in 187 ml Tetrahydrofuran, zugegeben, wobei die Temperatur bei -78°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei -78°C und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Basenüberschuß wird mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther/Wasser (1/1) (jeweils 950 ml) gelöst, die ätheri-
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sehe Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei man das reine Dimethyl-2-oxo-äthylphosphonat erhält. Auf entsprechende Weise erhält man bei Verwendung von Methyl-nbutanoat, Methyl-n-pentanoat, fithyl-n-heptanoat, Xthyl-noctanoat und Methyl-n-decanoat anstelle von Methylcaproat Dimethyl-2-oxopentylphosphonat, Dimethyl-2-oxohexylphosphonat, Dimethyl-2-oxooctylphosphonat, Dimethyl-2-oxononylphosphonat bzw. Dimethyl-2-oxoundecylphosphonat.
B) Zu einer Suspension von 1,8 g Natriumhydrid (das vorher unter Argon mit Methan gewaschen worden ist) in 200 ml Dimethoxy-.äthan, das frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden ist, wird unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von 8,1 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in 100 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan zugegeben. ,Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und es werden 4,5 g 1 'R-(2'a-Hydroxy-4 'ct-acetoxy-5 'ß-formylcyclopent-1 'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton, gelöst in 120 ml Dirnethoxyäthan, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur.gerührt, dann wird sie mit Essigsäure vorsichtig neutralisiert (bis auf pH 7J und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30°C zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird durch Chromatographie unter Verwendung einer 80 cm χ 20 cm großen Siliciumdioxydplatte unter Verwendung einer Benzol/Dioxan (90/10)-Mischung als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1'R-[2Ja-Hydroxy-4"a-acetoxy-5'ß-(3"-oxo-oct-1" (t)-en-1 "-yD-cyclopent-1 'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (H, R = HC5H11) , [2 'ct-Hydroxy-5 ·- (3"-oxo-oct-1 " (t) -en-1 "-yl) -cyclopent-4'-en-1!a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (III, R = nCgH^) und eine geringe Menge Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat erhält.
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Auf ähnliche Weise erhält man bei Verwendung von Dimethyl-2-oxo-pentylphosphonat, Dimethyl-2-oxohexylphosphonat, Dimethyl· 2-oxooctylphosphonat, Diinethyl-2-oxononylphosphonat und Dimethyl-2-oxoundecylphosphonat anstelle von Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
1'R-t2·a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-(3"-oxohex-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-ylj -essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-[2'a-Hydroxy-5·-(3"-oxohex-1"(t)-en-1n-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton;
1'R-[2·a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-(3"-oxohept-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'ö-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-[2'a-Hydroxy-5·-(3"-oxohept-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton;
1'R-[2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'β(3"-oxonon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-[2'a-Hydroxy-5'-{3"-oxonon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-ylj-essigsäure-1,2·-lacton;
11R-[2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5' (H 3"oxodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-[2'a-Hydroxy-5'-(3"-oxodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-4·-en-1'a-yl]-essigsäure-1f2'-lacton; bzw.
1 'R-[2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'3(3"-oxodec-1"(t)-en-1H-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-[2'a-Hydroxy-5'-(3w-oxodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-yl]-essigsäure-1 ,2'-lacton.
Ausgehend von dem racemischen (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5*ßformylcyclopent-1'α-yl)-essigsäure-1,2'-iacton erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Racemate anstelle der oben genannten 1'R-Antimeren).
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Beispiel 2
Eine Lösung von 1,1 g 1 1R-[2'a-Hydroxy-5'-(3"-OXO-OCt-I"(t) en-1"-yl)cyclopent-4'-en-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton in 40 ml Diglyme wird auf den Siedepunkt erhitzt und es werden etwa 10 ml abdestilliert, um die Feuchtigkeit zu entfernen. Zu der gerührten, unter Rückfluß siedenden Lösung werden unter kontinuierlicher Destillation 22 g Natriumchlordifluoracetat, gelöst in 40 ml Diglyme, zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Sie wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ä'thylacetat (60/40) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2 isomere DIfluormethylenverbindungen erhalten werden, nämlich 1'S-[21a-Hydroxy-4·a,5'a-difluormethylen-5'ß-(3"-oxo-oct-1"(t)-en-1 "-ylj-cyclopent-i 'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (IV, R = nCgH.. ^) und 1 'S-fc'a-Hydroxy-4 'ß,5 'ß-difluormethylen-5'a- (3"-oxo-oct-1"(t)-en-1"-yl)cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (IV-A, R = nC^H., 1) , die aus Methylenchlorid/Diäthyläther bzw. Diäthyläther/Hexan umkristallisiert werden.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man, ausgehend von
1' R-^2' a-Hydroxy-5 ' - (3 "-oxohex-1" (t) -en-1 "-yl) -cyclopent-4'-en-1'a-yl]-essigsäure-1,2/-lacton, 11R-[2'a-Hydroxy-5'-(3"-oxohept-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-4'-en-1*a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton, 1'R-[2f a-Hydroxy-5'-(3"-oxonon-1"(t)-en-1H-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-yl]essigsäure-1,2'-lacton,
1·R-[2'a-Hydroxy-5·-(3"-oxodec-1"(t)-en-1H-yl)cyclopent-4'-en-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1'R-[2'a-Hydroxy-5'-(3"-oxododec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-4'-
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en-1'α-yl]-essigsaure-1,2'-lacton,
die folgenden Verbindungen:
1'S-[2'a-Hydroxy-4' a, 5 'a-difluormethylen-5'β-(3"-oxo-hex-1"(t) en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yll-essigsäure-i,2'-lacton und 1'S-[2·a-Hydroxy-4' β, 5 'ß-difluormethylen-5·a-(3"-oxohex-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton, 1'S-[2·a-Hydroxy-4·a,5'a-difluormethylen-5'β-(3"-oxohept-1"(t) en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]essigsäure-1,2'-lacton und 1'S-[2·a-Hydroxy-4'3,5'ß-difluormethylen-5'a-(3"oxohept-1" (t) en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsaure-1,2'-lacton; 1'S-[2'a-Hydroxy-4'a,5·a-difluormethylen-5'β-(3"-oxonon-1"(t)- en-1w-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1'S-[2·ä-Hydroxy-4·β,5'ß-difluormethylen-5'α-(3"-oxonon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton, 1·S-[2'a-Hydroxy-4·a,5'a-difluormethylen-5'β(3"-oxodec-1"(t)- en-1"-yl)-cyclopent-1*a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1·S-[2'a-Hydroxy-4·β,5'ß-difluormethylen-5'a-(3"-oxodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton bzw. 1·S-[2'a-Hydroxy-4'a,5'a-difluormethylen-5'β-(3"-oxo-dodec- 1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 11S-^1 a-Hydroxy-4 ' β, 5' ß-dif luormethylen-5' a- (3 "-oxodec-1." (t) - en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton.
Unter Verwendung der entsprechenden racemischen Verbindungen anstelle der 1'R-Antimeren als Ausgangsmaterialien erhält man in gleicher Weise die entsprechenden racemischen 4'a,5'a-Difluormethylen- und 4·β,5'ß-Difluormethylenderivate davon.
Beispiel 3
Zu einer gerührten Lösung von 400 mg 1'S-[2*a-Hydroxy-4'α,5'α-difluormethylen-5* 3(3"-oxo-oct-l"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-ylj-
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essigsäure-1,2'-lacton in 5 ml Dlmethoxyäthan, das frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden ist, werden 1,2 ml Zinkborhydridreagenζ (hergestellt aus 0,025 Mol geschmolzenem Zinkchlorid, 0,050 Mol Natriumborhydrid in 50 ml Dimethoxyäthan, 16-stündiges Rühren der Mischung und Abfiltrieren des unlöslichen Materials unter einer Argonatmosphäre) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumbitartrat behandelt, bis die Gasentwicklung aufhört. Sie wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 30 C zur Trockne eingedampft unter Bildung von 1 1S-[2'a-Hydroxy-4 ' α, 5 · α-difluormethylen~5 ' (J- (3 "a-hydroxyoct-1" (t) -en-1 "-yl) cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-IaCtOn (V-A, R = nCgHL 1) in Mischung mit 11S-[2'a-Hydroxy-4fa,5'a-difluormethylen-5'ß-(3"ß-hydroxyoct-1"(t)-en-1n-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (V-B, R = nC-H....) . Diese ölige Mischung wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Methylenchlorid/Aceton (75/25)-Mischung als Eluierungsmittel in die einzelnen Isomeren aufgetrennt.
Auf entsprechende Weise erhält man, ausgehend von 1'3-[2·α-Hydroxy-4'ß<r5'(ä-difluormethylen-5la-(3"-oxo-oct-1" (t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton eine Mischung von 1 ' S- [2' a-Hydroxy-4 ' β, 5 · ß-dif luormethylen-5' a- (3"a-hydroxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (V-C, RSnC5H11) und 11S-[2'a-Hydroxy-4'ß,5'ß-difluormethylen-5'a-(3"e-hydroxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton (V-D, R = nCgH^), die durch Dünnschichtchromatographie (T.L.C) in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Die in Beispiel 3 erhaltenen übrigen 3"-Oxoverbindungen werden auf die gleiche Weise in die entsprechenden 3"-Hydroxyderivate überführt, nämlich in:
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1·S-C 2' a-Hydroxy-4-' a, 5' a-difluormethylen-5' ß- ( 3 "a-hydroxyhex-1M(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 'a-yl]-essigsäure-1,2'-IaCtOn und 1*S-C 2'a-Hydroxy-4-·a,5'a-difluormethylen-5'ß-(3"ß-hydroxyhex-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl3-essigsäure-1,2'-lacton; 1S-C 2'a-Hydroxy-4'a,5'a-difluormethylen-5'ß-(3"a-hydroxy-hept-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1la-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1' S-C2' tt-Hydroxy-4· · a, 5' a-dif luormethyl en-5' ß-(3 "ß-hydroxyhept-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]essigsäure-1,2*-lacton; 1' S- C 2 · ct-Hydroxy-4-' α, 5' α-dif luormethylen- 51B-(J "a-hydroxynon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-'1' a-yl]-e£3sigsäure-1,2'-lacton und Λ'S-C2'a-Hydroxy-4·a,5fa-difluormethylen-51B-(3"B-hydroxynon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton; 1' S-C2 'a-Hydroxy-4-1 a, 51 a-dif luormethyl en-5' ß-(3"a-hydroxydec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-IaCtOn und 1 •S-C2Ia-Hydroxy-4-'a, 5'a-dif luorme thy len-51B-(J "B-hydroxydec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton; 1'S-C2'a-Hydroxy-4'a,5'a-difluormethylen-5'ß-(3"a-hydroxydodec-1n(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1' a-yl] -ressigsäure-1,2 '-lacton und Λ'S-C2'a-Hydroxy-4'a,5'a-difluormethylen-5'ß-(3"ß-hydroxydodec-1fl(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1' a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton; 1 · S-C2' a-Hydroxy-4-' ß, 5' ß-dif luormethylen-5' a- (3 "a-hydroxyhex-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1 * S- C2' a-Hydroxy-21B^' ß-dif luormethyl en-5' a-(3"ß-hydroxyhex-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a_yl]-essigsäure-1,2'-lacton;
i ι s-C 2 ■ -a-Hydroxy-4-' ß, 5|ß-dif luorme thylen-5' a-( 3 "a-hydroxypent-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1' S-C2' a-Hydroxy-41B^1 ß-dif luormethylen-5' a-(3"ß-hydroxyhept-1fl(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1' a-yl] -essigsäur e-1,2*—lacton;
1'S-C2'a-Hydroxy-4'ß,5'ß-difluormethylen-5'a-(3"a-hydroxynon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl^-essigsäure-1,2'-lacton und 1'S-C2'a-Hydroxy-4'ß,5'ß-difluormethylen-5·a-(3"ß-hydroxynon-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton;
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1'S-[2'a-Hydroxy-4-·ß,5'ß-difluormethylen-5·a-(3"a-hydroxydec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und 1' S-[2'a-Hydroxy-^-'ß, 5'ß-dif luormethylen-5' a- ^"a-hydroxydec-i^-iO-en-i^y^-cyclopent-Va-ylJ-essigsäur e-1 ,2'-lacton;
1■S-C2·a-Hydroxy-4· β, 5 ·ß-difluormethylen-5·a-(3"a-hy~ droxydodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1·a-yl]-essigsäure-1,2' lacton und 1lS-[2la-Hydroxy-4lß,5lß-difluormethylen-5la-(3"ß-hydroxydodec-1 "(t)-en-1 t!-yl)-cyclop ent-1 •a-ylJ-essigsäure-1,2'-lacton.
Bei Verwendung der racemischen Gemische anstelle der 11S-Antimeren als Ausgangsmaterialien werden anstelle der oben genannten 1' S-antimeren Verbindungen die entsprechenden Hacemate gebildet.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2 g 1'S-[2'a-Hydroxy-4'a,5'a-difluormethylen-5f ß-(3"a-hydroxyoct-1 "(t)-en-1 M-yl)cyclopent-1 fa-yl3-essigsäure-1,2'-lacton in 20 ml Methylenchlorid werden 20 mg p~Toluolsulfonsäure und 2 ml frisch destilliertes Dihydropyran zugegeben. Die Eeaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, es werden einige Tropfen Pyridin zugegeben und es wird mit Ither verdünnt. Die ätherische Lösung wird mit 100 ml einer 50 %igen wäßrigen Natriumchloridlösung und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa O0C zur Trockne eingedampft· Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt unter Bildung des rohen 1lS-C2fa-Hydroxy-4'at5laäif luorme thy len-5' ß- ( 3 !'a-t etrahydropyranyloxyo c t-1" (t) en-1"-yl)cyclopent-1'a-yl]essigsäure-1,2'-lactons (VI-A, R = n-C1-H,^). Nach dem gleichen Verfahren wird das 1 'S-[2'a-Hydroxy-
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4*ß,51ß-difluormethylen-5la-(3"a-hydroxyoct-1"(t)-en-1" cyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton in den entsprechenden 3"-Tetrahydropyranyläther (VI-C, R = n-C^H^) überführt. Auf ähnliche Weise werden die übrigen, in Beispiel 3 erhaltenen Verbindungen in die entsprechenden 3"-Tetrahydropyranyläther überführt.
Beispiel 5
1 g 1lS-C2la-Hydroxy-^la,5la-difluormethylen-5Iß-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-ylü-essigsäure-1,2'-lacton wird in 20 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird auf -600C abgekühlt und zu der klaren Lösung wird eine Lösung von 650 rag Diisobutylaluminiumhydrid in 2,7 ml wasserfreiem Toluol zugegeben, die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei -600C gerührt. Dann wird sie mit Methanol verdünnt, bis die Gasentwicklung aufhört, weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit jfeher verdünnt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei etwa O0C zur Trockne eingedampft unter Bildung von 1lS-C2la-Hydroxy-4la,5la-difluormethylen-5'ß-(3"-atetrahydropyranyloxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-acetaldehyd-i^'-hemiacetal (¥II-A, R = nC^H^). Nach dem gleichen Verfahren wird 1 'S-^'oc-Hydroxy-^-'ß^'ß- dif luormethylen-5' α- (3 "a-tetrahydropyranyloxyoct-1" (t) -en-1 n-yl)_-cyclopent-1' a-yl] -essigsäure-1,2' -lacton in 1' S- C 2f a-Hydroxy-4' ß, 5f ß-dif luormethylen-5 · a- ( 3 "a-t etrahydropyranyloxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (VII-C, R = ^5H11) überführt;
Aus den entsprechenden Lactonen werden auf die gleiche Weise die folgenden Verbindungen hergestellt: 1 · S- C 2' oc-Hydroxy-4 · α, 5' α-dif luormethylen-5 · ß- ( 3 " -tetrahydropyranyloxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (VII-B, R1^nC5H11).
