DE2339765B2

DE2339765B2 - Verfahren zum abtrennen von d-2- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure aus einem gemisch von d- und l-2-(6- methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure

Info

Publication number: DE2339765B2
Application number: DE19732339765
Authority: DE
Inventors: John T. Boulder CoI.; Waugh Richard C Palo Alto Calif.; Lorz Emil; LyIe Dennis W.; Springfield Mo.; Day (V.StA.)
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1972-08-10
Filing date: 1973-08-06
Publication date: 1976-04-29
Also published as: JPS5339421B2; IL42485A; SE406320B; FR2195438A1; GB1426186A; AU5751173A; DE2339765A1; CH581602A5; JPS4945047A; AU474834B2; BE803394A; IL42485A0; ES417692A1; NL7310838A; CA1000731A; FR2195438B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Aufspalten von Gemischen von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure unter Bildung eines Produkts, das im wesentlichen reines d-Isomeres enthält.

Es war bereits bekannt, Dehydroabietylamin als Mittel zum Aufspalten von Monocarbonsäuren zu verwenden (siehe beispielsweise die USA.-Patentschrift 34 54 626).

Außerdem wurden Gemische von d- und l-2-(6-Metho>y-2-naphthyl)-propionsäure mit Cinchor.idin entweder allein oder in Kombination mit einem organischen Amin oder einer anorganischen Base in die optischen Antipoden aufgespalten, wobei man Verfahren anwandte, die mehrfache Kristallisationen in einem niederen Alkohol, wie Methanol, erforderten.

ίο Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Aufspalten von Gemischen von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthy!)-propionsäure zur Verfügung zu stellen, das ein Produkt liefert, das im wesentlichen reines d-Isomeres enthält, wobei das Verfahren nur eine einzige Kristallisation zur Entfernung des gebildeten Salzes des l-lsomeren und eine einzige Kristallisation zur Bildung eines Salzes des d-lsomeren erfordert, worauf man das Salz mit einer anorganischen Säure spaltet und so das d-lsomere der Säure in praktisch reiner Form erhält.

Das neue Verfahren zum Abtrennen von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure aus einem Gemisch von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines Gemischs von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in einer 2phasigen wäßrigorganischen Lösung, die ein mit Wasser nicht mischbares, inertes und nichtpolares organisches Lösungsmittel enthält, in Gegenwart eines in der organischen Phase löslichen und in Wasser unlöslichen Salzes des Dehydroabietylamins bei einer Temperatur von 40 bis 100⁰C hält, das auskristallisierte Dehydroabietylaminsalz der l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abtrennt, die das lösliche Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure enthaltende wäßrige Phase von der organischen Phase abtrennt und die wäßrige Phase mit einem anorganischen Salz, das in der wäßrigen Phase löslicher ist als das lösliche Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, sättigt und das

ι· auskristallisierte Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abtrennt und dieses gegebenenfalls in einem Lösungsmittel löst, mit einer Mineralsäure ansäuert und so die kristallisierte reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure gewinnt.

2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und Verfahren zu deren Herstellung sind in der Anmeldung 16 68 654 beschrieben. Auch in den USA.-Patentschriften 36 51 106, 36 52 683, 36 58 858, 36 58 863 und 36 63 584 sind Verfahren zur Herstellung dieser Säure beschrieben.

Im allgemeinen erfolgt die Aufspaltung in die Antipoden durch Kristallisation (d. h. Entfernung eines überwiegenden Anteils des l-lsomeren durch Kristallisation), indem man d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in so viel Wasser mischt, daß die Komponenten sich mindestens teilweise lösen. Das Gemisch aus dem d-Jsomeren und dem l-lsomeren ist im allgemeinen ein racemisches Gemisch, obgleich dies nicht erforderlich ist. Somit können gewünschten-

falls Gemische verwendet werden, die durch vorherige Behandlung des racemischen Gemischs erhalten worden sind und bei denen das Verhältnis der d- und l-lsomeren gegenüber dem racemischen Gemisch verändert worden ist. Durch Zugabe einer Base, beispiels-

weise Natriumhydroxid, erhält man eine Lösung der Natriumsalze der d- und l-lsomeren. Andere Basen sind die Hydroxide der Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie beispielsweise Kalium, Calcium und

