DE2332430A1

DE2332430A1 - Verfahren zur herstellung von fluorierten organischen stickstoffverbindungen

Info

Publication number: DE2332430A1
Application number: DE2332430A
Authority: DE
Inventors: Derek Harold Richard Barton; Robert Henry Hesse
Original assignee: RES INST MEDICINE CHEM
Current assignee: RES INST MEDICINE CHEM
Priority date: 1972-06-27
Filing date: 1973-06-26
Publication date: 1974-01-31
Also published as: BE801451A; IN138637B; CA994337A; FR2190777A1; NL7308850A; GB1437074A; FR2190777B1; IL42608A; AU5737373A; US3917688A; IL42608A0; ZA734312B

Description

si s β s s s s = =s = s s s s = = = s =r s s s s s s s = s s ss s = s = ss =s = s s =3 a

Organischen Stickstoffverbindungen

ssssssssssssssstssass:s3>ss:=3s s

Vorliegend wird die Herstellung einer Vielzahl von N-ifluorierten Amiden und Aminen durch Behandlung eines Säureamids mit einem Hypofluorit, in welchem die Fluoroxygruppe an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, beschrieben, wobei geeignete Fluorierungsmittel Fluoralkylhypofluorite,wie Trifluormethylhypof1uorit, einschließen. Primäre und sekundäre Amide v/erden in N-Monofluoramide umgewandelt, welche hydrolytisch zu N-Monofluoraminen gespalten werden können. N-Monofluorcarboxamxd-Produkte können auch fluorolytisch, d.h. durch Behandlung mit überschüssigem Hypofluorit, gespalten werden, um N,H-Difluoramine zu liefern. Tertiäre Amide können direkt in N—fluorierte Amine umgewandelt werden, wobei diese letzte Umwandlung vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-fluorierten organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere zur Herstellung von N-Fluorsäureamiden.

Die Herstellung von N-fluorierten organischen Stickstoffverbindungen, z.B. Verbindungen, welche eine N-Monofluoraroino- oder N,N-Difluoramino-Gruppe enthalten, ist von beträchtlichem Interesse, z.B. für die Untersuchung von biologisch aktiven Systemen. So ist es bekannt, daß durch Substitution eines Wässerstoffatoms durch ein Fluoratom in bestimmten biologisch aktiven Molekülen die Aktivität der Verbindung beträchtlich verändert werden kann. So übersteigt z.B. die Aktivität von 9a-Fluorcortisol-21-acetat diejenige von Cortisol-21-acetat um etwa das 10-fache. Auf dem Gebiet der biologisch aktiven Aminderivate ist es bewiesen, daß der Ersatz von z.B. primären Aminogruppen durch Difluoraminogruppen zu Verbindungen führt, welche verbesserte Eigenschaften, unter anderem bezüglich der Beständigkeit gegenüber der biologischen Oxydation und anderen Desaktivierungsreaktionen, besitzen.

Bei der Herstellung von N-fluorierten Aminoverbindungen kann man jedoch während der Synthese vor eine Vielzahl von Problemen gestellt werden, insbesondere, wenn empfindliche oder komplexe bioaktive Substrate verwendet werden. So neigen üblicherweise verwendete Fluorierungsmittel, wie Perchlorylfluorid oder elementares Fluor, dazu, etwas unselektiv zu sein und zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten oder zum Abbau des Substrates zu führen. In den Fällen, wo ein gewünschtes Fluorierungsprodukt nach diesen Methoden erhalten werden kann, werden im allgemeinen sorgfältig kontrollierte Reaktionsbedingungen benötigt, um das Ausmaß solcher Nebenreaktionen gering zu halten. Fluorlerungsmittel, wie Perchlorylfluorid oder elementares Fluor, erfordern auch eine vorsichtige Handhabung, so daß deren Verwendung speziell konstruierte und gegebenenfalls teure Apparaturen notwendig machen kann.

Andere Reagentien, welche für die N-F] uor,ierung von Aminen vorgeschlagen wurden, schließen Tetrafluorhydrazin und Difluoramin ein, welche beide äußerst gefährlich sind.

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Es wurde nun gefunden, daß eine Vielzahl von Säureamiden direkt zu Fluoramiden und/oder Fluoraminen unter milden Bedingungen und mit guter Selektivitä-t umgewandelt werden können unter Verwendung gewisser elektrophiler Fluorierungsmittel, und daß, wenn Fluoramidverbindungen erhalten werden, diese gewünsch-' tenfalls anschließend nach einfachen Methoden zu Fluoraminen umgewandelt v/erden können.