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1·S-[2'a-Hydroxy-4·β,5'ß-difluormethylen-5'a-(3"ß-tetrahydropyranyloxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 fa-yl3-acetaldehyd-1 ,2 '-hemiacetal (VII-D, R = 11G5H11), 1'S-C2'a-Hydroxy-41 a,5'a-difluormethylen-51ß-(3"a-tetrahydropyranyloxyhex-1" (t )-en-1 "-yl)-cyclopent-1' a-yl3 -acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1 · S-[2' a-Hydroxy-41 a, 5'a-dif Iuormethylen~51B-(^ "a~tetrahydropyranyloxyhept-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 'a~yl3-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1'S-C2'a-Hydroxy-41α,5'a-difluormethylen-51ß-(3"a-tetrahydropyranyloxynon-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 *a-yl3-acetaldehyd-1 ,2'-hemiacetal,
1' S-[ 2' a-Hydroxy-4' a, 5' a-dif !normet hylen-5' ß- (3 "a-t etrahydropyranyloxydec-1" (t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'a-yl3-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1f S-[2 · a-Hydroxy-4' a, 5' a-dif luormethylen-5 * ß-(3 "a-tetrahydropyranyloxydodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 'a-yl3-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1'S-C2'a-Hydroxy-4'ß,5·ß-difluormethylen-5·a-(3"a-tetrahydropyranyloxyhex-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'a-yl3-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1' S-C2' a-Hydroxy-4' ß, 5' ß-dif luormethylen-5 · a-(3 "a-tetrahydropyranyloxyhept-1" (t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'a-yl3 acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1' S-C2' a-Hydroxy-4' ß, 5' ß-dif luormethylen-5 · a-(3 "a-tetrahydropyranyloxynon-1" (t )-en-1 "-yl)-cyclopent-1' a-yl3 -acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1 ■ S-C2 · a-Hydroxy-4 · β, 5 · ß-dif luormethylen-5' a-(3 "a-tetrahydropyranyloxydec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl3-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal,
1 · S-C2 * a-Hydroxy-4' ß, 5' ß-dif luormethylen-5 · a-(3 "a-tetrahydropyranyloxydodec-1" (t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1' a-yl3 acetaldehyd-1,2'-hemiacetal, - " 1' S- [ 2' a-Hydroxy-4' a, 5' a-dif luormethylen-5' ß-(3 "-tetrahydropyranyloxyhex-1"(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'a-yl3 -acetaldehyd-1 ,2'-hemiacetal,
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1lS-[2la-Hydroxy-4'a,5la-difluormethylen-5lß-(3"-tetrahydropyranyloxydec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl]-acetaldehyd-1 ,2'-hemiacetal,
1'S-[2' cx-Hydroxy-4'ß,5«ß-difluormethylen-5'a-(3"ß-tetrahydropyranyloxyhept-1ll(t)-en-1"-yl)-cyclopent-11<x-yl]-acetaldehyd-1,2·-hemiacetal,
1lS-[2'a-Hydroxy~4lß)5'ß-difluormethylen-5'a-(3"-tetrahydropyranyloxydodec-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1'a-yl3-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal.
Bei Verwendung der racemischen Verbindungen anstelle der 11S-Antimeren erhält man die entsprechenden Eacemate der oben genannten Verbindungen.
Beispiel 6
Eine gerührte Suspension von 440 mg Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird eine halbe Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 800C erhitzt; 1,4 ml der dabei erhaltenen Lösung werden zu einer Lösung von 380 mg getrocknetem 5-Triphenylphosphoniopentansäurebromid in 0,8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd unter einer Argonatmosphäre und unter Eühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten lang gerührt, es werden I50 mg 1lS-C2'a-Hydroxy-4la,5la-difluormethylen-5lß-(3"cx-tetrahydropyranyloxyoct-1;"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 'ayl]-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal, gelöst in 1 ml Dimethylsulfoxyd, zugegeben und die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 35°C eingedampft und der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst. Die neutralen Produkte werden mit Äthylacetat/Äther (1/1) (4x4 ml) extrahiert.
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Die wässrige Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Oxalsäurclösung bis auf pil 2 angesäuert und dann mehrere Male ir.it einer Pe η tan/Zither i( I /1 ) -'.Hs ciiun g extrahiert. Id e vereinigten organischen Extrakte werden mit einer fcsättigten wässrigen Natriurachloridlüsung gewaschen, aber Magnesiunsulfat ^etrocicnet und bei einer Temperatur von nicht r.ieiir als 200C zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung des Rückstandes durch Dünnschiclitcnroniato^raphie unter Verwendung von Ch lorofor:.}/Methanol (0/1) als Eluierimgsr'ittcl erhält nan. die reine 8S-9u-I-vdroxy-1 I α, 1 2ct-difluor:nethyl_en-1 Satetrahydropyranyloxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure (VIII-A,R =
Das als Reagenz verwendete 5-Triphenylphosphoniopentansäurebronid wird hergestellt durch Kochen einer Mischung aus 9,5 g 5-Bronpentansäure, 14,4 g Triphenylphosphin und 100 ml Acetonitril etwa 70 Stunden lang unter Rückfluß. Das unlösliche Material wurd durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wird durch Zugabe von Äther kristallisiert und durch zwei anschließende Umkristallisationen aus Acetonitril/Ather weiter/gereinigt. Auf ähnliche V/eise erhält man aus den in Beispiel 5 erhaltenen entsprechenden Lactolen die folgenden Frostadiensäurederivate:
8S-9a-Hydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-1Sa-tetrahydropyranyloxy-1 2ct-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäure (VIII-C1R = n-CrlL^), 8S-9ct-IIydroxy-11 α, 1 2a-dif luormethylen-15ß-tetrahydropyranyloxyprosta-5-cis ,1 3-trans-diensäure (VIII-B,R = n-Crll^), 8S-9ct-riydroxy-11ß,1 2ß-di fluorine thylen-153-tet rahydropyranyloxy-1 2o-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäure (VIII-D,R = n-Crllii),
8S-9a-IIydroxy-11 a,1 Za
20-bisnorprosta-5-cis,13-tran3-diensäure,
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8S-Dα-hydroxy-11α,12a-difluornethylcn-I5a-tetrahydropyranyloxy· 20-norprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9a-Hydroxy-11 a, 1 2a-dif luornethylen-1 5a-tetrahydropyranyloxy-20-methylprosta-5-cis,I3-trans-diensäure,
8S-9a-i.ydroxy-1 1 a, 1 2a-difluor::iethylen-l Sa-tetraliydropyranyloxy-20-athylprosta-5-cis, 1 3-trans-diensd.ure,
8S-9a-Hydroxy-11 α, 1 2a-dif luoriaetIiylen-1 5a-tetraiiydropyranyloxy-2C-butylprosta-5-cis,13-trans-diensäuro,
8S-9a-Hydroxy-11ß, 1 2ß-difluoraetiiylen- 15a-tetrahydropyranyloxy-20-bisnor-12a-prosta-5-cis,13Ttrans-diensäure,
8S-9a-Iiydroxy-11ß,1 2ß-di fluorine thylen-15 a-totraiiydropyranyloxy-20-nor-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9a-Iiydroxy-11ß,1 2ß-di fluorme thylen-15 a-te tr ahydropyranyl oxy-2O-raethyl-1 2a-prosta-5-cis , 1 3-trans-diensäure,
8S-9a-Iiydroxy-11ß, 1 2ß-difluorr.iethylen-1 5a-tetrahydropyranyloxy-2O-äthyl-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9a-Ilydroxy-11ß, 1 2ß-dif luorme thylen-1 Sa-tetrahydropyranyloxy-2O-butyl-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9a-Kydroxy-11 α,12a-difluormethylen-15ß-tetrahydropyranyloxy-20-bisnorprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9a-Hydroxy-11a,12a-di£luormethylen-15ß-tetrahydropyranyloxy-20-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9a-IIydroxy-11ß,1 2ß-di£luoraethylen-15ß-tetrahydropyranyloxy-20-nor-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und
8S-9a-Hydroxy-11ß,1 2ß-di fluorine thylen-15ß-te tr ahydropyranyloxy-2O-butyl-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
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Ausgehend von dem racetischen /2 '«-Hydroxy-4 'α, 5 ' α-dif 1 no me thylcn-5 'j'-i-(3"a-tetrahycropyranyloxyoct-1 "(t) -en-1 n-yl) -cyclopent-1 ' a-yl7-^cetaldehydiio;i;iacetal erhalt nan in entsprechender '.leise die racenische 9a--n> droxy-11 α, 1 2a-difluormethylen-1 5a-tetrahydropyra:iyloxyprosta--)-cis , 1 3-trans-dieri5ciuro .
L'eispicl _7
A) Bine Losung von 100 mg iiC-Da-l-ydroxy- 11 α, 1 Ζα-difluormethylen-1 Sa-tctra.iydrcp) ranyloxyprosta-5-cis, 1 3-trans-dicnsaure in 4 nl gereinigten Aceton wird auf -100C abgekühlt und unter einer Stichsto££atr;;o5phare. und unter Rühren nit 0,15 ml einer 8n Chroiusdurelösung (hergestellt durch Mischen von 26 g Chrontrioxyd Piit 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen mit Vass3r auf 100 nl) behandelt. Die Reaktionsiiiischung wird weitere 30 Minuten lang bei -100C gerührt, zur Zerstörung des überschüssigen Reagenz werden 0,15 rnl Isopropanol zugegeben und die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wird sofort dreimal nit einer Natriurichloridlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft unter Eildung von 8R-9-Keto-11 α,12a-difluormethylen-1Sa-tetrahydropyranyloxyprosta-5-C1S-1 3-traus-diensäure (IX-A, R = n-Crü.-.), die durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9/1) als Verdünnungsmittel gereinigt wird.
B) Eine Mischung aus 173 mg 8R-9-Keto-11 α, 1 2a-difluormethylen-
1Sa-tetrahydropyranyloxyprosta-5-cis,1 3-trans-diensäure, 0,45 ml Tetrahydrofuran und 4,5 ml einer 65%igen wässrigen Essigsäure wird 4 Stunden lang bei 400C gerührt, auf O0C abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft; der ölige Rückstand wird durch DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt unter Bildung
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BAD
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der reinen SR-9-Xeto-11 «, 1 2a-difluormethylcri-1 5a-hydroxy->rosta-5-cis, 1 3-trans-diensäure (X-A, R-= H-CrH-., ).
Bei einer.) anderen Versuch wird die Reaktionsüiischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, wobei die gleichen Ergebnisse erhalten werden.
Durch Wiederholung der in den Abschnitten A untt B dieses Beispiels beschriebenen Verfahren erhält nan bei Verwendung der übrigen, in Beispiel 6 erhaltenen Verbindungen als Ausgangsnaterialien die folgenden Endprodukte:
8R-9-Keto-11ß,1 2i3-dif luo rmethylen-1 5 a-hydroxy-1 2a-prosta-5-cis, 13-trans-diensäure (X-C, R = 11-C5H11),
8R-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure (X-B, R = n-CJL·),
8R-9-Keto-11iS,1 2ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-1 2 a-prosta-5-cis , 13-trans-diensäure (X-D, R = 11-C5II11),
8R-9-Keto-l1 α, 1 2ct-difluormethylen-1 5 cx-hydroxy-20-bis-norprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11 α, 1 2 α-difluormethylen-1 5 ct-hydroxy-20-norprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11 α,Ι 2 α-difluormethylen-15 a-hydroxy-20-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11 α, 1 2 a-difluormethylen-15 a-hydroxy-20-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11 α, 1 2 α-di fluo rmethylen-15 a-hydroxy-20-butylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
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SR-9-Keto-1 Us, 1 2ß-di fluorine thy len-1 5 a-hydroxy-20-b is-nor-1 2aprostci-5-cis , 1 3-trans-diensäure ,
8 L-9-Ke to-l Uh, 1 2i-:,-ciif luon::ethylen-1 5a-hydroxy-20-nor-1 2a-prosta-5-eis,13-trans-öionsäurc,
8R-9-iCeto-1Hi, 1 2ic--difluorn.ethylen-1 5a-hydroxy-20-methyl-1 2α-ρrosta-5-eis,13-trans-diensäure,
&R-9-K.eto-1 Iß, 1 2ß-dif luorr.:ethylen-1 5a-hydroxy-20-äthyl-1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-l KiJ 2ß-dif luorjiiethylen-1 5ct-Jiydroxy-20-butyl-1 2aprosta-5-cis, 1 3-trans-diensaure,
8R-9-Keto-11 α 112a-difluormethylen-15ß-hydroxy-20-bis-norprosta-5-eis , 1 3-t rans-dien.säure ,
8R-9-Keto-11O,1 2a-difluorniethylen-1 5ß-hydroxy-20-dthylprosta-5-eis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-1 Uh, 1 2ß -difluoriue thy len-15ß -hydroxy- 20-nor-1 2 α-pros ta-5-cis,13-trans-diensäure und
8R-9-Keto-11ß, 1 2ij-dif luormethylen-1 5ß-hydroxy-20-butyl-1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Ausgehend von der racemischen 9a-Hydroxy-11 α, 1 2a-difluor)nethylen-
I Sa-tetrahydropyranyloxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure erhält man in entsprechender V/eise als Endprodukt die racemische 9-Keto-
I1 α, 1 2a-di£luorinethylen-1 5ct-hydroxyprosta-5 -eis , 1 3-trans -diensäure .
Beispiel 8
15 mg 8S-9 o-Hydroxy-11 α,Ι 2a-difluormethylen-1 5a-tetrahydropyranyloxyprosta-5-cis,13-trans-diensaure werden in einer Mischung
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£AD ORIGINAL
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aus 2 ml Benzol und 3 ral Aceton,die 5 mg frisch hergestelltes tris-(Triphenylphosphin) chlorrhodiimi enthält, bei Raumtemperatur gelüst. Die dabei erhaltene Hischling wird in einer V.'asserstoffatnosphäre gerünrt und in periodischen Zeitabständen werden ali quote Anteile cntnosicn. Die aliquoten Anteile v/erden mit Diazomethan verestert und durch Cas-riüssig-Chronatogrnphic analysiert, um festzustellen, ob die Hydrierung vollständig war. V.'enn gefunden wird, daß die Hydrierung praktisch vollständig bzw, beendet ist (nach etwa 6 Stunden), wird die ReaktionsMischung auf mit 20 Gew.-% Silbernitrat imprägnierte Silicagel (C)-Präparativplatten aufgebracht und mit Chloroforr./Methanol/ussigsäure/I.'asser in einem Volumenverhältnis von 95/75/1/0,6 Teilen entwickelt. Die der gewünschten einfach-ungesättigten Verbindung entsprechende Zone wird mit einer ChloroformA-ietnanol (90/10 Volumenteile)-Mischung eluiert und man erhält die reine 8S-9a-Hydroxy-11 α,12α-difluormethylen-15α-tetrahydropyranyloxyprost-13-trans-ensäure (XI-A, R = η-05ΗΊΐ).
Auf entsprechende V.'eiec erhält man nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Prosta-5-cis,13-trans-diensäurederivate, die in Beispiel 6 erhalten worden sind, als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:
8S-9a-Hydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-1Sa-tetrahydropyranyloxy-12o-prost-13-trans-ensäure (XI-C, R Sn-C5IL1), 8S-9a-Hydroxy-11a,12a-difluormethylen-15ß-tetrahydropyranyloxyprost-13-trans-ensäure (XI-E, R=H-C5II11), 8S-9a-Hydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-tetrahydropyranyloxy-12o-prost-13-trans-ensäure (XI-D, R = n-CgtL ..), 8S-9a-Hydroxy-11 a,1 2ct-di f luormethylen-15-tetrahydropyranyloxy-20-bisnorprost-13-trans-ensäure,
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SS-9a-Hydroxy-11a,12a-difluormethylen-1Sa-tetrahydropyranyloxy-20-methylprost-1 3-trans-cnsaure,
8S-9a-iiydroxy-1 1 a , 1 2a-difluorr,;ethylen-1 .Sa-tetrahydropyranyloxy-20-atIiylprosti 3-trans~ensaure,
SS-9a-iiydroxy-1 1 K, 1 2<x-dif luormetliylen-i Sct-tetrahydropyranyloxy-20-butylpro3t-15-trans-ensäure,
y"1 'ß» 1 2ß-c1ifluor::iethylen-1 Sa-tetrahydropyranyloxy-20-bisnor-1Za-prost-i3-trans-ensaure,
8S-9a-IIyd_roxy-1 1 ß, 1 2/i-di f luorraetnylen-i 5a-tetrahydropyranyloxy-2ü-nor~l2a-prost-13-trans-ensaure,
8S-9a-iIydroxy-11«o, 1 2^-di£luor:netaylen-1 Sa-tetrahydropyranyloxy-2O-Kiethyl-1 2a-prost-1 3-trans-ensaure,
8S-9a-ii>rdroxy-11i3,1 2ß-dif luoraethylen-i Sa-tetrahydropyranyloxy-20-athyl-12a-prost-13-trans-ensaure,
SS-9a-iiydroxy-11 ß, 1 2ß-dif luornie thylen-1 5a-tetrahydropyranyloxy-20-butyl-12a-prost-13-trans-ensaure,
8S-9a-Hydroxy-11 a,12a-di£luornethylen-1 5ß-tetrahydropyranyloxy-20-bisnorprost-I3-trans-ensaure,
8S-9a-IIydroxy-11 a,1 2a-di£luormethylen-15ß-tetrahydropyranyloxy-20-äthylprost-13-trans-ensäure,
8S-9a-Hydroxy-1 >ßf 1 2ß-di£luor.-nethylen-1 5ß-tetrahydropyranyloxy-20-nor-12a-prost-l3-trans-ensäure und
8S-9a-Iiydroxy-11li, 1 2ß-di fluorine thylen-1 5ß-tetrahydropyranyloxy-20-butyl-12a-prost-13-trans-ensäure.
Die racemische 9a-Hydroxy-11 α ,1 2 α-di fluorine thylen-1 5a-tetrahydropyrabyloxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure wird in entsprechender
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BAD ORIGfNAt
Weise in die racenische 9 a-J.yciroxy-1 la , I 2a -difluorr,iethylen-1 5a tetrahydropyranyloxypro:jt~1 3-trans-cnsüure überführt.
Leispiel 9
Zu einer Losung von 100 r-£ SR-9-ICeto-i 1a , 1 2a-difluorr.ethylen-15a-hyclroxyprosta-5-cis , 1 3-trans-cUcnsaure in 5 ml Methylcichloricl wird 1 ΐΐΛ einer ätherischen Lösung von Diazomethan ziu;e<-.oben und die Reaktionswischun^ v;ird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz werden unter vermindertem Druck entfernt und :nan erhalt den 8R-9-Keto-1 la , 1 2a -dif luorr.iethylen-1 5a -hydroxyprosta-5-cis , 1 3-trans-diensäurenethylester.