Magnesium. Als mit Wasser nicht mischbares, inertes organisches Lösungsmittel kann Toluol, Benzol, Xylol oder ein anderes, nicht polares Lösungsmittel verwendet werden. Die Lösung wird dann auf eine Temperatur von 40 bis 100⁼C, vorzugsweise etwa 75 bis 85^UC, erhitzt. Während die Lösung weiter auf der erhöhten Temperatur gehalten, wird, wird unter kräftigem Rühren eine Lösung eines Dehydroabietylaminsalzes zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bis 4 h, im allgemeinen etwa 1 bis 2 h, auf der erhöhten Temperatur gehalten, um den Austausch des Dehydroabietylaminsalzes vom d-Isomeren zum I-Isomeren zu begünstigen. Wenn nämlich das Dehydroabietylaminsalz zur Lösung der Salze der d- und l-lsomeren zugegeben wird, reagiert es unter Bildung des Dehydroabietylaminsalzes der Isomeren, zweckmäßig des l-lsomeren. In dem Ausmaß, in dem aber ein Dehydroabietylaminsalz eines d-fsomeren gebildet wird, wird ein entsprechendes Molekül des 1-isomeren nicht durch Bildung des Dehydroabietylaminsalzes gebunden. Indem man das Reaktionsgemisch auf einer erhöhten Temperatur hält, wird das selektive Lösen des Dehydroabietylaminsalzes des d-Isomeren in der wäßrigen Phase begünstigt, wobei das entsprechende Salz des Dehydroabietylamins wieder freigesetzt wird. Nach seiner Freisetzung steht das Dehydroabietylaminsalz dann für die gewünschte Reaktion mit einem l-lsomeren zur Verfügung. Erfindungsgemäß geeignete Dehydroabietylaminsalze sind das Acetat und das Hydrochlorid; es kann jedoch auch das Propionat, Butyrat, Sulfat oder Nitrat angev/endet werden. Das ausgewählte Salz sollte in den verwendeten, mit Wasser nicht mischbaren, inerten organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser aber unlöslich oder nur schwach löslich sein. Dies ermöglicht nicht nur die Rückgewinnung der Salze bei der anschließenden Verarbeitung, sondern gewährleistet auch, daß das Dehydroabietylaminsalz in der für die Bindung an das I-Isomere geeigneten Phase vorliegt. Da man wünscht, daß das Salz des Dehydroabietylamins während dieser ersten Kristallisation bevorzugt an das I-Isomere gebunden wird ist es erforderlich, der Lösung nur eine beschränkte Menge Dehydroabietylaminsalz zuzusetzen. Im allgemeinen werden etwa 1,0 bis 1,3 Mol, vorzugsweise etwa 1,2 Mol, Dehydroabietylaminsalz pro Mol an l-lsomeren verwendet. Für ein racemisches Gemisch aus d- und l-lsomeren werden somit etwa 0,6 Mol Dehydroabietylaminsalz pro Mol des racemischen Gemischs verwendet.

Nachdem das Reaktionsgemisch die gewünschte Zeit auf der erhöhten Temperatur gehalten worden ist, wird es langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der weiße kristalline Niederschlag, der sich bildet, besteht hauptsächlich aus dem Dehydroabietylaminsalz der l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. Die Endtemperatur, auf die die Lösung gebracht wird, wird auf Grund von praktischen Erwägungen gewählt, im allgemeinen ist sie so bemessen, daß die Temperaturdifferenz eine hohe Ausbeute an Kristallen ermöglicht. Das kristallisierende Gemisch kann auf den niedrigeren Temperaturen gehalten werden, bis die Kristallisation vollständig oder nahezu vollständig beendet ist, gewöhnlich etwa 30 bis 60 min. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, worauf die Waschflüssigkeit mit dem ursprünglichen Filtrat kombiniert wird, wobei man eine Mutterlauge erhält, in der das d-Isomere angereichert ist. In diesem Zeitpunkt enthält die Mutterlauge im allgemeinen etwa 70 bis 80% d-I^omer und etwa 30 bis 20% l-lsomeres.