Es wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines N-Monofluorsäureamids oder eines N-Monofluor- oder N,N-Difluor-tert.-amins bereitsgestellt, wobei ein Säureamid mit einem Hypofluorit, in welchem die Fluoroxygruppe an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, umgesetzt wird.

Das Säureamid-Ausgangsmaterial kann sich von einer Carbon-, Sulfon-, Phosphon- oder Phosphorsäure ableiten, und somit schließen geeignete Ausgangsmaterialien Verbindungen der allgemeinen Formel I

R¹ _ χ _ NHR² ' I

1 2

worin R einen organischen Rest, R ein Wasserstoffatom oder

einen organischen Rest und X
0 0 0- 0

ti ir tt ti

-C-, -S-, -P-, oder -0-P- bedeuten, ein, wobei die Fluorierung

tt ti ti

0 0 0 ·

solcher primärer und sekundärer Säureamide zur Bildung eines N-Monofluorsäureamids der allgemeinen Formel II

R¹ _ χ _ NFR² II

12
worin R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, führt.

In bestimmten Fällen, insbesondere, wenn R kein Wass.erstoffatom bedeutet und X » darstellt, kann das Produkt der Formel II

—C—

mit weiterem Fluorierungsmittel umgesetzt werden, um die Spaltung der Amidbindung zu bewirken mit anschließender Bildung eines Ν,Ν-Difluoramins der allgemeinen Formel III

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R²NF₂ III

• ρ
worin R die vorstehende Bedeutung hat, oder eines Salzes davon. Es wird bevorzugt, Hypofluorite der vorstehend definierten Klasse als Fluorierungsmittel zur Herbeiführung der Spaltung der Amidbindung bei dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform zu verwenden.

Im allgemeinen sind N-Fluorcarboxamide der Formel II erheblich reaktiver gegenüber Fluorierungsmitteln als die entsprechenden Carboxamidausgangsmaterialien der Formel I, so daß normalerweise die weitere Fluorierung eines N-Fluorcarboxamids (II) zu einem N,N-Difluoramin (III) eintreten wird, wenn überschüssiges Hypofluorit-Reagens bei der Behandlung eines Carboxatnids (I) verwendet wird oder wenn die Fluorierung übermäßig verlängert wird. Wenn ein N-Monofluorcarboxamid als Endprodukt der Fluorierungsreaktion erwünscht ist, ist es möglich, durch Verfolgung des Reaktionsablaufs, z.B. durch NMR-Spektroskopie oder Dünnschichtchromatographie, die Reaktion bei der maximalen Ausbeute des gewünschten N-Monofluorcarboxamids (II) anzuhalten. Wenn jedoch ein N,N-Difluoramin (III) gewünscht wird, kann das Produkt der Formel II mit weiterem Hypofluorit zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel III umgesetzt werden· Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird, wenn solche Ν,Ν-Difluoramin-Produkte gewünscht werden, das Carboxamid (I) direkt zum N,N-Difluoramin (III) durch Reaktion mit mindestens zwei Äquivalenten eines Hypofluorits umgewandelt, ohne das intermediäre N-Monofluorcarboxamid der Formel II zu isolieren.

Alternativ können N-Fluorsäureamide der Formel II im allgemeinen anschließend der hydrolytischen Spaltung unterworfen werden, um ein N-Monofluor-sek.-amin der allgemeinen Formel IV

R²NHF IV ' -

2
worin R die vorstehende Bedeutung hat, oder ein Salz davon zu · erhalten. Die hydrolytische Spaltung gemäß dieser Ausführungs-

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form der Erfindung wird vorzugsweise unter Verwendung von Methoden ähnlich denjenigen von Grakauskas, Remanick und Baum [¹¹J.A.C.S.", 9£, 3839 (1968)] für die Hydrolyse von N-Fluorcarbamaten beschriebenen bewirkt, d.h. durch Behandlung des N-Fluorsäureamids (II) mit wäßriger Säure, z.B. Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Methansulfonsäure.