In entsprechender Weise werden die übrigen, in Beispiel 7 erhaltenen Prostadiensäureverbindungen in die entsprechenden Methylester überführt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 100 ng des SR-9-Keto-11a ,1 2a -difluorr.iethylen-15a -hydroxyprosta-5-cis ,1 3-trans-diensäurernethylesters in 5 ml Methanol wird auf 0 C abgekühlt und mit 50 mg Natriumborhydrid behandelt; die Reaktionsisiischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, zu dem öligen Rückstand wird V.'asser zugegeben und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Athylacetat-Gemischen gereinigt und
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BAD
nan erhält der- 8S-1 I α, 1 2a-Dif liiormethylen-Oa, 1 5a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-dicnsäureriethylester (ΧΙΙ-Λ, R = 11-C5IL1; R = Me) und den 8S-1 1 α, 1 2ct-Cif luorrr;ethylen-9ß , 1 5a-dihydroxyprosta-5-cis , 1 S-trans-uicnnaureiuCthylcster (ΧΙΙΙ-Λ, R = 11-C5IL..; R = Me) in etwa gleichen '!engen. Auf entsprechende V.'eise erhält man, ausgehend von Cen entsprechenden Methylestern der 9-Keto-prostadiensäureverbindungen des üeispiels 7, die folgenden Verbindungen:
8 S-11 α, 1 2α-Di fluorine thy len-9α, 1 5ß-dihydroxyprosta-5-cis-1 3-transdiensäuremethylester (XII-B, R = 11-CrK11; R = Me) und 8S-11 α, 1 2ci-Ldf luornethylen-9ß, 1 5ß-dihydroxyprosta-5-cis-1 3-transdiensäuremethylcster (XIII-B, R = 11-CrIi11; R = Me);
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis-13-trans-diensäuremethylester (XII-C, R = n-Crlh 1 ; R = Me) und 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester (XIII-C, R = 11-C5II11; R = Me); SS-11ß, 1 2ß-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-12a-prosta-5-cis , 1 3-trans-diensäuremethylester (XII-D, R = 11-CrIi11; R = Me) und 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester (XIII-D, R = n-Crll^; R = Me); 8S-11a,1 2α-Difluorr.iethylen-9α,15α-dihydroxy-20-bisnorprosta-5-cis,13-trans-diensäurenethylester und
8S-11o,12a-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-bisnorprosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
8S-11 α, 1 2a-Dif luorinethylen-9a, 1 5o-dihydroxy-20-norprosta-5-cis, 13-trans-diensäuremethylester und
8S-11a,12a-Difluormethylen-9ßl15a-dihydroxy-20-norprosta-5-cis,-13-trans-diensäuremethylester;
8S-11 a,1 2cx-Dif luormethylen-9a,1 5a-dihydroxy-20-methylprosta-5-cis , 1 3-trans-diensäureinethylester und
8S-11 et, 1 2a-Difluorr.ethylsn-9ß,1 5a-dihydroxy-20-ir1ethylprosta-5-cis,13-trans-diensauremethylester;
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8S-11α,1 2a-Difluoriuethylen-9a,15a-dihydroxy-20-ätiiylprosta~5-cis , 1 3-trans-cliensäureK)öthylester und SS-11a,1 2a-Li fluorine thy len-i):'5,15 a-dihydr oxy-20-äthylp rost a-5-cis ,1 3-trans-diensäureiiathylester;
8S-11 a, 1 2a-Difluorr.ie thylen-9a, 1 .Sa-dihydroxy-ZO-butylprosta-S-cis ,' 13-trans-diensäurenethylcster und 8S-11 α, 1 2a-Bifluor;:.etliylen-9ß,1 5a-dihydroxy-20-butylprosta-5-cis ,1 3-trans-dicnsaureinethylGSter;
8S-11ß,1 2iJ-Difluorr.iethylen-9a>1 5a-dihydroxy-20-bisnor-1 2a-prcsta-5-cis,1 3-trans-diensäureir.ethylester und 8S-11ß,12M-Difluorrcethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-bisnor-12a-prosta-5-eis ,1 3-trans-diensäurenetiiylester;
8S-1Iß,12ß-Difluornethylen-9a,15a-dihydroxy-20-nor-12a-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäureniethylestor und 8S-11ß,1 2ß-Di fluorine thylen-9i3,1 5 a-dihydroxy-20-nor-1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäurenethylester;
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-inethyl-1 2a-prosta-5-cisf 1 3-trans-diensäuren;ethylester und 8S-11ß,1 2ß-Difluorraethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-methyl-1 2ct-prosta-5-cis,13-trans-diensäuramethylester;
8S-11ß,1 2ß-Difluormetiiylen-9a,15a-diliydroxy-20-äthyl-1 2a-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäureiiiethylester und 8S-11ß,1 2ß-Difluorrüethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-äthyl-1 2a-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäureriiethylester;
8S-11ß,12ß-Difluornsthylen-9a,15a-dihydroxy-20-butyl-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäureraethylester und 8S-11ß,1 2ß-Difluorraethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-butyl-1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
8S-11a,1 2a-Difluorjnethylen-9a,15ß-dihydroxy-20-bisnorprosta-5- cis ,15-trans-diensäureir.ethylester und
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8S-11 α,1 2a-Dif luorr.iethylen-Du, 1 5ß-dihydroxy-20-bisnorprosta-5-cis, 1 3-t rans-di cnsu ureiiiethyl ester;
SS-11 a, 1 2 a-Dif luori.;ethylen-9 a, I 5<'.>-uiüydrcxy-20-äthy.lprosta-5-cis , 1 3-t rans -ciens jurciae thylester und
8S- I 1 a, 1 2 o-Ilif luorjiiethylcii-Dij, 1 5Z-dihydroxy-20-ätiiylpros ta~5-eis ,
I 3-traiii>-diensauroii;e thylester;
SS-11ß,1 2i.)-Difluornietiiylen-9a»1 5ß-dihydroxy-20-nor-1 2a-prosta-5-eis,1 3-trans-diensUuremethylester und 313-1 Iß, I 2ß-Mfluoriaothylen-93,1 5ß-dihydroxy-20-nor-1 2a-prosta-5-eis , 1 3-tr ans -diens au re nie thylester;
8S-11iä,12ß-Di fluorine thy len-9 α, 15i.J-dihydroxy-20-butyl-12 a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuronethy!ester und 8S-11ii,1 2ß-Difluori:;ethylen-9ß, 1 5ß-dihydroxy-20-butyl-1 2 a-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäure nie thylester.
Entsprechend erhält man, ausgehend von dem racemischen 9-Keto-
I1 α, 12a-difluormethylen-15 a-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester, den raceir.ischen 11 α, 1 2a-Difluorinethylen-9a,1 5adihydroxyprosta-5-eis,13-trans-diensdureKethylester und den racemischen 11 α,12a-Difluormethylen-Dß,15a-dihydroxyprosta-5-cis, -
1 3-trans-diensäureinethylester·
Beispiel 11
20 mg des 8S-11a,12a-Difluormethylen-9a, 1 5a-dihydroxyprosta-5-cist1 3-trans-diensäureir.ethylesters werden in einer Mischung aus
2 ml Methanol, 2 ml ivasser und 90 mg Kaliumcarbonat gelöst. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 40 C gehalten, es werden 10 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Sie wird dann mit 2n Chlorwasserstoff säure auf pH 2 angesäuert und mehrere Male mit Äthyl-
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BAD ORlGJNAL
23A474Q
acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft unter Bildung der 8S-11 α,12a-Difluorir.ethylen~9a,15a-dihydroxyprosta-5-cis,I3-trans-diensüure (XII-Λ, R = 11-CrIi11 J R = Ii) . Auf entsprechende Weise werden die übrigen in Beispiel 10 erhaltenen Prostadiensäurer.etiiylcsterverbinduiigen in die entsprechenden freien Säuren überführt:
8S-11 α, 1 2α-Di fluorine thy len-9 α, 1 5 ß -dihydroxy ρ rost a- 5 -eis ,1 3-transdiensäure (XH-Kt R = 11-C5Il11; R4 = Π),
8S-11ß,1 2ß-Difluorrr.ethylen-9a, 1 5a-dihydroxy-1 2ct-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäure (XII-C, R = n-Cgll^; R4 = H),
SS-11 ß 11 2ß-Di fluorine thy len-9a,1 5ß-dihydroxy-1 2a-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäure (XII-D, R = 11-C5IL1; R4 = K),
8S-11a,1 2a-Difluormethylen-9ß,1 5a-dihydroxyprosta-5-cis ,1 3-transdiensäure (CIII-A,. R = H-C5II11; R4 = H),
8S-11 α,1 2a-Di fluorine tay len-9ß,1 5ß-dihydroxyprosta-5-cis, 1 3-transdiensäure (CIII-B, R = 11-C5II11; R4 = H),
8S-11ß, 1 2ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensaure (XIII-C, R = 11-C5K1 ^; R4 = H),
8S-11ß,1 2ß-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-1 2a-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäure (XIII-D, R = 11-C5II11; R4 = H), , 8S-11 a, 1 2a-Difluorinethylen-9a, 1 5a-dihydroxy-20-bisnorprosta-5- cis,1 3-trans-diensäure,
8S-11 α, 1 2a-Difluormethylen-9ß,I5a-dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis, 13-trans-diensäure,
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-nor-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-11ß,1 2ß-DifluorT.ethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-inethyl-1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und
4098 12/ 12 13
BAD ORIGINAL
SS-11 β , 1 2/i-rif luoi-MCthylen-9a,15a-cUh>'droxy-20-äthyl-1 2a-prosta-5 -eis , 1 3-trans-diensaure .
Γ-c is ^JgI 1 2
Zu einer Lösung von SO r.:g 8P-9-Keto-11 α, 1 2a~difluor:nethylcn-1 Sa~ hydroxyprosta-5-cis, 13~trans-dienSMure in 2 ml wasserfreien Methanol werden bei Raumtemperatur und unter einer Argon-Atracsphäre 0,2 2 ml einer 0,2 η Nat riunnc thy la t lösung in Methanol zubegeben. Die Reaktionsr.ischung wird 25 Minuten lang unter den gleichen Bedingungen gehalten, dann wird sie mit verdünnter Chlorv/asserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer 50^igen gesättigten Natriunichloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Reinigung des Rückstandes durch DünnschichtChromatographie unter Verwendung einer Methylenchlorid/Ather/Essigsäure (58/40/2)-Mischung erhält man die reine 8S-9-Keto-11 o, 1 2ct-difluormethylen-1 5o-hydroxy-8ßprosta-5-cis,13-trans-diensäure (XIV-Λ, R = n-CrIL-i). Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden, in Beispiel 7 erhaltenen 3R-9-Keto-Verbindungen als Ausgangsmaterialien die folgenden 3S-Antimeren:
8S-9-Keto-11ß,1 2iS-dif luormethylen-1 5a-hydroxy-8ß,1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure (XIV-C, R = n-Crll^), 8S-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-hydroxy-8ß-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäure (XIV-L, R = n-Crll^), 8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-1 5ß-hydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure (XIV-D, R = n-CrH..), 8S-9-Keto-11 α, 1 2ct-difluormethylen-1 5a-hydroxy-20-bis-nor-8ßprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9-Keto-11 α,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-20-nor-8ß-prosta-5-eis,1 3-trans-diensäure,
409812/1213 " bad orig,nal
8S-9-Keto-11α,1 2a-difluormethylen-1 5a-hydroxy-20-methyl-&ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Kcto-11a,12a-di£luormethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-11a,1 2a-di£luormetiiylen-1 5a-liydroxy-20-butyl-Sß-prosty-5-cis,13-trans-diensaure, 8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-20-bisnor-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-11ß,12ß-di£luormethylen-15a-hydroxy-20-nor-8ß,12a-prosta· 5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-11ß,1 2ß-di£luorniethylen-1 5ct-hydroxy-20-methyl-Sß, 1 2aprosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-i5a-hydroxy-20-äthyl-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-l1ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-20-butyl-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-11a,12a-difluornethylen-15ß-hydroxy-20-bisnor-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure, 8S-9-Keto-11o,12a-di£luormethylen-15ß~hydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13 —trans-diensäure, 8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-20-nor-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und 8S-9-ICeto-11ßt12ß-di£luormethylen-15ß-hydroxy-20-butyl-8ß,1 2aprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
In entsprechender V/eise wird die racemische 9-Keto-11 a,12a-difluormethylen-15a-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure in die racemische 9-Keto-11 α,12a-difluormetnylen-15a-hydroxy-8ß-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäure überführt.
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Beispiel 13
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wird 8S-9-Keto-11 α,12a-difluormethylen-1 5a-iiydroxy-Gß-prosta~5-cis , 1 3-trans-diensäure in ihren Methylester überführt.
Eine Lösung von 1CO mg 8S-9-Keto-11 α, 1 2a-difluorinethylen-1 5a-hydroxy-Sß-prosta-5-cis ,1 3-traiis-diensäureinethylester in 5 ml Methanol wird auf O0C abgekühlt und nit 50 mg Natriumborhydrid behandelt, wobei die Reaktionsr.iischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird; dann wird V/asser zugegeben und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer verdünnten Chlorvasserstoffsäurelö'sung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von llethylenchlorid/Äthylacetat-Gemischen gereinigt und man erhalt den 8R-11 a,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-8jj-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäuremethylester (XV-A, R = U-C5H11; R4 = Me) und den SR-11 α, 12a-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester (XVI-A, R = 11-C5II11; R4 = Me).
In entsprechender Weise werden die übrigen 8S-9-Keto-Verbindungen des Beispiels 12 mit Diazomethan verestert und anschließend mit Natriumborhydrid reduziert unter Bildung der folgenden Verbindungen: -
8R-11 α,12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-Sß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester (XV-B, R = n-Crll^; R = Me) und 8R-11 α,12a-Bifluormethylen-9ß, 1 5ß-dihydroxy-3ß-prosta-5-cis ,1 3-trans-diensäure me thy !ester (XVI-B, R = n-Crll^; R = Me);
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234 4 74
8R-11ß,12ß-Difluorii\et]iylen-9a,15a-dihydroxy-8ß,1 2ct-prosta-5-cis, 13-trans-cliensäurer.ietliylester (XV-C, R = 11-C5II11; R = Me) und 8R-1 Iß, 1 2ß-I)if Iuorr.;ethy3en-9ß, 1 5a-dihydroxy-3ß, 1 2ci-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensaureuethylester (XVI-C, R = 11-C5IIi 1 ; R = Me);
8R-11ß,1 2ß-Di fluorine thy lcn-9a, 15ß-dihydroxy-8ß,1 2 α-pros ta-5-cis ,13-trans-diensäuremethylester (XV-D, R = U-C1-IL1; R = Me) und 8R-11ß,1 2ß-Di£luormothylen-9ß,15.i-dihydroxy-8ß,1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester (XVI-D, R = 11-C5II11; R = Me);
8R-11a,1 2a-Di£luormethylen-9ct,15a-dihydroxy-20-bisnor-8ß-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäuremethylester und SR-11a,12a-Difluormethylen-9ß, 1 Sa-dihydroxy-ZO-bisnor-Sß-prosta-S-cis,13-trans-diensäuremethylester ;
8R-11a,1 2a-Di£luormethylen-9ct,15a-dihydroxy-20-nor-8ß-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäuremethylester und SR-11 α, 1 2α -Di fluorine thy len-9ß,15a-dihydroxy-20-nor-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
8R-1 Ια, 1 2a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-methyl-8ß—prosta-5-cis,1 3-trans-diensäuremethylester und 8R-11o,12a-Difluormethylen-9ß,1 5a-dihydroxy-20-methyl-8ß>prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester ;
8R-11 α, 1 Za-Difluormethylen-ga,15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäuremethylester und 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß, 1 5a-dihydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
8R-11a,1 2a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-butyl-8ß7prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester und 8R-11 α,12a-Difluormethylen· *9ß 1 5a-dihydroxy-20-butyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
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8R-1 ißjiZß-rdfluornetiiylen-DajiScx-dihyclroxy-ZO-bisnor-Sß,! 2α-prosta-5-cis,13-trans-diensäureinethylester und SR-11ß,12ß-Difluorn;ethylen-9ß, 1Sa-dihydroxy^O-bisnor-Sß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensauremetiiylestor;
8R-11ß, 1 2i>-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-nor-8ß,1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester und 8R-11ßt12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydröxy-20-nor-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäurercethylester;
8R-11ß,12ß-Di£luor;iiethylen-9a)15a-dihydroxy-20-methyl-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15 a-dihydroxy-20-methy1-8ß,12α-prosta-5-eis, 13-trans-diensäuremethylester;
8R-11ß,12ß-Di£luormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß,12a-prosta· 6-cis,13-trans-diensäuremethylester und 8R-11ß,12ß-Di£luormethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
8R-11 ß,12ß-Di fluorine thy len- 9 a, 15 a-dihydroxy-20-butyl -8/5,12 aprosta-5-cis, 1 3-trans-diensäurernethylester und 8R-11ß, 1 2ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-butyl-Sß,12a-prosta-5-cis,13-transdiensäuremetnylester;
8R-11a,12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-20-bisnor-8ß-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäuremethylester und SR-11 α, 1 2 α-Di fluorine thylen-9ß,15ß-dihydroxy-20-bisnor-8ß,prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester ;
8R-11 α, 1 2a-Dif luormethylen-9a, 1 5ß-dihydroxy-20-ätlryl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäurenethylester und 8R-11 a,12a-Di£luormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-20-äthyl-Sß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
8R-11ß,1 2ß-Difluorni.ethylen-9a,15ß-dihydroxy-20-nor-8ß,1 2a-prosta-5-cis, 1 3-trans-diensäuremethylester und 8R-11ß, 1 2ß-Difluomethylen-9ß,15ß-dihydroxy-20-nor-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester;
409812/1213
8R-11 ß, 12ß-Di fluorine thylen-9a,15ß-dihydroxy-20-butyl-8ß, 12aprosta-5-cis, 1 3-trans-diensaurenethylester und SR-11ß, 1 2ß-Difluormethylen-9ß, 1 5ii-dihydroxy-20-butyl-Öß, 1 2a-[jrosta-5-ci5 , 1 3-traus-diensäuremethyloster.
