DE2332506A1 - Fluor enthaltende organische verbindungen - Google Patents

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Dr. F. Zumstel.T sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

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97/Li

266.73
N-Fluorination 2

Research Institute for Medicine and Chemistry Inc, Cambridge, Mass., USA

Fluor enthaltende organische Verbindungen.

Vorliegend wird die Herstellung von Ν,Ν-Difluoraminen durch Fluorierung von Verbindungen, die eine ^ C=N-Bindung enthalten, beschrieben unter Verwendung von molekularem Fluor oder eines Hypochlorits, in welchem die Fluoroxy-Gruppe an eine inerte, Elektronen anziehende Gruppe gebunden ist, wobei solche Hypofluorite Fluoralkyl-hypofluorite, wie Trifluormethylhyjpofluorit, umfassen. Die Fluorierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Alkanols oder einer anderen nucleophilen Verbindung durchgeführt. Geeignete Ausgangsmaterialien schließen Iminoether und Ester und aliphatische und aromatische Schiffsche Basen ein, wobei die Verwendung der letzteren besonders vorteilhaft ist.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-fluorierten organischen Stickstoffverbindungen, insbesondere die Herstellung von Ν,Ν-Difluoraminoverbindungen.

Die Herstellung von N-fluorierten organischen Stickstoffverbindungen, z.B. Verbindungen, welche eine N-Monofluoramino- oder N,N-Difluoramino-Gruppe enthalten, ist von beträchtlichem Interesse, z.B. bei der Untersuchung von biologisch aktiven Systemen. So ist es bekannt, daß die Substitution eines Wasserstoff atoms durch ein Fluoratom in bestimmten, biologisch aktiven Molekülen merklich die Aktivität der Verbindung verändern kann. Die Aktivität von 9 ν-Fluorcortisol- 21 acetat z.B. übertrifft diejenige von Cortisol-21-acetat um etwa das 10-fache. Auf dem Gebiet der biologisch aktiven Aminder ivate gibt es Belege dafür, daß ζ.3. der Ersatz von primären Amingruppen durch Difluoraminogruppen zu Verbindungen führt, welche verbesserte Eigenschaften, unter anderem bezüglich der Beständigkeit gegenüber der biologischen Oxydation und anderen Desaktivierungsreaktionen aufweisen.

Es sind einige Verfahren zur Einführung einer -NFp-Gruppe in organischen Verbindungen bekannt, z.B. die Addition von NF-Radikalen an ungesättigte Bindungen, die Alkylierung von HTJF₂ und die Spaltung von Carboxamiden und N-Alkylcarbamaten mit elementarem Fluor. Diese Reaktionen weisen jedoch eine Anzahl von Nachteilen auf, welche sie als allgemeine Methoden für die Einführung von -NFp-Gruppen ungeeignet machen, insbesondere wenn empfindliche oder komplexe Substrate, wie bio-aktive Moleküle, verwendet werden. So ermangelt es den Reaktionen im allgemeinen an Selektivität, und sie neigen dazu, unerwünschte Nebenprodukte zu liefern, insbesondere im Falle der Reaktion mit elementarem Fluor, welche dazu neigt, übermäßig heftig zu sein. Die Addition von NF₂-Radikalen besitzt den Nachteil, daß die Reaktion dazu neigt, langsam zu se.m, und somit hohe Temperaturen benötigt werden, während die Verwendung von HNF₂ stark

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saure Bedingungen erfordert und auf die Bindung der fluorierten Aminogruppe an ein potentiell hoch elektrophiles Kohlenstoffatom beschränkt ist. Weiterhin sind die in diesen Verfahren verwendeten Reagentien, wie Difluoramin und Tetrafluorhydrazin, bei der Handhabung äußerst gefährlich.

Es wurde nun gefunden, daß eine Vielzahl von Verbindungen, einschließlich empfindlichen, biologisch aktiven Molekülen, die eine -NFprGruppe enthalten, unter milden Bedingungen und in guter Ausbeute und mit guter Selektivität hergestellt werden können, indem eine Reihe von Iminoderivaten mit bestimmten elektrophilen Fluorierungsmitteln zur Reaktion gebracht werden.