Andere Säureamidausgangsmaterialien, welche im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, schließen tertiäre Amide ein, z.B. der allgemeinen Formel V

1 3 4
R¹ _ χ _ NR R V

1 3

worin R und X die vorstehenden Bedeutungen haben und R und

4
R jeweils einen organischen Rest bedeuten oder zusammen eine zweiwertige organische Gruppe bilden, wobei die Fluorierung solcher Ausgangsmaterialien (V) direkt zur Bildung eines N-Monofluor-tert.-amins der allgemeinen Formel VI

R³R⁴NF VI

3 4 oder eines Salzes davon.führt, wobei R und R die vorstehende Bedeutung haben.

Die Fluorierung von Verbindungen der Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt, um das Produkt (VI) durch Bildung eines Säureadditionssalzes zu stabilisieren. Die Säure ist vorzugsweise eine starke Säure, z.B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure. Ausgangsmaterialien (V), worin X Ii bedeutet, werden gemäß dieser er-

findungsgemäßen Ausführungsform bevorzugt. . *

Die Hypofluorite, welche in den erfindungsgemäßen Fluorierungsreaktionen eingesetzt werden können, können durch die Formel ROF dargestellt werden, worin R einen inerten elektronenanziehenden Rest bedeutet, und sie schließen niedrig(z.B. C^- bis C,-)Fluoralkylhypofluorite ein, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise mindestens 2 Fluoratome pro Kohlenstoffatom trägt. Be-

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vorzugte Reagentien dieser Art schließen Trifluormethyl—, Perfluorpropyl-, Perfluorisopropyl-, Perfluor-tert.-butyl-, Monochlorhexafluorpropyl- und Perfluor-tert.-pentyl-hypofluorite, 1,2-Difluoroxytetrafluoräthan und Difluoroxydifluormethan ein. Es können auch anorganische Hypofluorite ROF verwendet werden, worin R eine fluorierte covalente anorganische Gruppe bedeutet; ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Fluoroxyschwefelpentafluorid. Die Verwendung von Trifluormethylhypofluorit ist wegen seiner guten Selektivität und vergleichsweise leichten Handhabung bevorzugt.

Wenn das Hypofluorit ein Gas oder eine flüchtige Flüssigkeit ist, kann es mit Vorteil in Gasform in das Reaktionsgemisch eingeführt werden, gewünschtenfalls nach dem Mischen mit einem gasförmigen Verdünnungsmittel, wie Stickstoff. Alternativ kann das Hypofluorit in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid, Chloroform oder Chlortrifluormethan, einem Keton, wie Aceton, einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden. Das Säureamidsubstrat wird vorzugsweise auch in einem Lösungsmittel, z.B_e einem oder mehreren der zur Verwendung mit dem Hypofluorit beschriebenen Lösungsmittel, gelöst.

Die Reaktionstemperatur für die Fluorierung wird vorzugsweise relativ niedrig gehalten, z.B. im Bereich von -78 bis +40⁰C. Die Reaktion mit Fluorierungsmitteln, wie Trifluormethylhypofluorit, bei Raumtemperatur verläuft schnell und glatt. Gewünschtenfalls kann die Reaktion unter Verwendung z.B. der NMR-Spektroskopie oder der Dünnschichtchroniatographie überwacht werden.

Im allgemeinen wird das Hypofluorit vorzugsweise im Überschuß über die stöchiometrisch benötigte Menge verwendet, ufti eine maximale Ausbeute an N-Fluorsäureamid 2u gewährleisten. Wie jedoch vorstehend angegeben, können von Carbonsäuren abgeleitete N-Fluoramide mit dem Fluorierungsmittel weiter reagieren unter Spaltung der Amid-C-N-Bindung, so daß die Verwendung

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eines wesentlichen Überschusses an Hypofluorit vermieden werden sollte, wenn es erwünscht ist, ein N-Fluorcarboxamid zu isolieren, und in bestimmten solchen Fällen kann es erwünscht sein, weniger als die äquivalente Menge an Hypofluorit zu verwenden.