Ausgehend von dein raceir.ischen 9-Keto-11a,12a-difluormothylen-15a-hydroxy-8wrprosta-5-cis, 1 3-trans-diensauremetJiylester erhält man in entsprechender V/eise den racerui schon 11 α,1 2a-Bifluormethylen-OajiSa-dihydroxy-Sio-prosta-S-cis, 1'3-trans-diensäuremethylester und den racomisehen 11a,12a-Difluormethylen-9ß,15adihydroxy-oß-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester.
Beispiel 14
A) Eine Suspension von 4 g roher Pancreaslipase (Sigma L-3126) in 40 ml einer 0,1 M Natriumchlorid- und 0,05 M Calciumchloridlösung in Wasser wird eine Stunde lang bei 250C gerührt. Die Mischung wird dann 1 Stunde lang bei 5000 UpM und bei 25 bis 300C zentrifugiert. Die obenstehende Flüssigkeit wird mit einer 1 η Natriuinlaydroxydlösung auf pil 7,2 bis 7,4 neutralisiert und direkt für die Hydrolyse der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate verwendet.
B) 42 mg des 8R-11a,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-3ßprosta-S-ciSjiS-trans-diensäuremethylesters werden durch Ultraschall bei 37°C 20 Minuten lang in 30 ml der wie im Abschnitt A) beschrieben hergestellten Lipaselösung gelöst. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei 25 bis 270C magnetisch gerührt, wobei während der Reaktionsperiode der pH-Wert mit einer 1 η Natriumhydroxydlösung konstant auf 7,2 bis 7,4 eingestellt wird. Die Reaktionsmischung wird dann unter Verwendung einer 0,2 η Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und das Produkt wird mehrere Male mit Äthylacetat und Äther aus der Lösung extrahiert.
9812/1213
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methyleiichlorid aufgelöst und an 3 g Florisil chromatographiert. Die .Säule wird nacheinander mit Methylenchlorid/Diäthy] äther-Gemischen, Diäthylather, Diäthylather/Athy1· acetat-Gemischen, reinem Äthylacetat und Äthylacetat/Methanol (80/20) eluiert. Die mit der zuletzt genannten Lösungsmittelmischung eluierten Fraktionen ergeben die reine SU-11K| 1 2a-Difluor· methylen-9a,1Sct-dihydroxy-Sß-prosta-S-cis, 1 3-trans-diensäure (XV-A, R = 11-C5Ii11; R4 = il).
Auf entsprechende Weise erhält man nach dem obigen Verfahren oder nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren aus den übrigen in Beispiel 13 erhaltenen Alkylesterverbindungen als Endprodukte die entsprechenden freien Säuren. Repräsentative Verbindungen, die so erhalten werden, sind folgende:
8R-11a,12a-Difluormethylen-9ct,15ß-dihydroxy-8ß-prosta-5-cis,1 3-trans-diensäure (XV-B, R = n-C^ 1 ; R4 = II),
8R-11ß,1 2ß-Difluormethylen-9a, 15ct-dihydroxy-Sß,1 2a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure (XV-C, R = n-Cgl^ j; R4 = II),
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure (XV-D, R = n-CgH^; R4 = H) ,
8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß, 1 Sa-dihydroxy-Sß-prosta-S-cis ,1 Z-trans-diensaure (XVI-A, R = n-CcIL.,; R4 = II),
8R-11 α, 12ct-Dif luorme thylen-9ß, 1 Sß-dihydroxy-Sß-prosta-S-cis, 1 3-trans-diensäure (XVI-B, R = H-C5H11; R4 = H),
8R-11ß,12ß-DifluorBiethylen-9ß,15a-dihydroxy-3ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure (XVI-C, R = 11-C5H11; R4 = H),
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8R-11ß,12ß-Uifluormethylen-9ß,1 5ß-dihydroxy-8ß , 1 2a-prosta-5-cis,1 3-trans-diensilure (XVI-D, R =" Ti-C5II1 j ; P4 = II), SPv-11a, 1 2a-Difluormethylen-9a, 1 5a-dihydroxy-20-;ithyl-8i.)-prosta-5-eis, 1 3-trans-diensaure,
8R-11o,12o-l)ifluorjiiethylen-9ii, I 5ß-dihydroxy-20-butyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensaure,
811-11li,1 2ß-lHf luori.:ethylen-9a, 15a-dihyuroxy-20-bisnor-8ß,1 2aprosta-5-cis,13-trans-diensäure und
8Γ.-11ß ,1 2ß-Difluormethylen-9a,1 5 a-dihydroxy-20-äthyl-Sß, 1 2aprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Beispiel 15
Zu einer Suspension von 2 g Celite-Diatomeenerde (die 24 Stunden lang bei 1050C getrocknet worden war) und 1 g des Chrontrioxyd-Dipyridin-Komplexes (hergestellt wie von J.C. Collins et al in "Tetrahedron Letters11, 3363 (1968), beschrieben) in 15 ml Methylenchlorid, die auf -5°C abgekühlt worden ist, wird unter Rühren eine Lösung von 130 mg 8S-9a-Hydroxy-11a,12o-difluormethylen-15atetrahydropyranyloxyprost-13-trans-ensäure in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wird weitere 15 Minuten lang bei 0 bis 50C gerührt; dann werden 300 mg Natriumbisulfatmonohydrat zugegeben und die Re alct ions mi se hung wird weitere 10 Minuten lang gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, v/o bei man 8R-9-Keto-11 α,12a-difluormethylen-iSa-tetrahydropyranyloxyprost-13-trans-ensäure (XVII-A, R = 11-C5IL .j) erhält. Die gleichen Ergebnisse erhält man bei Verwendung einer 8 η Chromsäure in acetonischer Lösung nach dem Verfahren des Beispiels 7, Abschnitt A).
409812/1213
23U740
Durch Hydrolyse der Tetrahydropyranyloxygruppe mit einer 65ligen wässrigen Essigsäure nach den Verfahren des Beispiels 7, Abschnitt B), erhält man die SR-9-Keto-11 α, 1 2a-difluornethylen-1 5ct-hydroxyprost-13-trans-ensäure (XVUI-Λ, R = 11-C5H11).
Auf entsprechende tfeise erhält man, ausgehend von den übrigen in Beispiel 8 erhaltenen Verbindungen, die folgenden Endprodukte:
8F,-9-Keto-11 ß, 1 2ß-dif luorme thylen-15a-hydroxy-1 2ct-prost-1 3-trans-ensaure (XVIII-C, R = n-CglL-j), 8R-9-ICeto-11 α, 1 2a-difluormethylen-15ß-hydroxyprost-1 3-transensäure (XVIII-B, R = 11-C5Ii11), 8R-9-Keto-1 Hi,12ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-12o-prost-13-trans-ensäure (XVIII-D, R Sn-C5II11), 8Pv-9-Keto-11 α, 1 2a-dif luorme thylen-1 5a-hydroxy-20-bis-norp rost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-20-nor-prost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11 α,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-20-methylprost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11a,12α-difluormethylen-15α-hydroxy-20-äthylprost-13-trans-ensäure,
eR-g-Keto-HaJZa-difluormethylen-ISa-hydroxy-ZO-butylprost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11ii, 1 2ß-difluorme thylen-15 o-hydroxy-20-bisnor-1 2aprost-13-trans-ensäure,
8R-9-ICeto-11ß,1 2ß-difluormethylen-1 5a-hydroxy-20-nor-1 2a-prost-13-trans-ensäure,
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8R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-20-methyl-12α-prost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluorinethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-1 2aprost-1 3-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluornethylen-15a-hydroxy-20-butyl-l2aprost-13-trans-ensaure,
8R-9-Keto-11 a, 12 a-di fluorine thylen-15ß-hydroxy-20-bisnorprost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11 α, 1 2ct-dif luormc thylen-1 5ß-hydroxy-20-äthylprost-13-trans-ensaure,
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-20-nor-12a-prost-13-trans-ensaure und
8R-9-Keto-11ß,12ß-di£luormethylen-15ß-hydroxy-20-butyl-12aprost-13-trans-ensäure.
In entsprechender Vieise wird die raccmische 9a-IIydroxy-11 α, 1 2α-difluornethylen-15a-tetrahydropyranylοxyprost-1 3-trans-ensäure in die racemische 9-ICeto-11 α, 1 2a-difluorrnethylen-15a-hydroxyprost-1 3-traiis-enSciure überführt.
Beispiel 16
Nach dem'Verfahren des Beispiels 9 werden 200 mg 8R-9-Keto-11a-12o-difluormethylen-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure in den entsprechenden Methylester überführt.
Eine Lösung von 200 mg 8R-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ahydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester in 10 ml Methanol werden auf O0C abgekühlt und rait 100 mg Natriumborhydrid behandelt.
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Die Reaktionsnüschung wird 30 Minuten lari£ bei Raumtemperatur gerührt und danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Zu dein öligen Rückstand .vird T.'asser zugegeben und das Produkt wird Kit .''it hy la ce tat extrahiert; der organische Extrakt wird mit einer verdünnten Chlorvasserntof fsäurelösun;-; und Viasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuuii: zur Trockene eingedampft. Nach der Reinigung des llückstandcs durch Chromatographie an Si Ii cage 1 unter Vervv'endung von Me thy· lenchlorid/Ätliylacetat-Cer.iischen erhält man die reinen 9a- und 9ß-Iiydroxy verb indungen, d.h. 5S-11a,1 2a-Di f luor:nethylen-9a, 1 5 adihydroxyprost-1 3-trans-ensuurei.iethylester (XIX-A, R = n-C,-^ ^ ; R = Me) und SS-11 a, 1 2a-Difluormethylen-9ß, 1 5a-dihydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester (XX-A, R = n-Crll^; R = Me).
Auf entsprechende Weise werden die übrigen, in Beispiel 15 erhaltenen 8R-9-Keto-prostensäurederivat3 in die entsprechenden Methylester überführt, die ihrerseits mit Natriumborhydrid reduziert werden unter Bildung der jeweiligen 8S-9a- und -9ß-hydroxylierten Verbindungen, nämlich:
8S-11ß,1 2ß-Difl uo rmethylen-gaj 5ct-dihydroxy-1 2Ct-PrOSt-I 3-transensäuremethylester (XIX-C, R = n-C^I.^; R4 = Me) und 8S-11ßf12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäuremethylester (XX-C, R = n-C^I^; R4 = Me);
8S-11a,1 2ct-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxyprost-1 3-trans-ensäuremethylester (XIX-B, R = 11-C5H11; R4 = Me) und 8S-11a,12a-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxyprost-1 3-trans-ensäuremethylester (XX-B, R = n-C^^ 1; R4 = Me);
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ct,15ß-dihydroxy-1 2a-prost-1 3-transensäureiaethylester (XIX-D, R = n-CgIL 1 ; R4 = Me) und 8S-11ß,12ß-Difluornethylen-9ß,1 5ß-dihydroxy-1 2ct-prost-1 3-trans-ensäuremethylester (XX-D, R = n-Cgll^; R4 = Me);
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BAD ORIGINAL
23447A0
8S-11 α, 1 2ct-Dif luormethylen-9a, 1 Sct-dihydroxy-^O-bisnorprost-i 3-trans-ensäuremethy 1 ester und 8S-11 α, 1 2a-Difluornethylen-9ß, 15α-dihydroxy-20-bisnorprost-13-trans-ensaurenethylester;
8S-11α,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-norprost-13-trans-ensäuremethylester und 85-11 α, 1 2a-Difluorr.iethylen-9ßf 15 adihydroxy-20-norprost-13-trans-ensäuremethylester;
8S-11a,12a-Difluornethylen-9a,15a-dihydroxy-20-methylprost-13-trans-ensäureniethylester und 8S-11 α, 1 2a-Di£luornethylen-9ß, 15adihydroxy-20-methylprost-13-trans-ensäuremethylester;
8S-11a,12o-Difluorniethylen-9a,15a-dihydroxy-20-äthylprost-1 3-trans-ensäuremethylester und 3S-11 a,1 2a-Difluormsthylen-9io,15adihydroxy-20-äthylprost-13-trans-ensäuremethylester;
8S-11 α,1 2a-Di£luormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-butylprost-13-trans-ensäurenethylester und 8S-11 α,12a-Difluormethylen-9ß,15adihydroxy-20-butylprost-1 3-trans-ensäureniethylester;
8S-11ß,1 2ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-bisnor-12a-prost-13-trans-ensäuremethylester und 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15α· dihydroxy-20-bisnor-12a-prost-13-trans-ensäuremethylester;
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-nor-1 2a-prost-13-trans-ensauremethylester und 8S-11ß,12ß-Di£luormethylen-9ß-15a-dihydroxy-20-nor-12α-prost-13-trans-ensäuremethylester;
8S-11ß,12ß-Di£luorraethylen-9a,15a-dihydroxy-20-methyl-12a-prost-13-trans-ensäuremethylester und 8S-11ß,12ß-Di£luormethylen-9ß, 1 5a-dihydroxy-20-niethyl-1 2a-prost-1 3-trans-ensäurenethylester;
8S-11ß,12ß-Di£luormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-äthyl-12a-prost-13-trans-ensäuremethylester und 8S-11ß,12ß-Di£luormethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-äthyl-12a-prost-13-trans-ensäureraethylester;
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- 83 -
SS-Πß, 1 2ß-Difluornethylen-94',1 Sa-dihydroxy-20-butyl-i 2a-prost-1 3-trans-ensäurcmethyle.ster und 8S-11 ß —1 2iä-Dif luorniethylen-9ß, 15a-diiiydroxy-20-butyl-1 2a-prost-1 3-trans-ensäurencthylester;
8S-11a,1 2a-Difluorr.iethylen-9a,15ß-dihydroxy-20-bisnorprost-1 3-trans-ensäurcmethylester und SS-11 α,12a-Difluornethylen-9ß,15ßdihydroxy-20-bisnorprost-1 3-trans-ensäure;!iethylester;
8S-11et,1 2a-Difluorjiiethylen-9a, 1 5ß-di*iydroxy-20-äthylprost-1 3-trans-ensaureir.ethylcstcr und 8S-11a,1 2a~Di£luornethylen-9ß, 1 5ßdihydroxy-2ü-äthylprost-13-trans-ensduremethylester;
trans-ensäuremethylester und SS-I Iß, 1 2ß -Di fluorine thy len-9ß, 15ßdihydroxy-2ü-nor-12a-prost-13-trans-ensäuremethylester;
8S-11ß,12ß-Difluorniethylen-9a,-15ß-dihydroxy-20-butyl-12a-prost-13-trans-ensäurer.iethylester und SS-11ß, 1 23-Difluormethyleu-9ß, 1 5ßdihydroxy-20-butyl-12a-prost-13-trans-ensauremethylester.
In entsprechender Weise erhält man, ausgehend von der racemischen 9-Keto-l1 α,12a-difluormethylen-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure, den racemischen 11 α,12a-Di£luormethylen-9a,1Sa-dihydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester und den racemischen 11a,12a-Di£luormethylen-9ß ,15ct-dihydroxyprost-1 3-trans-ensäuremethylester.