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines Ν,Ν-Difluoramins der allgemeinen Formel

R - NF₂ (I)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, bereitgestellt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

R² _ C = N - R (II)

worin R die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, R eine

2
organische Gruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, wobei zwei oder mehr von R,

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R und R gewünschtenfalls in divalente oder trivalente Gruppierungen unter Bildung von cyclischen Strukturen vereint sein können, mit einem Fluorierungsmittel umgesetzt wird, welches ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus elementarem Fluor und einem Hypofliiorit, in welchem die Fluor oxy gruppe an eine inerte, Elektronen anziehende Gruppe gebunden ist.

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Wie nachstehend ausführlich beschrieben wird, ist es bevorzugt, die Reaktion unter milden Bedingungen durchzuführen, um den Angriff anderer Zentren des Moleküls durch das Fluorierungsmittel zu vermeiden. Dies trifft insbesondere bei Verwendung von elementarem Fluor zu. Demzufolge ist es bevorzugt, Bedingungen auszuwählen, die die Reaktion erleichtern, und es wurde gefunden, daß die Reaktion leichter in Gegenwart eines nucleophilen Mittels erfolgt, oder wenn R und/oder R in der Lage sind, Elektronen abzugeben. Weiterhin ist es bevorzugt, die Addition von elementarem Fluor durch Verdünnen des Fluors mit einem inerten Gas vor der Reaktion und/oder durch Einleiten des Fluors in das Reaktionssystem unter vermindertem Druck zu "" kontrollieren.

Jede äthylenische oder acetylenische Mehrfachbindung in den

1 - 2 Gruppen R, R und R wird dazu neigen, unter den angewandten Reaktionsbedingungen fluoriert zu werden, es sei denn, die Bindungen sind durch Substitution oder Konjugation mit Elektronen anziehenden Gruppen desaktiviert. So wird es im allgemeinen

1 2 bevorzugt, daß die Gruppen R, R und R keine äthylenischen oder acetylenisehen Bindungen enthalten, es sei denn, daß sie - wie vorstehend beschrieben - desaktiviert sind, oder daß in einem bestimmten Fall eine zusätzliche Fluorierung erwünscht ist. Abgesehen von dieser Einschränkung jedoch kann eine lange Reihe bzw. eine große Anzahl von Verbindungen der Formel II verwendet werden.

Wie vorstehend angegeben, werden in dem Verfahren mit Vorteil Verbindungen der Formel II verwendet, in denen eine oder beide

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der Gruppen R und R in der Lage sind, Elektronen abzugeben.

Brauchbare Verbindungen dieser Art schließen Imirsoäther und -ester ein, d.h. Verbindungen, in welchen eines von R und R^ eine C-verknüpfte organische Gruppe und. das andere eine 0-ver knüpfte organische Gruppe ist, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

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OR^b

R^a — C=N-R (III)

a b
worin R , R und R Kohlenwasserstoffgruppen bedeuten, wobei R eine Veräthernde oder veresternde Gruppe ist, und wobei diese Gruppen vorzugsweise unter aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Gruppen ausgewählt werden.

Andere brauchbare Verbindungen der Formel II der vorstehenden Art sind solche,in welchen eine der Gruppen eine elektronenabgebende Arylgruppe ist, d.h. ein aromatischer Ring, der einen oder mehrere elektronenabgebende Substituenten an geeigneter Stelle trag; solche Verbindungen schließen ein Schiffsche Basen,die von einem Amin RNHp» wobei R die für Formel I angegebene Bedeutung hat, und einem geeignet substituierten aromatischen Aldehyd oder Keton abgeleitet werden. Bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Gruppe sind solche der Formel

C=N-R (IV)

worin R die für Formel III angegebene Bedeutung hat, R^c ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, vorzugsweise eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet und R einen aromatischen Ring bedeutet, der an geeigneter Stelle einen oder mehrere elektronenabgebende Substituenten trägt. Die in der Gruppe R anwesenden Substituenten sind vorzugsweise gegenüber den angewandten Reaktionsbedingungen inert,und somit schließen geeignete Gruppen R carbocyclische aromatische Ringe, wie Phenyl, ein, die