Das l-lsomere, das aus dem 2phasigen System entfernt worden ist, kann mittels bekannter Verfahren racemisiert werden, um ein Produkt mit einem höheren Gehalt an d-lsomeren herzustellen. Dieses Produkt kann allein oder in Kombination mit weiterem d,l-Verbindung enthaltendem Produkt als zusätzliches Ausgangsmaterial im Kreislauf geführt werden.

ίο Die wäßrige Phase der Mutterlauge wird mit einem basischen Material, wie Natriumhydroxid, behandelt, um alles eventuell vorhandene, restliche Dehydroabietylaminsalz zu spalten. Die organische Phase, die restliches Dehydroabietylamin enthält, wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Phase wird mit Portionen des mit Wasser nicht mischbaren, inerten organischen Lösungsmittels gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem ursprünglichen Lösungsmittel vereinigt. Gegebenenfalls kann

ao die so erhaltene vereinigte organische Phase verworfen werden Da diese Phase jedoch restliches Dehydroabietylamin enthält, werden diese Materialien vorzugsweise zur Verwendung bei weiteren Aufspaltungen regeneriert.

Die wäß· ige Schicht wird nun mit einem anorganischen Salz gesättigt. Das gewählte Salz muß wasserlöslicher sein als das in der wäßrigen Schicht vorhandene Salz des d-Isomeren. Außerdem sollte es nicht übermäßig löslich sein, damit keine relativ großen Mengen zum Sättigen der Lösung erforderlich sind. Vorzugsweise sollte das Salz zwischen den auftretenden Temperaturgrenzen (d. h. etwa 10 und 4O⁰C) eine ziemlich flache Löslichkeitskurve besitzen, so daß beim Abkühlen seiner Lösung keine unerwünschte Ausfällung desselben eintritt. Das bevorzugte Salz ist Natriumchlorid. Andere brauchbaren Salze sind die Halogenide, Nitrate oder Sulfate der genannten Metalle, z. B. Calciumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid oder Magnesiumchlorid.

Die Lösung wird auf eine Temperatur etwas oberhalb von Raumtemperatur, z. B. auf eine Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 4O⁰C, wie 35° C, erhitzt, wobei sichergestellt sein sollte, daß die Lösung mit dem vorher zugesetzten anorganischen Salz gesättigt

ist. Übermäßig hohe Temperaturen sollten vermieden werden, um zu gewährleisten, daß das anorganische Salz während der anschließenden Abkühlung nicht ebenfalls auskristallisiert. Die Lösung wird dann allmählich abgekühlt, bis eine Temperatur etwas oberhalb

der Raumtemperatur, z. B. etwa 30⁰C, erreicht ist, worauf zweckmäßig ein Impfkristall des reinen Salzes des d-lsomeren zugesetzt wird. Da die Zugabe des wasserlöslicheren anorganischen Salzes die Löslichkeit des weniger löslichen Salzes des d-lsomeren verringert,

wird beim weiteren Abkühlen das d-Isomere bevorzugt aus der wäßrigen Mutterlauge kristallisieren. Demgemäß wird allmählich weiter auf eine Temperatur im Bereich von etwa 10 bis etwa 15⁰C abgekühlt. Wiederum wird das auskristallisierende Gemisch auf der niedrigeren Temperatur gehalten, bis die Kristallisation vollständig oder nahezu vollständig beendet ist, gewöhnlich etwa 15 bis 60 min. Die erhaltenen Kristalle, im wesentlichen das Natriumsalz der d-2-(6-Methnxy-2-naphthyl)-propionsäure, werden durch FiI-

trieren abgetrennt und wieder in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, angesäuert und der so erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. mit Wasser gewaschen und