Beispiel 17
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 werden die 9a- und 9ß-hydroxylierten Methylesterverbindungen, die in Beispiel 16 hergestellt worden sind, in die entsprechenden freien Säuren überführt, wie ζ · α · ι
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23U740
8S-11 ot, 1 Za-Difluormethylen-OajlSa-dihydroxyprost-i 3-trans-ensäure (XIX-A, R = U-C5Ii11; R4 = H),
8S-1 1 α, 1 2a~Dif luor;netiiylen-9a, 1 5ß-dihydroxyprost-1 3-trans-ensäure (CIX-B, R = 11-C5Ii11; R = II),
SS-11ίό,1 2ß-Difluormethylsn-9a, 1 Sa-dihydroxy-l 2a-prost-1 3-transensaure (XIX-C, Il = 11-C5IJ11; R4 = Ii),
8S-11ß, 1 2ß-Difluormethylen-9a,1 5ß-dihydroxy-1 2a-prost-1 3-transensaure (XIX-D, R = 11-C5Ii11; R4 = Ii),
8S-11 a,12a-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxyprost-13-trans-ensäure (XX-A, R= 11-C5II11; R4 = H),
8S-1 lcc,1 2ct-Difluormethylen-9ß,1 5ß-dihydroxyprost-1 3-trans-ensäure (XX-B, R = 11-C5H11; R4 = H),
8S-11 ß, 1 2tt - Di fluorine thy 1 en-9ß, 1 5a-dihydroxy-1 2a-prost-1 3-transensäure (XX-C, R = 11-C5K11; R4 = H),
8S-11 ß, 1 2ß-Dif luorinethylen-9ß, 1 5ß-dihydroxy-1 2a-prost-1 3-transensäure (XX-D, R = 11-C5H11; R4 = H) ,
8S-11a,1 2α-DifluroInethylen-9α,15α-dihydroxy-20-ätIlylprost-13-trans-ensäure und
8S-11ß,1 2ß-Difluormetiiylen-9ß,15a-dihydroxy-20-äthyl-12a-prost-13-trans-cnsaure.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 120 mg 8R-9-ICeto-11 <*,12a-difluormethylen-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure in 3 ml wasserfreiem Methanol werden bei Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre 0,33 ml einer 2 η Lösung von Natriummethylat in Methanol zugegeben und die Reaktionsir.ischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Sie wird dann mit verdünnter Chlonvasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Kethylenchlorid extrahiert. Der organische
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- DO -
Extrakt wird mit einer 5OUgen gesättigten Natriumchloridlösimg gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rückstand wird durch rünnschichtcliror.iatographie gereinigt und man erhält die reine ;-;S-9-ICeto-11 α, 1 2a-difluorir.etIiylen-1 5a-hydroxy· 8ß-prost-13-trans-ensäuro (ΧΧΙ-Λ, R = n-Crl-·.-i ) .
/,'ach dsi'M gleichen Verfahren werden die übrigen BE-Prostensäureverbindungen des Beispiels 15 in die entsprechenden & S-Anti niere η überfährt:
8S-9-Keto-1 Ki, 1 2.'u-dif luorcethylen-1 5a-Iiydroxy-3i?>, 1 2a-prost-1 3-trans-ensäure (XXI-C, R = n-CcII...),
8S-9-Keto-11 α,12a-difluorn3thylen-153-hydroxy-S3-prost-13-transensäure (XXI-E, R = n-C^H^),
8S-9-Keto-11fi,1 2i'i-di£luormethylen-1 5ß-hydroxy-SlS, 1 2ot-prost-1 3-trans-ensäure (XXI-D, R = n-Crll^),
8S-9-Keto-11a,12a-di£luormethylen-15a-hydroxy-20-bis-nor-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11 α,12a-di£luormethylen-15a-hydroxy-20-nor-8ß-prost-13-trans-ensuure,
8S-9-Keto-11 α,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-20-methyl-3ß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11a,12a-difluorraethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-20-butyl-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-20-bisnor-8ß,12aprost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11ß,1 2."Wifluoriuethyleii-i 5a-hydroxy-20-nor-3ß, 1 2a-prost-13-trans-ensäure,
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BAD ORIGINAL
23U740
8S-9-Keto-11ß, 1 2ß-dif luorniethylcn-1 5a-hydroxy-20-nethyl-8ß ,1 2aprost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11ß, 1 2ß-uif luormetiiylen-1 5a-hydroxy-20-äthyl-Sß,1 2aprost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-1 lß,1 2ß-difluorhiethylen-1 5a-hydroxy-20-butyl-Sßf 1 2aprost-13-trans-ensäurc,
8S-9-Keto-11 α, 1 2a-difluornethylen-1 5ß-hydrc:xy-20-bis-nor-8ßprost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11a,12a-di£luormethylen-15ß-hydroxy-20-äthyl-Sß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11ß,1 2ß-difluormethylen-1 5;o-hydroxy-20-nor-8ß,1 2aprost-13-trans-ensäure und
8S-9-Keto-11ß,12ß-difluornethylen-15ß-hydroxy-20-butyl-8ß,12aprost-13-trans-ensäure.
In entsprechender Weise wird die racemischo 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure in die racemische 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß-prost-13-transensäure überführt.
Beispiel T9
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 werden 200 mg 8S-9-Keto-11a-1 2a-difluormethylen-15a-hydroxy-Sß-prost-13-trans-ensäure mit Diazomethan verestert unter Bildung des entsprechenden Methylesters.
Eine Lösung von 200 mg des 8S-9-Keto-11 α, 1 2a-difluorinethylen-15ahydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäuremethylesters in 10 ml Methanol wird auf O0C abgekühlt und mit 100 mg Natriumborhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
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2 3 4-CT 4-0
Zu dem öligen Rückstand wird Wasser zugegeben und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an ßilicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat-Gemischen erhält man die reinen 9a- und 9ß-Hydroxyverbindungen, d.h. den 8R-11a,12a-Difluormethylen-9a-15a-dihydroxy-8ß-prost-13~trans-ensäure-methylester (XXII-A, R = η-Ο,-Η ; R = Me) und den 8R-11a,12a~Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester (XXIII-A, R = 11-C1-H11; R = Me).
Auf entsprechende Weise werden die übrigen, in Beispiel 18 erhaltenen 8S-9-Ketoprostensäurederivate in die entsprechenden Methylester überführt, die ihrerseits mit Natriumborhydrid reduziert werden zu den jeweiligen 8R-9a- und -9ß-hydroxylierten Verbindungen:
8R-11 ß, 12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-8ß,12a-pro st-13-trans-ensäure-methylester (XXII-C, R «= η-Ο,-Η^ ; R4 = Me) und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester (XXIII-C, E « U-C5H11; R4 β Me); : . .
8R-11α,12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-8ß-prοst-13-transensäuremethylester (XXII-B, R « 11-CcH11; R = Me) und 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß-15ß-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester (XXIII-B, R = U-CcH11; R » Me); 8R-11 ß, 12ß-Dif luorme t hyl en-9oc, 15ß-dihydroxy-8ß, 12a-pro s t-13-trans-ensäure-methylester (XXII-D, R = H-C1-H11; R4 - Me) und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester (XXIII-D, R » U-C5H11; R4 = Me); - ·.
8R-11α,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-bisnor-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11a,12a-Dif luorme t hyl en-9ß, 15a-dihydroxy-20-bisnor-8ß-pro st-13-transensäure-methylester;
A09812/1213
8R-11α,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-nor-8ßprost-13-trans-ensäure-methylester und 8R~11a,12a-Difluormethylen-9ß»15a-dihydroxy-20-nor-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester;
8R-11a,12a-Difluo rmethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-methyl-8ß-prost-13-trans~ensäure-methylester und 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß,15a~dihydroxy-20-methyl-8ß-prost-13-transensäure-methylesterj
8R-11a,12a-Difluormethylen~9a-15a~dihydroxy-20-äthyl-8ßprost-13-trans-ensäure-niethyleßter und 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß»15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß-prost-13-transensäure-methylesterj
8R-11a,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-butyl-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11a,12a-Di- f luormethylen-9ß 115oc-dihydroxy-20-butyl-8ß-prost-13-transensäure-methylester;
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-bisnor-8ß,12a-prost~13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß»15a-dihydroxy-20-bisnor-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester;
8R-11 ß, 12ß-Dif luoxmet hy len-9a, 15oc-dihydroxy-20-nor-8ß, 12aprost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Difluorme thylen-9ß,15a-dihydroxy-20-nor-8ß,12a-prost-13-transensäure-methylester;
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-2O-methyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß- Dif luormethylen-9ß, 15a-dihydroxy-20-me thyl-8ß, 12a-pro st-13-trans-ensäure-methylester ϊ
8R-11ß, 12ß-Dif luorme thyl en-9a ,15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß»15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylesterj
8R-11ß ,12ß-Dif luormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-butyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-butyl-8ß,12a-pro st-13-trans-ensäure-methylester;
"~ 409S12/1'2'3
8R-11a, 12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-20-bisnor-8ß-prost~13~trans-ensäure-methylester imd 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß»15ß-dihydroxy-20-bisnor-8ß-prost-13-trans- ensäure-methylester;
8R-11α,12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy~20-äthyl~ 8ß-prost-13-trans-ensäure~methylester und 8R-11a,12a-Di— fluormethylen-9ß»15ß-dihydroxy-20-äthyl-8ß-prost-13-transensäure-inethylester;
8R-11 ß, 12ß-Dif luormethyl en-9a, 15ß-dihydroxy-20-nor-8ß-y-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-20-nor-8ß,12a-prost-13-trans- ensäure-methylester;
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-20-butyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Dif luormethyl en-9ß, 15ß-dihydroxy-20-butyl-8ß, 12a-prost-13-trans-ensäure-methylester.
Ausgehend von der racemischen 9-Keto-11a, 12a-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure erhält man in entsprechender Weise den racemischen 11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15 <x-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester und den racemischen 11a, 12a-Difluormethylen-9ß,i5a-dihydroxy-8ß,12aprost-13-trans-ensäure-methylester.
Beispiel 20
Nach den Verfahren der Beispiele 11 oder 14 werden die in Beispiel 19 erhaltenen 9a- und 9ß-hydroxylierten Methylester-8R-antimeren Verbindungen in die entsprechenden freien Säuren überführt. Repräsentative Verbindungen, die dabei erhalten werden, sind folgende:
8R-11a,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure (XXII-A, R ■ η-Ο,-Η^; R = H); 8R-11α,12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-8ß-prost-
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15-trans-ensäure (XZII-B, R = H-G5H11; R4 = H); 8R-11 β, 12ß-Dif luormethyl en-9oc, 15a-dihydroxy-8ß, 12aprost-13-trans-ensäure (XXII-G, E = 11-G5H11; R = H); 8R-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-9a, 15ß-dihydroxy-8ß, 12aprost-13-trans-ensäure (XXII-D,, E = 11-Gi-H11; R = H); 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß,1^-aihy
(XXIII-A, R = 11-C5H11; R4 = H); 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure (XXIII-B, R = 11-G5H11; R4 = H); 8R-11ß,12ß_Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-8ß,12aprost-13-trans-ensäure (XXIII-O, R = n-C H11; R4 = H); 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure (XXIII-D, R = 11-C5H11; R4 = H); 8R-11 a, 12a-Dif luormethyl en-9a, 15a-dihydr oxy-20-äthyl-8ß-prost-13-trans-ensäure und
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure.
Beispiel 21
Hach den Hydrolyseverfahren der Beispiele 11 oder 14 erhält man "bei Verwendung der Methylester der racemisehen Prostadien- und Prostensäurederivate, die in den Beispielen 10,13, 16 und 19 erhalten worden sind, die entsprechenden freien Säuren:
Racemische 11a,12a-Difluormethylen-9a,1^a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäur e,
racemische 11a, 12a-Dif luormethy len-9ß, 1 ixx-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
racemische 11a,12a-Difluormethyl en-9a,15a-dihydroxy-8ßprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
racemische 11a,12a-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-8ßprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
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racemische 11oc,12a-Dif luormethylen^aji^-dihydroxyprost-13-trans-ensäure,
racemische 11ai12a-Difluormethylen-9ßi /'5a-dihydrox3rprost-13-trans-ensäure,
racemische 11a,12a-Difluormethylen-9a,1^-dihydro}:y-8ß-prost-13-trans-ensäure und
racemische 11α,12a-Difluormethylen-9ßι15a-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure.
Beispiel 22
Die Beispiele 6, 7 uM 12 werden wiecferholt, wobei man diesmal von dem racemischen [2ra-Hydroxy-4'ß,5lß-difluormethylen-5la-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-1"(t)~en-1"-yl)-cyclopent-- 1'a-yl]acetaldehyd-1,2'-hemiacetal ausgeht und man erhält nacheinander
racemische 9a-Hydroxy-11ß ,12ß-difluormethylen-i^oc-tetrahydropyranyloxy-12a-prosta-5-cis t13-trans-diensäure, racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-tetrahydropyranyloxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure, racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure und racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis 113-trans-diensäure.
Beispiel 23
Nach den Verfahren der Beispiele 8, 15 und 18 wird die racemische 9a-Hydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-15a-tetrahydropyranyloxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure nacheinander überführt in die:
racemische 9oc-Hydroxy-11ß, 12ß-difluormethylen-15a-tetrahydropyranyloxy-12a-prost-13-trans-ensäure,
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23U740
racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-tetrahydropyranyloxy-12a-prost-13-trans-ensäure, racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15<x-hydroxy-12aprost-13-trans-ensäure und
racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15oc-hydroxy-8ß,12a-prο st-13-trans-ensäure.
Beispiel 24
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 werden die racemische 9-Keto-11ß, 12ß-dif luormethylen-15cc-hydroxy-12a-prosta-5-ciß,13-trans-diensäure,
racemische 9-Keto-11ß,-12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure, racemische 9-Keto-11ß, 12ß-difluormethlyen-15kx-hydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure und
racemische 9-Keto-11ß ,12ß-difluormethylen-15cc-hydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure in die entsprechenden Methylester überführt.
Beispiel 25
Das Beispiel 10 wird wiederholt, wobei diesmal als Ausgangsmaterialien die racemischen Methylesterverbindungen des Beispiels 24 verwendet werden, wobei man jeweils erhält, den: racemischeni1ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester und racemischen 11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-12a-pro s ta-5-c is-13-trans-diensäure-methylester; _
racemischai11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-8ß,12aprosta~5-cis,13-trans-diensäure-methylester und racemischea 11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diesäure-methylester; racemischei11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-12apro8t-13-trans-ensäure-methylester und racemischen11ß,12ß-
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Difluormethylen-9ß»15a-dihydroxy~12a~prost-13-trans-ensäure-methylestei-' und
racemic chem 11ß, 12ß-Dif luorjaethylen-9a, 15a-dihydroxy-8ß, 12aprost-13-trans-ensäure~methylester und racemischai11ß,12ß·- Dif luormethylen-9ß ι 15a~dihydroxy«-8ß, 12a-prost-13-trans-ensäure-methylester.
Durch Verseifen der Methylestergruppe nach den Verfahren der Beispiele 11/oder 14 erhält man die entsprechenden freien Säuren:
racemische 11ß t12ß-Dif luormethylen-9oc,15<x-dihydroxy-12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
racemische 11ß,12ß-Difluoraethylen~9a»15a-dihydroxy-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
racemische 11ß }12ß-Dif luormethylen-9a,15cx-dihydroxy-12aprost-13-trans-ensäure,
racemische 11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-8ß,12aprost-13-trans-ensäure und die entsprechenden 9ß-Isomeren.
Beispiel 26
Dieses Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen Verfahren zur Überführung der Verbindungen der Formel XXIV in Verbindungen der Formel XXV.
A) Eine Mischung ;aus 80 mg 8S-11a, 12a-Difluormethylen-9a,15ßdihydroxyprosta-5-cisi13-trans-diensäure-methylesteri 2 ml Dioxan und 160 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an Florisil chromatographiert. Die mit Methylenchlorid/ Ither/Methanol (78/20/2) eluierten Fraktionen liefern den 8S-9a-Hydroxy-11a, 12a-dif luorme thy len-15-ketoprosta-5-cis, 13-trans-diensäure-methylester in reiner Form.
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B) Zu einer Lösung von 100 mg des 8S-11a,12a-Difluormethylen~ 9a,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13~trans-diensäure-methylesters in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 400 mg aktiviertes Mangandioxyd zugegeben und die Reaktionsmischung wird 6 Stunden lang bei Kaumtemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wird dann abfiltriert und mit Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran wieder aufgelöst und mit einer v/eiteren 400 mg-Charge Mangandioxyd wie oben gerührt, wobei dieser Vorgang zweimal wiederholt wird. Nach der letzten Eindampfung des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Florisil erhält man den reinen 8S-9a-Hydroxy-11oc,12a-dif luormethylen-15-ketoprosta-5-cist13-trans-diensäure-methylester, der mit der im Abschnitt A erhaltenen Verbindung identisch ist.