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in ortho- und/oder p-Stellungen, z.B. substituiert sind, durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Alkoxy, vorzugsweise enthaltend 1 bis'6 Kohlenstoffatome, wie Methoxy- Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy; Aralkoxy, vorzugsweise enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoff atome in der Alkylgruppe, wie Benzyloxy; Aryloxy, wie Phenoxy? Schwefelanaloga der vorstehenden Sauerstofffunktionen; und Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,wie Dimethylamine und Diäthylamino.

Alternativ kann das Verfahren, wie vorstehend angegeben, vorteilhaft in Gegenwart einer nucleophilen Verbindung durchgeführt werden. Geeignete Verbindungen für diesen Zweck schliessen z.B. Sauerstoff enthaltende, nucleophile Verbindungen ein, wie Alkohole oder Salze von organischen Carbonsäuren, welche wie im folgenden beschrieben wird, dazu dienen, eine elektronenabgebende Sauerstofffunktion in das Molekül einzuführen. Niedrige Alkanole, z<*U enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie Methanol und Äthanol, sind besonders geeignete nucleophile Agentien. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines solchen Nucleophils durchgeführt wird, können Verbindungen der Formel II,

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worin keine der Gruppen R und R elektronenabgebende Eigenschaften aufweist, leicht fluoriert werden, so daß eine Vielzahl von Verbindungen der Formel II auf diese Weise zur Reaktion gebracht werden kann. Bevorzugte Substrate der Formel II für solche Reaktionsbedingungen schließen die Schiff'sehen Basen der Formel

R^c
ι

R^a - C = N - R (V)

ein, worin R und R^a die für Formel III angegebene Bedeutung haben und R^c die für Formel IV angegebene Bedeutung hat,

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In den vorstehenden Fonneln III, IV und V können die Gruppen R, R^a, R^b und R^c z.B. sein Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Decyl, Pentadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Eicosyl; cycloaliphatische Gruppen, enthaltend 3 bis 30, vorzugsweise 5 bis 20 Kohlenstoffatome, wie monocyclische oder polycyclische (einschließlich überbrückte) Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und Norbornyl, Heteroatom enthaltende cyclische Gruppen, wie Zuckergruppen, wie Allose- oder Glukosegruppen und polycyclische Gruppen, wie Steroidgruppen; Aralkylgruppen, enthaltend 1 bis 10, Vorzugs-^ weise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylkette, wie Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl oder Phenyl!sopropylj Aralgruppen, wie Phenyl und Naphthyl; und die vorstehenden Gruppen, substituiert z.B. durch Oxo, Nitro, Cyano, Halogen,wie Fluor oder Chlor, Carboxy, Hydroxy, vereetertes Hydroxy, wie niedrig Alkylcarbonyoxy, wie Acetoxy oder Proplonoxy, oder Aralkylcarbonyloxy, wie Benzyloxy, Sulfonyl, wie Arylsulfonyl, wie Benzolsulphonyl, niedrig Alkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, oder Aryloxy, wie Phenoxy. Es ist von Vorteil, daß wenn R^a eine veresternde Gruppe ist, es eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, welche einen Oxo-Substituenten in 1-Stellung besitzt.

Hypofluorite, die als Fluorierungsmittel im Verfahren verwendet werden können, schlißen niedrig (z.B C._g) Fluoralkylhypof luorite, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise mindestens 2 Fluoratome pro Kohlenstoffatom enthält, ein. Bevorzugte Reagentien dieser Art schließen ein Trifluormethlyl-, Perfluorpropyl-, Perfluorisopropyl-, Perfluor-tert.-butyl-, Monochlorhexafluorpropyl- und Perfluor-tert.-pentylhypofluorit, 1,2-Diflurooxytetrafluoräthan und Difluoroxydifluormethan. Es können auch anorganische Hyporfluorite, wie Fluoroxyschwefelpentafluorid,verwendet werden. Die Verwendung von Trifluormethylhypofluorit ist aufgrund seiner guten Selektivität und vergl eichsweise leichten Handhabung besonders bevorzugt. "