Jede äthylenische oder acetylenische Mehrfachbindung in den

1 · 2 3 4

organischen Resten R , R , R und R in den Ausgangsmaterialien der Formeln I oder V wird dazu neigen, durch das Hypofluorit-Reagens fluoriert zu werden, es sei denn, solche .Mehrfachbindungen sind durch Substitution oder Konjugation mit einer oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen desaktiviert. Es wird daher bevorzugt, daß die organischen Reste, die durch

12 3 4

R , R , R und R dargestellt werden, keine äthylenischenoder acetylenischenBindungen enthalten, es sei denn, daß sie desaktiviert sind oder daß in einem bestimmten Fall eine zusätzliche Fluorierung erwünscht ist. Abgesehen von dieser Beschränkung, kann jedoch eine große Zahl von Ausgangsmaterialien der Formeln

12 3 4

I und V verwendet werden. So können R , R , R und R Kohlenwasserstoffreste sein, vorzugsweise ausgewählt unter aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Gruppen, z.B. Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Decyl, Pentadecyl, Heptadecyl, Eicosyl; cycloaliphatische Gruppen, enthaltend 3 bis 30, vorzugsweise 5 bis 20 Kohlen stoff atome, z.B. monocyclische oder polycyclische (einschließlich überbrückte) Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und Norbornyl, Heteroatome enthaltende cyclische Gruppen, wie Zuckergruppen, und polycyclische Gruppen, wie Steroidgruppen; Aralkylgruppen, enthaltend 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylkette, z.B. Benzyl, Phenäthyl; Arylgruppen, wie Phenyl und Naphthyl, und die vorstehenden Gruppen, z.B. substituiert durch Oxo, Nitro, Cyano, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Hydroxy, verestertes Hydroxy, z.B. niedrig-Alkylcarbonyloxy, wie Acetoxy oder "Propiönoxy, oder Aralkylcarbonyloxy, wie Benzoyloxy, Sulfonyl, z.B. Arylsulfonyl, wie Benzolsulfonyl, niedrig-Alkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, oder Aryloxy, wie Phenoxy.

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Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt somit die Herstellung einer Vielzahl von organischen Verbindungen, welche N-Monofluoramino- oder N,N-Difluoramino—Gruppen enthalten, wobei solche Verbindungen z.B. Steroide, Alkaloide, Aminozucker, Aminosaccharide, Antibiotika und oberflächenaktive Mittel, umfassen. Wie vorstehend erv/ähnt, ist die Fähigkeit, Aminogruppen, welche in biologisch aktiven Aminderivaten anwesend sind, zu fluorieren, von Vorteil, weil eine solche Fluorierung zu einer Verbesserung der Eigenschaften, wie Beständigkeit gegenüber biologischer Oxydation und anderen Desaktivierungsreakttionen, führen kann. Weiterhin wird durch eine solche Fluorierung die Lipidlöslichkeit (lipid solubility) von biologisch ■ aktiven Aminen erhöht, was zu einer größeren Penetration der Lipidmembranen bei der Verabreichung führt und in manchen Fällen eine langer anhaltende Aktivität bewirkt.

Ein Beispiel für ein wertvolles N,N-Difluoramin, welches erfindungsgemäß hergestellt wurde, ist das 1—Difluoraminoadamantan, welches gegenüber dem Herpes-Virus toxisch ist.

N-Fluoracetamide, welche unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten wurden, umfassen im allgemeinen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von N-Monofluor- und N,N-Difluor-aminderivaten, wie die vorstehend beschriebenen, wegen der Leichtigkeit, mit der solche Amide durch Fluorolyse oder Hydrolyse, wie vorstehend beschrieben, gespalten werden können, um die geeigneten N-fluorierten Aminderivate zu ergeben. Weiterhin können in bestimmten Fällen N-Fluoracetamid-Produkte auch wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen. So weisen insbesondere die N-Fluorsulfonamide eine antibakterielle Aktivität auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch als Methode zur Spaltung von Säureamid-Bindungen, um die entsprechende freie Säuregruppe zu bilden, wertvoll. So wird die Spaltungsreaktion, wenn ein N-Flursäureamid der Formel II durch Hydrolyse oder Fluorolyse, wie vorstehend beschrieben, gespalten wird, zusätzlich zu einem fluorierten Aminderivat einen -OR—Ester oder

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ein Säurefluorid der der Acylgruppe R X- entsprechenden Säure liefern. Das Acylfluorid ist unter wäßrigen Bedingungen leicht zur Säure hydrolysierbar, und der Ester kann oft auch leicht hydrolysiert werden. So liefert die Erfindung ein bequemes Verfahren zur Spaltung von Amidbindungen unter milden Bedingungen, wobei das zu spaltende Amid mit einem Hypofluorit, wie vorstehend angegeben, umgesetzt wird, um ein Fluoramin und die Stammsäure oder ein leicht hydrolysierbares Derivat davon zu liefern.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, sind die Temperaturen in C angegeben, und die Ausbeuten sind hinsichtlich des wiedergewonnenen Amid-Ausgangsmaterials korrigiert.