Nach den oben beschriebenen Verfahren erhält man, ausgehend von den entsprechenden 8R- oder 8S-antimeren 9,15-dihydroxylierten Prostaglandinderivaten, wie sie in den Beispielen 10, 13» 16 und 19 erhalten worden sind, in denen die Hydroxygruppe in der C-15-Position in α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann, die folgenden Verbindungen:
8S-11a,12a-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-ketoprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester,
8S-11B,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester,
8S-11B, 12ß-Dif luormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-12oc-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester,
8S-11α,12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-bisnorprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11a, 12a-Dif luormethylen-9ß-hy<iroxy-15-keto-20-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester,
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8S-11a,12a-Difluormethylen~9a-hydroxy-15-keto-20-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11B,12ß-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-20-nor-12a-prosta-5-cis,i3-trans~diensäure-methylester, 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-äthyl-12a~prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-20-butyl-12a-prosta~5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8R-11α}12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-8ß-prosta-5-cis> /l3-trans-diensäure-methylesteri 8H-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15~keto-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure-nethylester, 8R-11at12a-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-8ß-prosta-5-cis,13-trans~diensäiir e-methylest er, 8R-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-9ß-hydroxy-15-ket o-8ß, 12<xprosta-5-cisi13-trans~diensätire-methylester, 8R-11a,12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-20-bisnor-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-methyl-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11a,12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-ketoprost-15-trans-ensäure-methylester,
8S-11a,12a-Difluormethyl en-9ß-hydroxy-15-ketoprost-13-trans-ensäure-methylester,
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester,
88-11a,12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-bisnorprost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11a,12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-äthylprost-13-trans-ensäure-methylester,
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. -101 -
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-12ocprost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-20-butyl-12a-prost-15-trans-ensäure-methylesteri 8R-11ai12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester,
8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester,
8R~11a,12a-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto~20-äthyl-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester, 8R-11a112a-Difluormethylen-9ß-liydroxy-15-keto-20-nor-8ßprost-13-trans-ensäure-methylester, 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-8ß-12aprost-13-trans-ensäure-methylester, 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß-hydroxy-15-keto-8ß,12aprost-15-trans-ensäure-methylester, 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-bisnor-8ß,U2a-prost-13-'brans-ensäure-methylester und 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a-hydroxy-15-keto-20-äthyl-8ß f12a-prost-15-trans-ensäure-methylester.
In entsprechender Weise wedender racemische 11a,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxyprosta-5-cis ,i3-trans-diensä\ire-methylester und der racemische 11ß,12ß-Difluormethylen-9ßii5otdihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester in die entsprechenden 15-Keto-Derivate überführt.
Beispiel 27
Dieses Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel XXV in Methylesterverbindungen der Formeln XXVI und XXVII. --
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A) Eine Lösung von 60 mg des 8S-9a-Hydroxy-11aT12a-difluormethylen-i^-ketoprosta-^-ciSjiJ-trans-diensäure-methylesters in 10 ml wasserfreiem Äther wird auf -780O abgekühlt und tropfenweise unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre mit 6 Moläquivalenten Methylmagnesiumbromid (unter Verwendung einer 3 n. ätherischen Lösung dieses Reagens) behandelt. Die Temperatur der Reaktionsmischung läßt man auf -25 C ansteigen, es werden 6 v/eitere Moläquivalente Methylmagnesiumbromidlösung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wird weitere 2 Stunden lang gerührt, danach werden 5 ml Methanol zugegeben. Die erhaltene Mischung wird mit Äther verdünnt und mehrere Male mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der Ätherextrakt wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Ölrückstand" wird durch DünnschichtChromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Methanol (88/10/2) als Gradient gereinigt unter Bildung des 8S-11a,12a-Difluormethylen-15ß-methyl-9a,15a-dihydroxy-prosta-5-cis,13-transdiensäure-methylesters und des 8S-11a,12a-Difluormethylen-15a-methyl-9a,15ß-dihydroxyprosta-5-cis ,13-trans-diensäuremethylesters in reiner Form.
Auf ähnliche Weise erhält man, jedoch unter Verwendung von Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid, den 8S-11a,12<x-Dif luormethylen-15ß-äthyl-9oc,15<x-dihydroxy-prosta-5~cis,13-trans-diensäure-methylester und 8S-11a, 12a-Dxfluormethylen-1 5a-äthyl9a, 15ß-dihydroxypro sta-5-cis, 13-trans-diensäuremethylester, die durch TLC voneinander getrennt werden.
B) 100 mg des 8S-9oc-Hydroxy-11a, 12a-difluormethylen-15-ketoprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylesters werden in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und die dabei erhaltene Lösung wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -780C abgekühlt. Zu der gerührten kalten Lösung werden 1,4 ml von 0,22 M Methyllithium in Xther unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre zugetropft·
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- 103 -
Die dabei erhaltene gerührte Mischung läßt man auf Raumtemperatur kommen und sie wird v/eitere 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird sie in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, die ätherische Phase wird abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach der Reinigung des Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie, wie sie im Abschnitt A) dieses Beispiels beschrieben ist, erhält man den 8S-11a,12a-Difluormethylen-15ß-methyl-9a,15oc-dihydroxyprosta-5-cis ,13-trans-diensäuremethylester und 8S-11a,12a-Difluormethylen-15a-methyl-9a,15ßdihydroxyprosta-^-ciSjiJ-trans-diensäure-methylester, die mit den im Abschnitt A) dieses Beispiels erhaltenen Produkten identisch sind.
Auf entsprechende Weise erhält man nach den Verfahren, wie sie in Abschnitt A) oder B) beschrieben sind, unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium als Reagentien und den in Beispiel 26 erhaltenen entsprechenden 15-Keto-Verbindungen als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen:
8S-11 α, 12ot-Dif luormethylen-15f -methyl-9ß, 15|-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15f-methyl-ga,15f-dihydroxy-12a-prosta-5~cis,13-trans-diensäure-methylesteri 8S-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-15f -methyl-9ß, 1 *?\ -dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11a,12a-Difluormethylen-15^-methyl-9a,15|-dihydroxy-20-bisnorprosta-5-cis, 13-trans-diensäure-methylest er., 8S-11a, 12a-Dif luormethyl en-15f-methyl-9ß, 15\ -dihydroxy- ^-äthylprosta-^-ciSjiJ-trans-diensäure-methylester, 8S-11a,12a-Dif luormethylen-15f-methyl-9a,15^-dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15f-methyl-9ß,15f-dihydroxy-20-nor-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester,
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8S-11ß,12ß-Di£luormethylen-15f-methyl-9a,15 f-dihydroxy-20-äthyl-12a-pro3ta->-cis,13-trans~diensäure-methylester, 8S-11β,12ß-Difluormethylen-15f-methyl-9ß,15 f-dihydroxy-20-butyl~12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäur e-methylester, 8R-11a, 12a-Dif luormethylen-15f-methyl-9cx, 15|-dihydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8R-11ß,12ß-Dif luormethylen-15f-methyl-9a,15f'-dihydroxy-8ß, 12cc-prosta-5~cis ,15-trans-diensäure-methylester, 8R-11a,12a-Difluormethylen-15ξ-methyl-9ß,15^-dihydroxy~ 8ß,prosta-5~cis)13-trans-diensäiire-nethylester, 8R-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-15^' -me thyl-9ß, 15^ -dihydr oxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8R-11a,12a-Difluormethylen-15J-metayl-9a,15^-dihydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8R-11a,12a-Difluormethylen-15f-methyl-9ß,15f-dihydroxy-20-bisnor-8ß-5-prosta-5-c is, 13-trans-diensäur e-methylest er, 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-15^-methyl-9a,15^-dihydroxy-20-methyl-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester, 8S-11α,12a-Difluormethylen-15^-methyl-9a,15|-dihydroxyprost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11a, 12a-Dif luormethylen-15|'-methyl-9ß ,15t~dihydroxyprost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15f-methyl-9a,Ί5f-dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11a,12a-Difluormethylen-15|-methyl-9a,15^-dihydroxy-20-bisnorprost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11α,12a-Difluormethylen-15j-methyl-9a,15^-dihydroxy-20-äthylprost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11 ß, 12ß-Dif luorme thy len-15| -me thyl-9ß, 15*| -dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester, 8S-11ß,12ß,Difluormethylen-15f-methyl-9ß,15^-dihydroxy-20-butyl-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester, 8R-11α,12a-Difluormethylen-15 f-methyl-9a,15f-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester,
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23U740
8R-11cc, 12a-Dif luormethylen-15£-methyl-9ß, 15^-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure-methylester,
8R-11a,12a-Difluormethylen-15jf-methyl-9a,15f-dihydroxy-20-äthyl-8ß,prost-13-trans-ensäure-methylester,
8R-11a,12a-Difluormethylen-15f-methyl-9ß,15^-dihydroxy-20-nor-8ß-prost~13-trans-ensäure-iaethylester,
8R-11 ß, 12ß-Difluormethylen-15f-methyl-9a,15^-dihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester,
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-15^-methyl~9ß,15^-dihydroxy-8ß,12a-prost-1J-trans-ensäure-methylester,
8R-11ß,12ß-Difluormethylen-15^-methyl-9a,15^-dihydroxy-20-bisnor-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester und 8R-11ß, 12ß-Dif luormethylen-15^-methyl-9a, 15^'-dihydroxy-20-äthyl-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure-methylester.
Entsprechend werden der racemische 9a-Hydroxy-11a,12a-difluormethylen-1 5-ketoprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester und der racemische 9ß-Hydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-15-keto-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester jeweils in den racemischen 11α,12a-Difluormethylen-15^-methyl-9a,15^-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester und den racemischen 11ß,12ß-Difluormethylen-15^-methyl-9ß,15^-
dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure-methylester umgewandelt. Die einzelnen 15a-Hydroxy-15ß-methyl- und 15ß-Hydroxy-15amethyl-Isomeren werden durch Dünnschichtchromatographieverfahren voneinander getrennt. Die entsprechenden.15-lthyl-Verbindungen werden gebildet bei Verwendung von Äthylmagnesiumbromid oder Äthyllithium als Reagentien anstelle von Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium nach den in den Abschnitten A) und B) dieses Beispiels beschriebenen Verfahren.
Beispiel 28
Dieses Beispiels erläutert das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung der Methylesterverbindungen der Formeln XXVI und
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XXVII in die entsprechenden freien Prostadien- und Prostensäuren,
80 mg des 8S-11a,12oc-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a,15adihydro^cyprosta-^-cis^iJ-trans-diensäure-inothylesters werden duroh Ultraschall bei 37 C 20 Minuten lang in 60 ml der Y/ie im Abschnitt A) des Beispiels 16 beschrieben hergestellten Lipaselösung gelöst» Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei 2') bis 27°0 magnetisch gerührt, wobei der pH-Wert während der Ums et sung mit einer 1 η Natriumhydroxydlösung konstant auf 7j2 bis 7ι^ eingestellt wird. Die Reaktionsmischung wird dann unter Verwendung einer 0,2 η Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH 5 angesäuert und das Produkt wird mehrere Male mit Äthylacetat und Äther aus der Lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 6 g Florisil chromatographiert. Die mit 20 % Methanol enthaltendem Äthylacetat eluierten Fraktionen liefern die reine 8S-11a, 12a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9oc,15oc-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Nach dem gleichen Verfahren werden die übrigen, in Beispiels erhaltenen Methylesterverbindungen hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden freien Säuren. Repräsentative Verbindungen, die dabei erhalten werden, sind folgende:
8S-11a,12a-Dif luormethylen-15ß-äthyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a y15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure t 8S-Ha112a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9ß, 15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-11 α, 12a-Dif luormethylen-15ß-me t hyl-9a, 15a-dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
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8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuret 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15a~methyl-9a,15ß-dihydroxy-12a-prosta-5~cis,13-trans-diensäure, 8R-11oc,12a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a,15a-dihydroxy-8ßprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8E-11a,12a-Difluormethylen-15ß-äthyl-9ß,15a-dihydroxy-8ßprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8ß-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9a,15a-dihydroxy-8ß, 12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäurel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß,15a-dihydroxy-8ß, 12a-prosta-5~cis,13-trans-dienGäure, 8S-11a, 12a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a,15a-dihydroxyprost-13-trans-ensäure,
8S-11a,12a-Difluormethylen-15ß-äthyl-9a,15a-dihydroxyprost-13-trans-ensäure,
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9a,15a-dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure,
8S-11a,12a-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß,15a-dihydroxyprost-13-trans-ensäure,
8S-11a, 12a-Dif luormet hylen-15ß-methyl9a, 15a-dihydroxy-20-äthylprost-13-trans-ensäure,
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15a-äthyl-9ß,15ß-dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure,
8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß,15a-dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure,
8R-11a,12a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a,15a-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8R-11 α, 12a-Dif luormethylen-15ß-äthyl-9ß ,15a-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8R-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-15ß-me thyl-9a, 15a-dihydr oxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure und 8R-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-15ß-methyl-9ß, 15a-dihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure.
409812/1213
In entsprechender V/eise werden der racemische 11a,12oc-Difluormethylen-1 ^>ß-methjl-9a, 1 5a-dihydroxyprosta-5-ciE, 13-trans-diensäuremethylester und der racemische 11ß,12ß-Difluormethylen-15ßmethyl-9ß, 1 5oc-dihydroxy-1 2a-pro st-13-trans-ensäur e-me thyl ester in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt.
Beispiel 29
Dieses Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formeln XXVI und XXVII in Ver~ bindungen der Formeln XXVIII und XXIX.
Zu einer Suspension von 2 g Celite-Diatomeenerde (die 24 Stunden lang bei 105°C getrocknet worden ist) und 1 g des Chromtrioxyddipyridin-Komplexes (hergestellt, wie von J.C. Collins et al in "Tetrahedron Letters11, 3363 (1968), beschrieben) in 15 ml Methylenchlorid, das auf -5°C abgekühlt ist, wird unter Rühren eine Lösung von 130 mg des 8S-11a,12oc-Difluormethylen-15ßmethyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methyl- esters in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wird weitere 15 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt; dann werden 300 mg Natriumbisulfitmonohydrat zugegeben und die Reaktionsmischung wird weitere 10 Minuten lang gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man den 8R-9-Keto-11a,12cx-difluormethylen-15ß-methyl-15a-nydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure-methylester erhält. Durch Hydrolyse der Methylestergruppe nach dem Verfahren des Beispiels 28 entsteht die 8R-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-methyl-15oc-hydroxyprosta-5-cis ,13-trans-diensäure. Die zuletzt genannte Verbindung kann auch durch Oxydation der
409812/4 213
8S-11α, 12a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a, 15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure oder ihres 9ß-Hydroxy-IsoEieren erhalten werden.
Auf entsprechende Weise erhält man, ausgehend von den entsprechenden 9oc- oder 9ß-hydroxylierten Verbindungen des Beispiels 27 als Endprodukte über die entsprechenden Methylester die folgenden Verbindungen:
8R-9-KetO-IIα,12a-difluormethylen-15a-methyl-15ß-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäurel
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Eeto-11α,12a-difluormethylen-15a-methyl-15ß-hydroxy-20-bisnorprosta-5-cis,13-trans-diensäurei
8R-9~Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-methy1-15a-hydroxy-20-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-20-äthylprosta-5~cis ,13-^3? ans-diensäure,
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-methyl-15ß-hydroxy-20-nor-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-methyl-15ß-nydroxy-20-äthyl-12a-prosta-5-cisl13-trans-diensäure,
8R-9-Keto-11ß,12ß-difluolmethylen-15a-äthyl-15ß-hydroxy-20-butyl-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8S-9-Ket0-11α,12a-difluormethylen-15ß-äthyl-15a-hydroxy-20-bisnor-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8ß-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-15α,20-dimethyl-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
409812/1213
23U740
8R-9-Eeto-11a,12<x-dif luormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11 ß, 12ß-dif luormethylen-1^ß-methyl-i5a-hydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure,
8R-9-Ket o~11 α, 12a-dif luormethylen-15ß-äthyl-15a-hydroxypro st-
8H-9-Keto-11a,12a-difluonaethylen-15a-methyl-15ß-hydrozy-20~äthylpros1j-'l3-"fci'ans-ensäure,
8R-9-Keto»11ß, 12ß~dif luormethylen-15ß-äthyl-15a-hydroxy-20-nor-12a-prost-i5-trans-ensäure,
8R-9-Keto-11ß ,12ß-dif luormethylen-15ß-me thyl-15a-hydroxy~ 20-butyl-12a-pro st-13-trans-ens äure, 8S-9-Keto-1 Ία, 12a-dif luormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Ket 0-11a ,12a-dif luormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-20-äthyl-8ß-prost-13-trans-ensäure, 8S-9-Keto~11a,12a-dif luormethylen-15a-äthyl-15a-hydroxy-20-nor-8ß-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure,
8S-9-Keto-11 ß, 12ß-dif luormethylen-15oc-me thyl-15ß-hydroxy-20-bisnor-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure und 8S-9-Keto-11ß ,12ß-dif luormethylen-15a, 20-diäthyl-15ß-hydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure.
Beispiel 30
Nach dem Oxydationsverfahren des Beispiels 29 werden die racemische 11a, 12a-Dif luormethylen-15ß-methyl-9a,15oc-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure und die racemische 11ß,12ß-Dif luormethylen-15ß-methyl-9ß ,15a-dihydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure in die racemische 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-1 5ß-methyl-15a-hydroxyprosta-5-cis ,13-trans-diensäure bzw. die racemische 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-methy 1-15ahydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure überführt.
409812/1213
Beispiel 51
Zu einer Lösung von 100 mg 8R~9-Reto-11oc,12a-difluormethylen-15a-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure in 10 ml Methanol werden 3 ml einer 0,1 η Natriumhydroxydlösung zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Sie wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Bildung des Natriumsalzes der 8R-9-Keto-11oc,12adif luormethylen-15ot-hydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure.