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Wenn das Hypofluorit ein Gas oder eine flüchtige Flüssigkeit ist, kann es vorteilhaft in das Reaktionsgemisch gasförmig eingeleitet werden, gewünschtenfalls nach dem Vermischen mit einem gasförmigen Verdünnungsmittel, wie Stickstoff. Alternativ kann das Hypofluorit in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren, organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid, Chloroform, Chlortrifluormethan oder ein Gemisch solcher Kohlenwasserstoffe, ein Keton, wie Aceton, ein aliphatischer Äther, wie Diäthyläther,oder ein cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden.

Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise relativ niedrig gehalten, z.B. im Bereich von -78° bis +40⁰C. Bei Raumtemperatur läuft die Reaktion mit Hypofluoriten, wie Trifluormethylhypofluorit, schnell und glatt ab.

Wenn elementares Fluor als Fluorierungsmittel verwendet wird, wird das Gas vorzugsweise entweder mit einem inerten Gas, wie Stickstoff oder Argon, verdünnt, wobei die Konzentration von Fluor im Gas vorzugsweise 1 bis 50 Vol.-% beträgt, oder dem Reaktionssystem unverdünnt, jedoch bei vermindertem Druck, z.B. weniger als 100 mm Hg, zugegeben, um die Reaktion zu dämpfen und die Kontrolle zu erleichtern. Im allgemeinen werden niedrigere Temperaturen als die für die Hypofluorit-Reagentien optimalen verwendet, Jedoch ist die Reaktion bei Zimmertemperatur kontrollierbar.

Um ein Ν,Ν-Difluoramin der Formel I herzustellen, ist es notwendig, daß die geeignete Verbindung der Formel II mit mindestens zwei Äquivalenten des Fluorierungsmittels reagiert. Ohne sich durch theoretische Betrachtungen einzuschränken, wird angenommen, daß die Reaktion der Verbindung II mit einem Äquivalent des Fluorierungsmittels die elektrophile Monofluorierung des Stickstoffatoms zusammen mit der Spaltung der Imin-Doppelbindung

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bewirkt, was zur Bildimg eines intermediären Carboniumions der Struktur

R¹ F

Il

R² - C - N - R (VI)

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führt, worin R, R und R die in Formel II angegebene Bedeutung haben. Dieses Zwischenprodukt kann dann mit einer im Reaktionssystem anwesenden negativen Komponente,z.B. einem Fluorion oder

einem Ion Rö®, welches sich von einem Hypofluorit der Formel

F
R OF ableitet, kombinieren,, um ein neutrales Zwischenprodukt zu ergeben. Alternativ kann ein im Reaktionssystem anwesendes

nucleophiles Mittel ähnlich am -C-Atom reagieren unter Einführung eines elektronenabgebenden ^ Substituenten in das Molekül. Das so erhaltene neutrale Zwischenprodukt kann dann mit einem weiteren Äquivalent des Fluorierungsmittels umgesetzt werden, um ein zweites Fluoratom am Stickstoffatom einzuführen unter Bildung eines Difluorammoniumderivats, welches anschließend unter Spaltung der C-N-Bindung zersetzt wird unter Bildung des gewünschten N,N-Difluoramins der Formel I. Bei Verwendung eines gasförmigen Fluorierungsmittels kann im allgemeinen während der Reaktion eine Unterbrechung der Aufnahme des Gases beobachtet werden, was anzeigt, daß die anfängliche Fluorierung zum großen Teil beendet ist, bevor die Endfluorolysestufe eintritt. Dies wird durch NMR - Untersuchung des Mediums während des Reaktionsablaufes bestätigt.