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getrocknet. So erhält man ein weißes, kristallines naphthyl)-propionsäure — Smp. 154 bis 155^CC;

Produkt, das aus im wesentlichen reiner d-2-(6- [α]^²³ = 64,6"C (1 % in Chloroform) — erhält. Diese

Methoxy-2-näphthyl)-propionsäure besteht. optische Drehung entspricht einer Reinheit von etwa

Wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist, 98,9%.

liefert das neue Verfahren ohne weitere Umkristalli- 5 R " ' ι ?

sationen des d-lsomeren ein Produkt mit einer Rein- eispie _

heit in der Größenordnung von etwa 98 bis 99%. Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird wiederholt,

Gegebenenfalls kann diese Reinheit durch eine oder wobei man aber 19,3 g (0,06 Mol) Dehydroabietyl-

mehrere zusätzliche Umkristallisationen aus Wasser aminhydrochlorid an Stelle der in Beispiel 1 verwen-

oder anderen geeigneten Lösungsmitteln weiter erhöht io deten 21,1 g Dehydroabietylaminacetat verwendet,

werden. d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wird in der

gleichen Ausbeute und der gleichen Qualität erhalten. Beispiel 1

100 ml Wasser und 23 g (0,1 Mol) racemische .

2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden in ei- 15 Beispiel

nen 1-Literkolben gegeben. Das Gemisch wird gerührt 24,8 g eines Gemischs aus etwa 89,3% d- und etwa und durch Zugabe einer 50gewichtsprozentigen wäß- 10,7% l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und rigen Natriumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert 786 g Wasser werden in einen I-I-Kolben gegeben. Die von 9,5 neutralisiert, so daß man eine Lösung des wäßrige Phase wird mit einer 50gewichtsprozentigen Natriumsalzes der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pro- 20 wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert pionsäure erhält. Nachdem 200 g Toluol zu der Lösung von 9,5 gebracht. Die wäßrige Phase wird mit 78,6 g zugesetzt worden sind, wird das Reaktionsgemisch auf Natriumchlorid versetzt und dann auf 32^;C erwärmt. 8O⁰C erhitzt und unter kräftigem Rühren im Verlauf Die wäßrige Schicht wird unter Rühren langsam auf von 30 min mit einer wäßrigen Lösung von 21,1 g eine Temperatur von etwa ITC abgekühlt, dann lang-(0,06 Mol) Dehydroabietylaminacetat in 100 ml Wasser 25 sam auf 13°C erwärmt. Die Lösung wird etwa 15 min versetzt, während die Temperatur von 80^c C aufrecht- bei dieser Temperatur gerührt. Die kristalline Festerhalten wird. Nachdem die Zugabe des Dehydro- substanz, die sich gebildet, wird abfiltriert und wieder abietylaminacetats beendet ist, wird das Reaktions- in 600 ml Wasser gelöst; die Lösung wird mit Salzgemisch 1 h auf 80^cC gehalten und dann im Verlauf säure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert. Der von 2 h auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der 35 weiße kristalline Niederschlag, der sich bildet, wird kristalline Niederschlag, der aus dem Dehydroabietyl- abfiltriert, mit Wasser von 0°C gewaschen, bis die aminsalz der l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure Waschflüssigkeit im wesentlichen neutral ist, und 2 h besteht, wird durch Filtration entfernt und mit 25 ml im Vakuum bei 55⁰C getrocknet, wobei man 15,0 g Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure — Smp.
dem ursprünglichen Filtrat vereinigt und in einen 30 153,5 bis 155°C; [aj/r⁵ = 64.61°C (1% in Chloro-1-l-Scheidetrichter übergeführt. Die wäßrige Phase form) — erhält.

wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung auf einen Bei der bevorzugten Ausführungsform hat das pH-Wert von 10 gebracht. Die wäßrige Phase wird von anorganische Salz, das nach der Abtrennung des der oberen Toluolschicht getrennt und zweimal mit Dehydroabietylaminsalzes des l-lsomeren aus dem je 50 ml Toluol gewaschen, das mit der ursprünglichen 4° 2phasigen System zur Sättigung der wäßrigen Phase Toluolschicht vereinigt wird. Die wäßrige Schicht wird verwendet wird, das gleiche Kation wie das Alkaiimit 15 g Natriumchlorid versetzt und dann auf 35°C metall-oder Erdalkalimetallsalz des d-lsomeren in der erwärmt. Die wäßrige Schicht wird im Verlauf von 2 h wäßrigen Phase. Durch die Verwendung des gemeinlangsam abgekühlt. Wenn die Temperatur 30'C er- samen Ions nimmt die Löslichkeit des Salzes des reicht, wird die wäßrige Schicht mit einem reinen 45 d-lsomeren ab, so daß beim Abkühlen der Lösung und Kristall des Natriumsalzes der d-2-(6-Methoxy-2- gegebenenfalls Impfen derselben mit einem reinen naphthyO-propionsäure angeimpft, worauf man unter Kristall des Salzes des d-lsomeren, das kristallisiert Rühren weiter auf eine Temperatur von 13°C abkühlt. wird, das Salz des d-lsomeren, das in der Lösung in Die Lösung wird 15 min bei diese.- Temperatur ge- größerer Menge vorhanden ist als das entsprechende rührt. Die kristalline Festsubstanz, die sich bildet, 5° Salz des l-lsomeren, bevorzugt aus der Lösung kristalwird abfiltriert und wieder in 200 ml Wasser gelöst. iisiert, wodurch Kristalle des d-lsomeren mit hoher Die resultierende Lösung wird mit Salzsäure auf Reinheit erhalten werden. Es kommt jedoch auch in pH — 2 angesäuert. Der weiße kristalline Nieder- Betracht, im Verfahren gemäß der Erfindung ein Salz schlag, der sich bildet, wird abfiltriert, mit Wasser zu verwenden, das kein solches gemeinsames Kation von 0"C gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten im 55 hat. so daß die eintretende Kristallisation das Ergebnis wesentlichen neutral sind, und 2 h im Vakuum bei eines Unterschiedes der Löslichkeiten der verschie-50° C getrocknet, wobei man 4 g d-2-(6-Methoxy-2- denen in Lösung vorliegenden Salze ist.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Abtrennen von d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure aus einem Gemisch von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines Gemischs von d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in einer 2-phasigen wäßrig-organischen Lösung, die ein mit Wasser nicht mischbares, inertes und nichtpolares organisches Lösungsmittel enthält, in Gegenwart eines in der organischen Phase löslichen und in Wasser unlöslichen Salzes des Dehydroabietylamins bei einer Temperatur von 40 bis 100⁰C hält, das auskristallisierte Dehydroabietylaminsalz der l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abtrennt, die das lösliche Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure enthaltende wäßrige Phase von der organischen Phase abtrennt und die wäßrige Phase mit einem anorganischen Salz, das in der wäßrigen Phase löslicher ist als das lösliche Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, sättigt und das auskristallisierte Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abtrennt und dieses gegebenenfalls in einem Lösungsmittel löst, mit einer Mineralsäure ansäuert und so die kristallisierte reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propiontäure gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbares, nicht polares, inertes, organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Xylol einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das zweiphaiige System auf einer Temperatur von etwa 75 bis 85⁰C hält.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydroabietylaminsalz Dehydroabietylaminacetat oder Dehydroabietylaminhydrochlorid einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und'4, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Gemisch etwa 1,0 bis 1,3 Mol des Dehydroabietylaminsalzes pro Mol l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zusetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz ein solches der Gruppe der Alkali- bzw. Erdalkalihalogenide, -nitrate oder -sulfate einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz Natriumchlorid einsetzt, das zwischen etwa 10 und etwa 40°C eine verhältnismäßig flache Löslichkeitskurve hat.