Bei Verwendung von 1,1 Moläquivalenten Kaliunhydroxyd (in Form einer 0,1 η Lösung) anstelle von Natriumhydroxyd in dem obigen Verfahren erhält man das Kaliumsalz der 8R-9-Keto-11a,12a-dif luormethylen-1 ^oc-hydroxyprosta-^-cisjiJ-transdiensäure. In entsprechender Weise erhält man die Natrium- und Kaliumsalze der anderen freien antimeren 8R- und 8S-11oc,12a- oder -11ß,12ß-Mfluormethylenprostaglandinderivate oder der racemischen Gemische davon, die in den obigen Beispielen hergestellt worden sind.
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 100 mg 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15ocdihydroxy-12oc-prosta-5-eis,15-trans-diensäure in 10 ml Methanol wird eine Mischung aus 5 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung und 5 ml Methanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft unter Bildung des Ammoniumsalzes der 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15adihydroxy-12a-prosta-5-cis,15-trans-diensäure. Bei Verwendung von Dirnethylamin, Diäthylamin oder Dipropylamin anstelle von Ammoniumhydroxyd in dem obigen Verfahren erhält manüie entsprechenden Salze der 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
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Auf entsprechende V/eise werden die Ammoniak-, Dimethylamin-, Diäthylamin- und Dipropylaminsalze der anderen Antimeren, der freien 8R- und 8S-11a,12a- oder -11ß,12ß-Difluormethylenprosten- oder -prostadiensauren oder racemische Gemische davon, die in den obigen Beispielen hergestellt worden sind, erhalten.
Patentansprüche:
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Difluormethylen-substitu- ierten Prostaglandinderivaten der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel in Form der antimeren Verbindungen oder racemischen Gemische
    worin bedeuten:
    R Alkyl mit 3 "bis 9 Kohlenstoffatomen,
    ρ
    R eine Ketogruppe oder die Gruppierung
    OH OH
    χ H und L- ---H
    Έ? Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
    Z eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und die Wellenlinie (| ) die α- oder ß-Konfiguration oder Mischungen davon, mit der Maßgabe, daß dann,
    (a) wenn die Seitenkette in der 12-Position in ß-Stellung vorliegt, die Difluormethylengruppe in der 11,12-Position nur in der 11cc,12a-Stellung vorliegt, und dann, wenn die Seitenkette in der 12-Position in α-Stellung vorliegt, die Difluormethylengruppe in der 11,12-Position nur in 11ß,12ß-Stellung vorliegt, und
    (b) wenn "B? in α-Stellung vorliegt, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie B? gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, und dann, wenn R^ in ß-Stellung'vorliegt, die
    409812/1213
    an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt,
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Methylester davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine 1 'R-antimere oder racemische Verbindung der Formel
    worin R wie oben definiert ist,
    mit einer Difluorcarben-Quelle unter reaktiven Bedingungen behandelt unter Bildung einer Mischung der 1'S-antimeren oder racemischen Verbindungen der Formeln
    und
    worin R wie oben definiert ist;
    (b) die 11S-Ha, 12a- und 1 'S-11ß,12ß-Difluormethylenverbindungen der Stufe (a) voneinander trennt und die 5"-Ketogruppe in den voneinander getrennten 11S-Ha, 12a- und 11S-HB,-12ß-Difluormethylenverbindungen selektiv reduziert unter
    409812/121 3
    Bildung von Mischungen aus den 1lS-11a,12a-Difluormethylen-3"a- und -3"ß-hydroxy- und 1'S-11ß,12ß-Difluormethylen-3"cx- und -3"ß-hydroxyderivaten;
    (c) die in der Stufe (b) erhaltenen jeweiligen 3"α- und 3"ß-Hydroxyverbindungen voneinander trennt und die voneinander getrennten Verbindungen mit Dihydropyran veräthert unter Bildung der entsprechenden Tetrahydropyranyloxyderivate;
    (d) den Lactonring in den verätherten 1'S-antimeren oder racemischen Verbindungen der Stufe (c) reduziert unter Bildung des entsprechenden Lactols;
    (e) ein Lactol der Stufe (d) mit 5-Triphenylpbosphoniopentansäur ebromid und Natriumhydrid unter reaktiven Bedingungen kondensiert unter Bildung der entsprechenden 8S-antimeren oder racemischen Verbindungen aus der Gruppe der Verbindungen der folgenden IOrmeln
    OH
    COOH
    OTHP
    0OH
    OTHP
    OH
    COOH
    OH
    COOK
    OTHP
    409812/121 3
    23U74Q
    v/orin E wie oben definiert ist;
    (f) die cic-Doppelbindurig in C-5-Position in den Verbindungen der Stufe (e) selektiv reduziert unter Bildung der entsprechenden 8&-antineren oder racemischen Verbindungen der Formeln
    OH
    OTKP
    COOK
    COOH
    OTHP
    0OH
    OTHP
    COOH
    v/orin R v/ie oben definiert ist;
    (g) die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Stufen (e) und (f) oxydiert unter Bildung der entsprechenden 8R-antimeren oder racenischen 9-Keto-Derivate;
    (h) die Tetrahydropyranyloxygruppe in den Verbindungen der Stufe (g) hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden 8R-antimeren oder racemischen Verbindungen der Formeln
    409812/1213
    23U74Q
    COOH
    COOlI
    OH
    COOH
    COOH
    worin R und Z wie oben definiert sind;
    (i) die Verbindungen der Stufe (h) in die entsprechenlen Methylester überführt;
    (j) die Ketogruppe in den Methylesterverbindungen der Stufe (i) reduziert unter Bildung der entsprechenden 8S-antineren
    oder racemischen 9a- und 9ß-hydroxylierten Verbindungen der Formeln
    OOCH,
    "COOCH,
    OH
    COOCH.
    COOCH.
    4098 12/1213
    OH
    .- 118 -
    worin Γί, Z ν,ηα die '„'ellenlinieii sind;
    v/io oben definiert
    (ic) die 8R-antiivicron oder rao einlochen Verbindungen der Stufe (h) η it einei.i Alkal^ri.'-tallulkylat behandelt zur Umkehr um; άο3? Jiorif:L-_;u::-:-tion dor Ccu:-bo}.;r.;äurokette und anschließend ;.ri I; cjj.ncr ßtnrlion oäurc beii-indelt unter Bildung der entsprechenden BS-antii.ioran oder racenischen Vfirbindungen der For;a ein
    COOH
    COOK
    COOH
    0OH
    worin R und Z wie oben definiert sind;
    (l) die Verbindungen der Stufe (k) in die entsprechenden Methylester überführt;
    (m) die Ketogruppe in den. Methylesterverbindungen der Stufe (l) reduziert unter Bildung der entsprechenden 8R-antimeren oder racemischen 9oc- und 9ß-hydroxylierten Verbindungen der Formeln
    409812/1213
    BAD ORIGINAL
    OOCH.
    COOCII,
    COOCH,
    OOCH,
    OH
    worin R, Z und die Wellenlinien C ? ) v/iο oben definiert sind;
    (n) die einzelnen 9a- und 9ß-Hydroxyisomeren in den antimeren oder racemischen Verbindungen der Stufen (j) und Cm) voneinander trennt;
    (o) die 15-Hydroxy-Gruppe in den einzelnen 9oc, 15«-, 9oc,15ß-» 9ß,15a- und 9ß,15ß-3-ih;y(äroxylierten Verbindungen der Stufe (n) selektiv oxydiert unter Bildung der entsprechenden antimeren oder racemischen 15-Ketoderivate;
    (p) die 15-Ketoverbindungen der Stufe (n) mit einem Alkylmagnesiumhalogenid oder einem Alkyllithium, worin die Alkylgruppe Methyl oder Äthyl bedeutet, behandelt unter Bildung der entsprechenden 15f-Hydro:cy-i5f-alkylverbindunp;en und die einzelnen antimeren oder racemischen 15cc-Hydroxy-
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    23U74Q "12°"
    15>ß~alkyl- und 15B-Hy(IrOXy-15ot-alkyl~Verbindungen, voneinander trennt;
    (q) die 9-Hydroxygruppe in den Verbindungen der Stufe (o) oxydiert unter Bildung der entsprechenden antimeren oder racemischen 9-Ketoderivate;
    (r) die Methylestergrupjje in den Verbindungen der Stufen (n), (p) und (q) hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden antimeren oder racemischen freien Säuren; und
    (s) die antimeren oder racemischen freien Säuren der Stufe (r) gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Difluorcarben-Quelle in der Stufe (a) Natriumchlordifluoracetat verwendet wird und daß die Behandlung unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung 5 Minuten bis 1 Stunde lang bei Temperaturen innerhalb d<
    führt wird.
    innerhalb des Bereiches von etwa 80 bis etwa 120°C durchge-
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnenet, daß als inertes Lösungsmittel Dirnethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther und/oder Triäthylenglykoldimethyläther verwendet wird.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß antimere Verbindungen verwendet werden.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß racemische Gemische verwendet werden.
    4 0 9 812/1213
    23U74Q
    7. Difluormethylen-substituierte Prostaglandinderivate in Form der antimoren Verbindungen oder racemischen Gemische, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    COOH
    (D
    worin bedeuten:
    R Alkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen,
    ρ
    R eine Ketogruppe oder die Gruppierung
    OH OH
    '" H und L H
    R^ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
    Z eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und die Wellenlinie (?) die α- oder ß-Konfiguration oder Mischungen davon, mit der Maßgabe, daß dann, (a) wenn die Seitenkette in der 12-Position in ß-Stellung vorliegt, die Difluormethylengruppe in der 11,12-Position nur in 11a,12a-Stellung vorliegt, und dann, wenn die Seitenkette in der 12-Position in α-Stellung vorliegt, die Difluormethylengruppe in der 11,12-Position nur in 11ß,12ß-Stellung vorliegt, und
    Cb) wenn ΈΡ in α-Stellung vorliegt, die an das gleiche Kohlen-Stoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt und dann, wenn R in ß-Stellung vorliegt, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R·^ gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt,
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    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Methylester davon.
    .8. Antiinere Verbindungen der in Anspruch 7 angegebenen
    Formel I, worin R eine Ketogruppe bedeutet Lind die Seitenkette in 12-Position in ß-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    9. Antimere Verbindungen der in Anspruch 7 angegebenen
    2
    Formel I, worin R die Gruppierung
    ! H bedeutet und die Seitenkette in 12-Position in ß-
    Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    (D)
    10. Antimere Verbindungen der in Anspruch 7 angegebenen
    Formel I, worin R die Gruppierung
    I H bedeutet-und die Seitenkette in 12-Position in ß-Stel-
    409812/121 3
    lung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    OH '
    COOH
    CF).
    11. Antimere Verbindungen der in Anspruch . 7 angegebenen
    !Formel I, worin R eine Ketogruppe bedeutet und die Seitenkette in 12-Position in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOK
    und
    2 R3 OH-
    COOH
    12. Antimere Verbindungen der in Anspruch 7 angegebenen
    ρ
    Formel I, worin R die Gruppierung
    OH
    ι H "bedeutet und die Seitenkette in 12-Position in cc-
    Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    1COOH
    OH
    und
    COOH
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    13· Antimere Verbindungen der in Anspruch7angegebenen
    Formel I, worin R eine Ketogruppe bedeutet und die Seitenkette in 12-Position in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    OH
    3 OH
    COOH
    (L)1
    14. Antimere Verbindungen der in Anspruch 8 angegebenen
    ■χ
    Formeln A und B, worin R^ in α-Stellung vorliegt und die
    an das gleiche Kohlenstoffatom wie R^ gebundene Hydro:<ygruppe in fi-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    und
    COOH
    15· Antimere Verbindungen der in Anspruch 9 angegebenen Formeln C und D, worin Ή? in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Ή? gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    409812/121 3
    OH
    COOH
    und
    COOH
    (C)
    16. Antimere Verbindungen der in Anspruch 10 angegebenen Formeln E und F, worin Ir in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    OH
    COUII
    und
    COOII
    17· Antimere Verbindungen der in Anspruch 11 angegebenen
    7.
    Formeln G und H, worin R^ in α-Stellung vorliegt und die an
    ■z
    das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe
    in ß-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    und
    COOH
    09812/1213
    18. Antiraere Verbindungen der in Anspruch 12 angegebenen Formeln J und K, worin Ir in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    19. Antimere Verbindungen der in Anspruch 13 angegebenen Formeln L und M, worin H^ in α-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R^ gebundene Hydroxygruppe in ß-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    und
    COOH
    20. Antimere Verbindungen der in Anspruch 8 angegebenen Formeln A und B, worin Br in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxygruppe
    409812/121 3
    in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    and
    COOH
    21. Antimere Verbindungen der m Anspruch 9 angegebenen Formeln C und D, worin Ir in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    22. Antimere Verbindungen der in Anspruch 10 angegebenen Formeln E und F, worin R in B-Sj7 el lung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Br gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    409812/1213
    23A47A0
    COOH
    unä
    OH
    COOH
    23. Antimere Verbindungen der in Anspruch 11 angegebenen
    Formeln G und H, worin Ir in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in α- Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    und
    COOH
    Antimere Verbindungen der in Anspruch 12 angegebenen Formeln J und K, worin Ir in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Ir gebundene Hydroxygruppe in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOH
    ijnd
    2 R
    0OH
    409812/1213
    23U740
    25. Antimere Verbindungen der in Anspruch 13 angegebenen
    ■χ
    Formeln L und M, worin R in ß-Stellung vorliegt und die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe in α-Stellung vorliegt, gekennzeichnet durch die Formeln
    COOa
    26. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel A1 des Anspruchs 14·
    COOH
    und ihren Antimeren der Formel
    COOH
    27· Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel B1 des Anspruchs 14
    409812/1213
    COOH
    und ihren Antimeren dor Formel
    COOII
    28. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel C1 des Anspruchs 15
    OH
    0OH
    und ihren Antimeren der Formel
    COOH
    OH
    29. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel D1 des Anspruchs
    409812/1213
    COOH
    und ihren Antimeren der Formel
    OH
    OH
    COOH
    30. Racemisehe Mischung aus den Verbindungen der Formel E1 des Anspruchs 16
    COOH
    und ihren Antimeren der Formel
    OH
    COOH
    $1. Racemisehe Mischung aus den Verbindungen der Formel F1 des Anspruchs 16
    409812/1213
    OOH
    und ihren Antimeren der Formel
    COOII
    32. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel G' des Anspruchs I7
    CG«),
    und ihren Antimeren der Formel
    0OH
    40981 2/12 13
    33· Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel H1 des Anspruchs 17
    COOH
    und ihren Antimeren der Formel
    0OH
    34·. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel J1 des Anspruchs 18
    COOH
    (J1),
    und ihren Antimeren der Formel
    COOH
    409812/1213
    35. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel K1 des Anspruchs 18
    OH
    CF,
    OH
    COOH
    und ihren Antimeren der Formel
    COOH
    36. Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel L1 des Anspruchs 19
    0OH
    und ihren Antimeren der Formel
    — -CF
    ,COOH
    409812/1213
    ~ 135 -
    37· Racemische Mischung aus den Verbindungen der Formel M1 des Anspruchs 19
    COOH
    und ihren Antimeren der Formel
    OH
    COOlI
    38· Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel A", worin E n-Pentyl, Ir Wasserstoff und Z eine cis-Loppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Ketq-11a,12ocdifluormethylen-1fxx-hydroxyprosta-^-cis, 13-trans- diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    39· Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel A", worin R n-Pentyl} R·^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-11a,12adifluormethylen-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    40. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel A", worin R n-Pentyl, R^ Methyl und Z eine cis-Doppelbindung be-
    409812/1213
    deuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9~Keto~11a,12adifluormethylen-i3H3-methyl-15a~hydro:xyprosta-5-cis, IJ-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch vorträglichen Salse.
    41. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel A", worin R n-Pentyl, R^ Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-1'1ai12a-difluormethylen-15ß-methyl~15oc-hydroxyprost~i3-"brans-ensäure und ihr Methylester oder ihre phamazeutisch vertraglichen Salze.