Beispiel 1 N-Fluor-N-methy1-p-fluorbenzolsulfonamid

a) Fluorierung unter Verwendung von CF-jOF

Trifluormethylhypofluorit-Gas (ca. 1,3 mMol), verdünnt mit etwa dem gleichen Volumen Stickstoffgas, wurde durch eine Lösung von N-Methyl-p-fluorbenzolsulfonamid (100 mg, 0,53 mMol) in Methylenchlorid (5 ecm) und Trichlorfluormethan (20 ecm) bei 0 C hindurchgeperlt. Der Gasauslaß war mit einer Falle, welche wäßriges Kaliumiodid enthielt, verbunden, welches mit überschüssigem Trxfluormethylhypofluorit unter Freisetzung von Jod reagierte. Die Titration des freigesetzten Jods mit Natriumthiosulfat zeigte an, daß ca· 0,5 mMol Trxfluormethylhypofluorit während der Reaktion verbraucht wurden. Durch präparative Schichtchromatographie des Reaktionsproduktes (Silicagel GF 254) wurde die Titelverbindung erhalten (92 mg, 90 % Ausbeute), welche aus η-Hexan umkristallisiert wurde. Das so erhaltene Produkt besaß einen F von 40,5 bis 41°C; ¹H NMR-Signale (CCl₄) bei ei 3,2 (3H, d, J = 32 Hz, -NFCH₃), *<f7,l' (2H, m, aromatische Protonen) und cf 8,0 (2H, m, aromatische Protonen; ¹⁹F NMR-Signale (CDCl₃) bei ^ * +37,6 (IF, q, J = 32 Hz, -NFCH₃). und £ * + 101,2 (IF, aromatisches Fluor).

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	34	2332430
F 18,	42	S 15,46 %
18,	15,54 %

Analyse; C₇H₇NF₂O₂S

Berechnet: C 40,58 H 3,41 N 6,76
Gefunden: 40,72 3,30 6,81

b) Fluorierung unter Verwendung von SF₁-OF

Das Vorgehen von Beispiel 1 a) wurde verwendet, mit der Ausnahme, daß ca. 0,55 mMol Fluoroxyschwefelpentafluorid anstelle von Trifluormethylhypofluorit zugegeben wurden. Beim Aufarbeiten wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 84 % erhalten, welche mit dem Produkt von Beispiel 1 a) identisch war.

c) Fluorierung unter Verwendung von CF-(OF)₂

Das Vorgehen von Beispiel la) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Difluoroxydifluormethan (ca. 0,3 mMol, d.h. 0,6 Milliäquivalente) anstelle von Trifluormethylhypofluorit zugegeben wurde. Nach dem Aufarbeiten wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 85 % erhalten, welche mit dem Produkt von Beispiel la) identisch war.

Beispiel 2 N-Fluor-N-(2-endo-norbornyl)-p-fluorbenzolsulfonamid

a) Fluorierung unter Verwendung von CF~OF

100 mg (0,37 mMol) N-(2-Endo-norbornyl)-p-fluorbenzolsulfonamid wurden mit überschüssigem Trifluormethylhypofluorit (ca. 1,0 mMol) in ähnlicher Weise wie in Beispiel la beschrieben umgesetzt. Die präparative Schichtchromatographie des Reaktionsproduktes (Silicagel GF 254) ergab die Titelverbindung (unkorrigierte Ausbeute 71 %). Eine aus einem Gemisch von Chloroform und η-Hexan umkristallisierte Probe besaß einen F von 96 bis 97°C, ¹H NMR-Signale (CCl₄)-bei 5 1,3 bis 2,5 (1OH, Norbornyl-Protonen), ^3,4 (IH, vb, ^CHNF), <f 7,3 (2H, m, aromatische Protonen) und ^7,9 (2H, m, aromatische Protonen); ^ F NMR-Signale (CDC13) bei ^ ♦ + 36,9 (IF, breites doppeltes Doublett, J = 15,8 und 5,6 Hz,

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₂ und £ * + 101,6 (IF, m, aroma ti sen es Fluor).