    42. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel A", worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R~9-Keto-11cc,12cxdif luormethylen-15oc-hydroxy-20-äthylprosta-5-cis ,13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel A",
    7.
    worin R n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R~9-Keto-11oc,-12a-difluormethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    44. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel B",
    ■χ
    worin R n-Pentyl, R"^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    45. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel B",
    ■7.
    worin R-n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11a,12oc-
    A09812/1213
    23AA7A0
    - 157 -
    difluormethylen-1^-hydroxy-8ß-proßt-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    46. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel 3", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeutet, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11cx,12ctdifluormethylen-15ß-mothyl-15a-hydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    47. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel B", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9~Keto-11oc,12a~ difluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-8ß-prost-13-transensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    48. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel B", worin R n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11a,12a- ■ difluormethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    49. Verbindung der in Anspruch 20 angegebenen Formel B", worin R n-Heptyl, B/ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 83-9-Keto-11oc,12adifluormethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-8ß-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    50. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel C", worin R n-Pentyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12oc-Difluormethylen-9a,15 <x-dihydroxyprosta-5-cisJ13-trans-diensäure und
    409812/1213
    ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    51. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel G", worin R n-Pentyl, H^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8o-11a,12a-Difluorraethylen-9a,15a-dihydroxyprost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    52. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel C" ,
    7,
    worin R n-Pentyl, Er Llethyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ct,12a-Difluormethylen-15ß-iaethyl-9oc, 15a-dihydroxyprosta-5~cis, 13-trans-. diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    53· Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel G",
    ■7.
    worin H n-Pentyl, Ir Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12cc-DifluQrmethylen-15ß-methyl-9oc, 15oc-dihydroxyprost-13~trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    yv. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel C", worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12a-Difluormethylen-9a,15oi-dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis,13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    55· Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel G",
    χ
    worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung
    bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12a-Dif luormet hylen-9a, 15oc-dihydr oxy-20-äthylpro st-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    Λ0981 2/1213
    56. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel D", worin R n-Pentyl, ISr Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11a, 12a-Dif luormethylen-9a, 15cc-dihydro::y~8ß-prosta-5-cis, 13-trans-diensäure und ihren Mothylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    57· Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel D", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11a-12a-Difluormethylen-9oc»15a-dihydroxy-8ß-proGt-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    58. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel D", worin R n-Pentyl, Br Methyl und Z eine cis-Doppe!bindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11oc,12a-Difluormethylen-15ß-me-fchyl-9a,15ot-dihydro^-8ß-prosta-5-cis, 13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    59· Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel D",
    worin R n-Pentyl, Ήτ Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11oc,12a-Difluormethylen-15ß-niethyl_9a,15ot-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    60. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel D", worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11a,12a-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20-äthyl-8ß-prosta-5-cis,13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    61. Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel D", worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung
    A09812/121 3
    bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-1'1a,12a-Difluorrnethylen-9a,i5a-dih:/-aroxy-20-äi;hyl-8ß-prost-15-trans-er.säure und ihr LIethylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    62. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel ϊ£", worin R n-Pentyl, R^ V/asserstoff und Z eine cis-Dop'.-elbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12ct-
    diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    63. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel E", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12a-Difluormethylen-9ß,15a-dihy<lroxyprost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    64. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel E", worin R n-Pentyl, B.^ Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12cc-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß, 1 ^a-dihydroxyprosta-^-cis-yiJ-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    65. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel E",
    worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12a-Difluorinethy-
    Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    66. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel E", worin R n-Heptyl, R-^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 88-11a,12a-Difluormethylen-9ß, 15a-cLihydroxy-20-äthylprosta-5-cis, 13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze,
    409812/1213
    67· Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel E",
    7.
    worin R n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11a,12a-Difluormethylen-9ß j -15a-dihydroxy-20-äthylprost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    68. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel F", worin R n-Pentyl, B? Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11a,12a-Difluormethylen-9ß »Ι 5a-dihydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    6SP» Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel F", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11oc,12a-Difluormethylen-9ß,15cc-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    70. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel F", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11a,12a-Difluormethylen-15ß-dethyl-9ß,15a-dihydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    71· Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel F", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11a,12a-Difluormethylen-15ßmethyl-9ß, 15a-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch, verträglichen Salze.
    72. Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel F", worin R n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung
    409812/1213
    "bedeuten, gekennzeichnet durch die Forme?.. 8R-11a,12oc-Dif luonaethylen-9i·1' ? 15cc-dihydro;:y-20-äthyl-Sß-prosta-5~cis , trans-diensäure und ihr Iuethylester oder ihre pharniaz out inch verträglichen Salze.
    73· Verbindung der in Anspruch 22 angegebenen Formel P", worin 1? n-Heptyl, R^ 'wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8H—11a,12a-Difluor methylen~9ß, 15cc-dihydro:iy-20-äthyl-8ß-pro3t-13-trans-ensäure und ihr I.Iethylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel G", worin R n-Pentyl, R^ V/asserGtoff und Z eine eis-Doppe.!bindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15cx-hydrox3A-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    75· Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel G", worin H n-Pentyl, Ir Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15a-hydroxy-8ß, 12ot-proct-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salzo.
    76. Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel G", worin R n-Pentyl, R^ Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11ß,12ßdif luormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-8ß-y12a-prosta-5-cis, 13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    77· Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel G",
    ■z
    worin R n-Pentyl, R-^ Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11ß,12ß-dif luormethylen-15ß-nethyl-15ct-hydroxy-8ß-)12a-prost-13-trans-ensäure
    40981 2/1213
    23U740
    und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    78. Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel G", worin H n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet dxirch die Formel OS-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15oc-hydro::y-20-äthyl-8ß, 12a-pronta- 5-cis, 13-trans-diensäure und ihr Methylestei* oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    79· Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel G",
    ■χ
    worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15ot-hydro^-20~äthyl-8ß,12a-prost-13-transensäure und ihr Methylester und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    80. Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel II", worin
    ■χ
    R n-Pentyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppolbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    81. Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel H", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-11ß,12ßdif luormethylen-15a-hydroxy-12oc-pro st-13-trans-ensäure und ihr Hethylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    82. Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel H", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15ß-methyl-15a-hydroxy-12a-pro sta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    409812/1213
    83. Verbindung; der in Anspruch 23 angegebenen Formel H", worin R n-Pentyl, R^ Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel SR-3
    encäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    84. Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel II", worin R n-Heptyl, R V/ascerstofi und Z eine cis-Dopnelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15a-hydx-oxy-20-äthyl-12a-p3?osto.-5-cis,13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    85· Verbindung der in Anspruch 23 angegebenen Formel H", worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-9-Keto-11ß,12ßdifluormethylen-15a-hydroxy-20-äthyl-12a-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    86. Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel J", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbinaung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    87· Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel J", worin R n-Pentyl, Ή? Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-d.ihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    88. Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel J",
    9.812/1213
    TL
    worin R n-Pentyl, Ήτ Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Dif luorniethylen-15ß-inethyl-9a,15oc-dihydroxy-8ß ,12a-prosta-5~cis,i3-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    89· Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel J", worin R n-Pentyl, R-^ Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluorraethylen-15ß-niethyl-9cx, 15oc-dihydro;;y-8ß, 12oc-proGt-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    90. Verbindung der in Anspruch 24- angegebenen Formel J", \vorin R n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß~Difluormethylen-9a,15oc-dihydroxy-20-äthyl-8ß, 12a~prost-5-cis, 13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    91. Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel J", worin R n-Heptyl, Br Y/asserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-20~äthyl-8ß,12a-prost-13-transensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    92. Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel K", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 83-'11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    93· Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel K", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluor-
    409812/1213
    234A7A0
    raethylen-9a,15a-dihydi>oxy-12a-proGt-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    9l'r, Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel K", worin E n-Pentyl, B? Methyl und Z eine cic-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Dif 1normethylen-15ß-nethyl-9aj15oc-dihydro:-:y-12a-prosta-5-cis ,13-trans-aiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    95· Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel K", worin R n-Pentyl, E Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Forael 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9oc, 15a-dihydroxy-12a-proat-13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    96. Verbindung der in Anspruch 24 angegebenen Formel K", worin R n-Heptyl, R V/asserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluormet;hylen-9a,15oc-dihydroxy-20-äthyl-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäuxe und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    97· Verbindung der in Anspruch 24- angegebenen Formel K", v/orin R n-Heptyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8o-11£,12ß-Difluormethylen-9cc,15a-dih3/droxy-2C-äth2^l-12a-prost-13-tra:isensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    98. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel L", worin R n-Pentyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Dif luormethylen-9ß, 15a-dihydroxy-8ß, 12a-pros t a-5-cis, 13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch ver-
    409812/121 3
    träglichen Salze.
    99· Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel L", worin R n-Pentyl, R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 811-11 ß,12ß-Difl\iormethylen-9ß, 1 5<x~dihydroxy-8ß, 12a-prc St-I 3-tr .'ins-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    100. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel L", worin R n-Pentyl, Ir Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluor~ methylen-15ß-methyl-9ß?'15a-dihydrox7/-8ß,12a-prosta-5-cis-j13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    101. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel L", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß, 15cx-äihydroxy-8ß, Ί 2a-pro st-13-trans-ensäur e und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    102. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel L", worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß ,15cc-dihydroxy-20-äthyl-8ß ,12a-prosta-5-cis ,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    103. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel L",
    ■7.
    worin R n-Heptyl, R Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8R-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß, 15oc-cLihydroxy-20-äthyl-8ß ,12a-prost-13-trans-en-
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    säure und ihr Metlrrlester oder ihre pharmazeutisch verträglichen .Salze.
    104-, Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel LI", worin R n-Pentyl, R Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 88-11ß,12ß-Dii^Aiormethylen~9ß,15a-dihydroxy-12a~prosta-5-cis,13-transdioneäuro und ihr Liethylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    105. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel IvI", worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-dihydroxy-12a-prost-'13-trans-ensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    106. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel M",
    •χ
    worin R n-Pentyl, Ry Methyl und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß,15a-dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    107. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel M", worin R n-Pentyl, R Methyl und Z eine Einfachbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-15ß-methyl-9ß>15a-dihydroxy-12a-pro st-13-transensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    108. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen Formel M",
    7.
    worin R n-Heptyl, Br Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15a-d.ihydroxy-20-äthyl-12a-prosta-5-cis,13-transdiensäure und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch ver-
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    traulichen Salze.
    109. Verbindung der in Anspruch 25 angegebenen lOi-ncl LI", worin R n-Heptyl, Rr Wasserstoff und Z eine Einf achbindung bedeuten, gekennzeichnet durch die Formel 8S-11ß,12ß-Difluor~ methylen-9ß 515ot-dihydroxy~20-äthyl-12a-prost-13-trans-ensihxre und ihr Methylester oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    110. Racemische Mischung nach Anspruch 26, worin R n-Pentyl, Br Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß,12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    111. Racemische Mischung nach Anspruch 26, worin R n-Pentyl, "B? Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-hydroxyprost-13-transensäure und ihrem Speigelbild 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15a-hydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure sowie dem Methylester und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    112. Racemische Mischung nach Anspruch 27, worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11cx,12a-difluormethylen-13?ß-hydroxy-8ß-prosta-5-cis-13-trans-diensäure und ihrem Speigelbild 9-Keto-11ß,12ßdif luormethylen-1 fxx-hydroxy-^a-prosta-^-cis ,13-trans-diensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    HJ. Racemische Mischung nach Anspruch 27, v/orin R n-Pentyl, Br Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15ß-hydroxy-8ß-prost-13~ trans-ensäure und ihrem Spiegelbild 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-1 5a-hydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure sowie dem Methyl-
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    ester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    Raceinische Mischung nach Anspruch 28, worin R n-Pentyl, W Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindun^ bedeuten, bestehend aus 11a,12cc-Dif luorneth-len-S&ii'i 5ß-dihydroxyprosta~5-cis,1i5-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluormethylen-9ß 5 '1ixx-dihydr oxy-8ß, 12cc-?rosta-;>--cis, 13-trans-dieiisäure sowie den LIethylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    115· Raceinische Mischung nach Anspruch 28, v/orin R n-Pentyl, H^ V/asserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11 α, 12oc-Dif luormo thyl en-9oc, 15ß-dihydroxyprost--15-transensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15adihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure sov/ie dem Methylester und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    116. Racemische Mischung nach Anspruch 29\ worin R n-Pentyl, ■χ
    ^r Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 11a,12a-Dif luormethylen-9a,15ß-dihydro::y-8ß-prosta-5-cis ,13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluorraethylen-9ß,15ix~dihydroxy-12a-prosta-5-cis,13-trans-diensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    117. Racemische Mischung nach Anspruch 29, worin R n-Pentyl, 7.
    R^ V/asserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11a,12a-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluormethylen-9ß}15a-dihydro:cy-12a-prost-13-trans-ensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    118. Racemische Mischung nach Anspruch JO, v/orin R n-Pentyl, Ήτ Wasserstoff und Z eine cis-Doppe!bindung bedeuten, bestehend aus 11a,12a-Difluormethylen-9ß,15£-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluormethyl-
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    sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    119. Racemische Mischung; nach Anspruch 50, worin R n-Pentyl, R"* Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11 α, 12ot-Dif luorraethyl on-9ß, 1 5ß-dihydroxypro st-13-trans« ensäure und ihren Spiegelbild 11ß,12ß~Dii:iiiorrnothylen-9<x,15adihydroxy-oß,12cc-prost-13-trans-eriaäure und den Llethylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    120. Racenische Mischung nach Anspruch 311 worin R n-Pentyl, ■χ
    Ry Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 11oc,12a-Dif luornethylen-9ß ,15ß-dihydroxy-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluormethylen-9a, 15a-dihydro:-:y-12oc-prosta-5-cis, 13-trans-diensäure SDV/ie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    121. Racemische Mischung nach Anspruch 31» worin R n-Pentyl, R"^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11a,12a-Difluormethylen-9ß,1^ß-dihydroxy-Bß-prost-IJ-transensäure und ihrem Spiegelbild 11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15<xdihydroxy-12a-prost-13~trans-ensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    122. Racemische Mischung nach Anspruch 32, worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-8ß,12aprosta-5-cis,13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 9-Keto-11a,12a-difluormethylen-15a-hydroxyprosta-5-cis,13-transdiensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    123. Racemische Mischung nach Anspruch 32, worin R n-Pentyl,
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    Ή? Y/assex^toff und Z cine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11ß, 12ß-difluormethylen-15ß-hydro;cy-8ß, 12cx-prost~13-trans-enoüure und ihren Spiegelbild 9-Keto-11a,12oc~dif luormethylen-15oc-hydro:-ryprost-1 3-t:aiis-ensäure sowie den Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen 3alson davon.
    124-. Racemische Mischung nach Anspruch 33} worin R n-Pentyl, R \7asserstoff und Z eine cis-Doppolbindung bedeuten, bestehend aus 9-lvct 0-11 ß, 12ß-dif luorme thyleri-1 5ß-h7dro::y-12a-pr ο et a-^-c is, ■ IJ-ti'ans-dionsäure und ihrem Spiegelbild 9-^eto-11a,12a-dif iuornethylen-15oc-liydroxy-8ß-prosta-5-cis, 1 J-^rans-diencäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    125. Eacemische Mischung nach Anspruch 335 worin R n-Pentyl, R-^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15ß-hydroxy-12a-prost-13-trans-ensäure und ihrem Spiegelbild 9-Keto-11a,12oc~difluor— methylen-15cx-hydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    126. Racemische Mischung nach Anspruch 34-, worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 11ß, 12ß-Di-;iuormethylen-9ct, 15ß-dihydro::y-8ß, 12ct-prost a-5-cis-13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 11a,12cx-Difluormethylen-9ßi15ct-dihydroxyprosta-5-cis}13-trans-diensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    127. - Racemische Mischung nach Anspruch 34·, worin R n-Pentyl, E Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11ß,12ß-Difluormethylen-9a,15ß-dihydroxy-8ß-12a-prost-13-trans-ensäure und ihrem Spiegelbild 11a,12oc-Difluormethylen-9ß,15cx-dihydro>q}rprost-13"'brans-ensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
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    128. Racemische Mischung nach Anspruch 351 worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppe!bindung bedeuten, bestehend aus 11ß ,12ß-Dif luormothylen-9a,15ß-dihvdrox3^-12a-prosta-5-cic, 13-trans-diensäure und ihrem Spiegelbild 11a,12a-Difluormethylen-9ß,15a-dihyGroxy-8ß-prosta-5-cis,13~trans-dionr >äure sowie den Methylecter oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    129· Racemische Mischung nach Anspruch 355 worin R n-Pentyl, R^ Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11ß,12ß-Difluormethylen~9a,15ß-dihydroxy-12a-pro at-13-transensäure und ihrem Spiegelbild 11a,12a-Difluormethylen-9ß,15adihydroxy-8ß-prost-13-trans-ensäure sov;ie dera Hethylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    130. Racenische Mischung nach Anspruch 36, worin R n-Pentyl, R-^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 11ß, 12ß-Dif luorraethylen-9ß, 15ß-dihydroxy-8ß-12oc-prosta-5-cis-13-trans-diensüure und ihrem Spiegelbild 11a,12a-Dif luormethylen-9oc,15a-<3.iliyciroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure sowie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    Racemische Mischung nach Anspruch 36* worin R n-Pentyl, Ή? Wasserstoff und Z eine Einfachbindung bedeuten, bestehend aus 11ß,12ß-Difluormethylen-9ß,15ß-dihydroxy-8ß,12a-prost-13-trans-ensäure und ihrem Spiegelbild 11oc,12oc~Difluormethylen-9cx,15a-dihydroxyprost-13-trans-ensäure sov/ie dem Methylester oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    132. Racemische Mischung nach Anspruch 37» worin R n-Pentyl, R·^ Wasserstoff und Z eine cis-Doppelbindung bedeuten, bestehend aus 11ß, 12ß-Dif luormethylen-9ß, 15ß~<3lnydro:-:y--12a-prosta-.c-cis-13-trans-diensäure und ihren Spiegelbild 11a,i2a-Difluormethylen-9a,15a-dihydrory-8ß-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
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    sowie dem Ilcthyler.ter odor don pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
    155· RaceaxGche Hischun^ nach Annprvich 57, v/orin R n-Pentyl, R^ Y/acserstoif und Z eine Einfachbindunj;·; bedeuten, hestohend aus 11ß,12ß-Difluorn--:i;hvien~9i?.}-15ß-dih7dro^-12a-pront-/I5--trans-ennäure und ihren KpicGelbild, 11a,12a-Difluo3?m'::thylen-9a,15a-dihyd.ro::y-5£,'orOOL'-i^-tr-.ns-ennvlure sov;ie den Llethylester oder den phai-nazeutiseh verträglichen Salsen davon.
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