Analyse: ^ci2ⁱⁱ15^liF2°2^S

Berechnet: C 54,34 H 5,26 N 4,88 F 13,23 S 11,16 % Gefunden: 54,52 5,11 4,86 13,49 11,28 %

b) Fluorierung unter Verwendung von SF₅OF

Das Vorgehen von Beispiel 2 a) wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Fluoroxyschwefelpentafluorid (ca. 0,4 mMol) anstelle von Trifluormethylhypofluorid zugesetzt wurde. Nach dem Aufarbeiten wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 80 % erhalten, welche mit dem Produkt von Beispiel 2 a) identisch war.

Beispiel 3 N-Fluor-p-fluorbenzolsulfonamid

Durch Hindurchperlen des Hypofluorits durch das Lösungsmittel bei -78°C wurde eine Lösung von Trifluormethylhypofluorit in Trichlorfluormethan hergestellt. 45 ecm der erhaltenen Lösung, welche 2 mMol Hypofluorit enthielt, wurden mit 175 mg (1 mMol) p-Fluorbenzolsulfonamid in 10 ecm Aceton bei -78°C in einer Druckflasche vermischt, und das System wurde auf 0⁰C erwärmt· Nach 15 Stunden wurde der Druck entlastet,·und das System wurde mit Stickstoff gespült. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein dunkles Öl erhalten, von dem 20 mg der Titelverbindung (unkorrigierte Ausbeute 10,5 %) durch präparative Schichtchromatographie (Chrom AR Bogen 1000) abgetrennt wurden. Das Vorgehen wurde zweimal unter Verwendung von 2 mMol p-Fluorbenzolsulfonamid wiederholt, und die erhaltenen chrcmatographierten Fraktionen der Titelverbindung wurden vereinigt und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Das erhaltene Produkt besaß einen F von 63 bis 65°C. ¹H NMR-Signale bei O 7,3 (2H, m, aromatische Protonen), d 8,1 (2H, m, aromatische Protonen) und d 8,9 (IH, d, J = 52 Hz, -NHF); ¹⁹F NMR-Signale bei jrf * +91,2 (IF, d, J = 52 Hz, -NHF_)

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und jo + 110,8 (IF, m, aromatisches Fluor).

Analyse: CgH₅NF₂O₂S

Berechnet: C 37,32 H 2,61 N 7,25 F 19,67 S 16,60 % Gefunden: C 37,61 2,66 7,03 19,88 16,34 %

Beispiel 4 N-Fluor-N-methylstearamid

Ca. 4 mMol Trifluormethylhypofluoritgas, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoff, wurden durch eine Lösung von 1 g (3,4 mMol) N-Methylstearamid in 25 ecm Chloroform bei Raumtemperatur hindurchgeperlt. Die erhaltene Chloroformlö— sung wurde mit eiskalter gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ecm) und eiskaltem Wasser (2 χ 50 ecm) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, welcher an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel chromatographyert wurde. Die erste zu eluierende Fraktion enthielt Stearoylfluorid und Trifluormethylstearat, die zweite Fraktion bestand aus der Titelverbindung (81 % Ausbeute). Eine Probe der Titelverbindung wurde zweimal aus η-Hexan umkristallisiert und besaß einen F von 53 bis 54°C, ¹H NMR-Signale (DCCl₃) bei 6 0,9 bis 1,3 (33H), ($2,5 (2H) und J 3,5 (3H, d, J = 27 Hz, -NFCH₃); ¹⁹F NMR-Signal (CDCl₃) bei 6 * + 56,4 (tq, J_Hi_p = 27 HzHühd J_H2_p = 4,5 Hz, -CH^- CONFChJ).

Analyse: C₁₉H₃₈NFO

Berechnet: C 72,33 H 12,14 N 4,40 F 6,02 % Gefunden: 72,35 11,95 4,50 6,15 %

Beispiel 5 N-Fluor-N-methyl-p-fluorbenzamid

Ca. 16 mMol Fluoroxyschwefelpentafluoridgas, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoffgas, wurden durch eine Lösung von 2,5 g (16 mMol) N-Methyl-p-fluorbenzamid in 25 ecm Chloroform

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bei Raumtemperatur hindurchgeperlt. Die erhaltene Chloroformlösung wurde mit eiskalter gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (50 ecm) und eiskaltem Wasser (2 χ 50 ecm) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von η-Hexan als EIuierungsmittel chromatographiert. Die erste zu eluierende Fraktion enthielt Trifluormethyl-p-fluorbenzoat, und die zweite Fraktion enthielt Trifluormethyl-p-fluorbenzoat und p-Fluorbenzoylfluorid. Eine dritte Fraktion, welche die Titelverbindung enthielt (41 % Ausbeute),wurde mit einem Gemisch aus η-Hexan und Methylendichlorid (l/l) eluiert. Die weitere EIuierung mit Methylenchlorid ergab das nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial.

Eine Probe der so erhaltenen Titelverbindung wurde bei 0,5 ram Hg und 70 bis 80°C destilliert. Das Destillat wies auf: ¹H NMR-Signale (CDCl₃) bei S 3,5 (3H, d, J = 27,5 Hz, -NFCH₃), <$ 7,1 (2H, m, aromatische Protonen) undά 7,8 (2H, m, aromatische Protonen); ¹⁹F NMR-Signale (CCl₄) bei *f * + 46,4 (IF, q, J = 27,5 Hz, -CONFCH₃) und £ * +106,1 (IF, m, aromatisches Fluor).

Analyse: C_QH„F^N0

¹ ' O / d.

Berechnet: C 56,14 H 4,12 N 8,18 F 22,20 % Gefunden: 55,83 3,98 7,98 22,52 %

Beispiel 6 Fluorierunq von N-Adamant-1-yl-acetamid

Ca. 60 mMol Trifluormethylhypofluoritgas, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoff, wurden durch eine Lösung von 5 g (26 mMol) N-Adamant-1-yl-acetamid in 30 ecm Chloroform bei Raumtemperatur hindurchgeperlt. Während der Reaktion wurde destilliertes Wasser (ca. 20 ecm) zugegeben, um ausgefallenen Feststoff zu lösen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Ma-

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gnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit η-Hexan verrieben, wobei nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial ausfiel, welches abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde an einer Alurr.iniumoxydsäule [230 g, Qualität 3 (grade 3)] chromatographyert, wobei das EIuieren mit η-Hexan 1-Difluoraminoadamantan (2,91 g, 75 % Ausbeute) ergab. Nach der Sublimation bei 100°C und 20 mm Hg besaß das Produkt im abgedichteten Rohr einen F von 113 bis 155 C; H NMR-Signale (CDCl₃) bei 6 1,7 bis 2,1 (I-Adamantyl-Protonen); ¹⁹F NMR-Signale (CDCl₃) bei 6 * - 20,3 (bs, -NF₂).

Analyse: ^C _1O ^H ₁5^NF2

Berechnet: C 64,15 H 8,08 N 7,48 F 20,29 % Gefunden: 64,39 7,94 7,38 20,3 %

Die weitere Eluierung der Chromatographiersaule mit Benzol ergab N-Adamant-1-yl-N-fluoracetamid (190 mg, unkorrigierte Ausbeute 4 %), welches bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit war. Eine Probe siedete bei 80 bis 90 C und 0,5 mm Hg und wies H-NMR-Signale (CCl₄) bei ό 1,75 (bs, Adamantyl-Protonen), 6 i_f95 (halbes Doublett, die andere Hälfte maskiert durch O 2,15-Signal) und 2,15 (b, Adamantyl-Protonen); F NMR-Signale bei gS * + 81,3 (q, J = 9,8 Hz, CH₃CONFR) auf.

Analyse: C₁₃H₁₈FNO

Berechnet: C 68,23 H 8,59 N 6,63 F 9,00 % Gefunden: 68,43 8,66 6,80 8,84 %

Die Fluorierung einer Chloroformlösung des N-Adamant-1-yl-N-fluoracetamids mit Trifluormethylhypofluorit ergab mit 83 %-iger Ausbeute weiteres 1-Difluoraminoadamantan·

Die Ausbeute an N-Adamantr-1-yl-N-fluor acetamid kann durch Verringerung der Menge des verwendeten Fluorierungsmittels 'erhöht werden, wodurch das Ausmaß der anschließenden Reaktion von Hypofluorit und N-Fluoramid unter Bildung von 1-Difluoraminoadamantan verringert wird. Bei Wiederholung der Reaktion unter Ver-

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wendung von ca. 7 mMol Trifluormethylhypofiuorit wurde so das N-Fluoracetamid in einer 35%-igen korrgigierten Ausbeute erhalten.

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Claims

Patentansprüche

l.y Verfahren zur Herstellung eines N-Monofluorsäureamids oder eines N-Monofluor- oder Ν,Ν-Difluor-tert.-amins, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureamid mit einem Hypofluorit, in welchem die Fluoroxygruppe an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, umgesetzt wird.
2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureamid der allgemeinen Formel I

R¹ _ χ _ NHR² (Il

1 2

worin R einen organischen Rest, R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest und X
0 0 0 0

«I It It Il

-C-, -S-, -P- oder -0-P- bedeuten, unter Bildung eines N-Mo-

It Il It

0 0 0

nofluorsäureamids der allgemeinen Formel II

R¹ - χ _ NFR² (II)

1 2

worin R , R und X die vorstehenden Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein

2 N-Monofluorsäureamid-Produkt der Formel II, worin R kein Wasserstoffatom bedeutet und X _q_ bedeutet,· weiter unter Bildung eines N,N-Difluoramins der Formel III

R²NF₂ (III)

2
worin R einen organischen Rest bedeutet, oder eines Salzes davon fluoriert wird.
4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II durch Umsetzung eines Hypofluorits

309885/U59

gemäß Anspruch 1 fluoriert wird.
5.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein

Säureamid der Formel I, worin R kein Wasserstoffatom bedeutet und X μ bedeutet, mit mindestens zwei Äquivalenten eines Hypofluorits gemäß Anspruch 1 unter Bildung eines N, N-Difluoramins der Formel III (gemäß Anspruch 3) umgesetzt wird, ohne Isolierung des intermediären N-Monofluorcarboxamids der Formel II.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Monofluorsäureamid der Formel II der hydrolytischen Spaltung unter Bildung eines N-Monofluoramins der Formel IV

R²NHF (IV)

2
worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, oder eines Salzes davon unterworfen wird.
7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Spaltung durch Behandlung des N-Monoflüorsäureamids der Formel II mit wäßriger Säure bewirkt wird.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureamid der allgemeinen Formel V

R¹ . χ _ NR³R⁴ (V)

worin R und X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben

3 4'
und R und R jeweils einen organischen Rest darstellen oder zusammen einen zweiwertigen organischen Rest bilden, unter Bildung eines N-Monofluoramins der Formel VI

R³R⁴NF (VI)

3 4
worin R und R die vorstehenden Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon umgesetzt wird.

3Q9885/US9
9.) Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.
10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine Mineralsäure oder eine starke organische Säure ist.
11.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß -X- in den Formeln V und VI „ bedeutet.

-C-
12.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Hypofluorit eine Verbindung der Formel ROF ist, worin R einen niedrigen Fluoralkylrest mit mindestens 2 Fluoratomenpro Kohlenstoffatom oder eine fluorierte covalente anorganische Gruppe bedeutet.
13.) Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Hypofluorit ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Perfluorpropyl-, Perfluorisopropyl-, Perfluortert.-butyl-, Monochlorhexafluorpropyl- und Perfluor-tert.· pentyl-hypofluoriten, 1,2-Difluoroxytetrafluoräthan, Difluoroxydifluormethan und Fluoroxyschwefelpentafluorid.
14.) Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Hypofluorit Trifluormethylhypofluorit ist.
15.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
16.) Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein inertes polares organisches Lösungsmittel ist.
17.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen R¹, R , R una

4
R in den Formeln I und V jeweils unter aliphatischen, cycloaliphatisch en, araliphatischen und aromatischen Grup»

3Ö9885/U53

pen ausgewählt werden.
18.) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen jeweils ausgewählt werden unter C^- bis C₃₀-Alkyl gruppen, C₃- bis C^-cycloaliphatischen Gruppen, Aralkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Arylgruppen und substituierten Derivaten jeder der vorstehenden Gruppen.
19.) Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome, die cycloaliphatischen Gruppen 5 bis 20 Kohlenstoffatome und die Aralkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylkette enthalten.
20.) Verfahren gemäß Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen monocyclische oder polycyclische (einschließlich überbrückten) Cycloalkyl-Gruppen, Zucker- oder Steroid-Gruppen umfassen.
21.) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen jeweils ausgewählt werden unter Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Decyl, Pentadecyl, Heptadecyl, Eicosyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenyl, Naphthyl und jeder der vorstehenden, durch Oxo, Nitro, Cyano, Halogen, Hydroxy, verestertes Hydroxy, Sulfonyl, niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy substituierten Gruppen.
22.) N-Monofluorsäureamide, N-Monofluoramine und Ν,Ν-Difluoramine, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
23.) N-Fluorarylsulfonamide, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.

309885/1459