In bestimmten Fällen können verschiedene Nebenreaktionen ein-

treten, insbesondere wenn R in der Formel II ein Wasserstoffatom ist. So kann z.B. aus einer der intermediären Strukturen HF unter Wiederbildung der Imin-Doppelbindung abgespalten werden, welche dann der weiteren Fluorierung und Addition der negativen Species oder dem nucleophilen Angriff unterworfen wird. In den meisten Fällen jedoch werden solche Nebenreaktionen schließlich das gewünschte Ν,Ν-Difluoramin ergeben.

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Es wird angenommen, daß die Anwesenheit einer elektronenabgebenden Gruppe durch ihren Einfluß auf die Zersetzung des N, N-Difluorammonium-Zwischenproduktes die Ausbeute an N,N-Difluoramin erhöht. Wie vorstehend angegeben, zersetzt sich dieses Zwischenprodukt unter Spaltung der C-N-Bindung, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird. Es ist jedoch klar, daß ein solches Zwischenprodukt auch unter Spaltung der R-N-Bindung sich zersetzen kann, wobei Produkte erhalten werden, wie Verbindungen der Formeln RF und R¹R²R^XC.NF_O> worin R,

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R und R die vorstehende, für die Formel II angegebene Bedeutungen haben, und R^x von einer negativen Species abgeleitet

F — wird, wie ein Fluoridion oder ein R 0 "-Ion, welches von einem Hypofluorit TCOF abgeleitet wird. Die elektronenabgebende Gruppe dient zur Erhöhung der Elektronendichte um die C-N-Bindung, so daß die Zersetzung des N,N-Difluorammoniumderivats vorzugsweise unter Spaltung der C-N-Bindung mit anschließender Elektronenaufnahme durch das Stickstoffatom abläuft. Durch Erleichterung der vorstehenden Reaktion wird durch die elektronenabgebende Gruppe ermöglicht, daß die Fluorierung unter sehr milden Bedingungen abläuft, und daß somit Nebenreaktionen, wie Fluorierung anderer Zentren verringert oder vermieden werden.

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Wenn eine der Gruppen R und R eine elektronenabgebende Gruppe

ist, z.B. wenn R¹ oder R² eine Gruppe 0R^b, worin R^b die für Formel III angegebene Bedeutung hat, oder eine elektronenabgebende Arylgruppe ist, wird diese Gruppe direkt auf die C-N-Bindung in der gewünschten Weise einwirken. Wenn ein nucleophiles Mittel, wie ein Alkohol, im Reaktionsmedium anwesend ist, kann dieses wie vorstehend beschrieben, mit dem intermediären Carboniumion der Formel VI reagieren, wobei ein neutrales Zwischenprodukt der Formel

R¹ F

I f

R² _ C - N - R (VII)

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erhalten wird, worin R, R und R die für Formel II angegebenen Bedeutungen haben und R^ den elektronenabgebenden Rest des nucleophilen Mittels darstellt. Die so eingeführte elektronenabgebende Gruppe wird somit den gewünschten Einfluß auf die C-N-Bindung in den anschließenden Reaktionen ausüben, um die Verbindung der Formel I zu bilden.

Die N-monofluorierten Zwischenprodukte sind im allgemeinen unstabil und können üblicherweise nicht isoliert werden. Die Verbindungen der Formel II reagieren somit praktisch direkt mit 2 Äquivalenten des Fluorierungsmittels unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I. Jedoch können die N-Mpnofluor-Zwischenprodukte hydrolytisch ohne Isolierung gespalten werden unter Bildung eines N-Monofluoramins der Formel RNHF, z.B. durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Methansulfonsäure, nach der Reaktion der Verbindung der Formel II mit einem einzigen Äquivalent des Fluorierungsmittels erhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden, können z.B. leicht von einem primären Amin RNHp abgeleitet werden, der dem gewünschten fluorierten AmIn der Formel I entspricht. So kann ein solches primäres Amin mit einem Aldehyd oder Keton unter sauren oder basischen Bedingungen unter Bildung einer Schiff'sehen Base der Formel IV oder V umgesetzt werden. Die Iminoäther der Formel III können z.B. durch Reaktion des Amins RNH₂ mit einem Orthoester oder durch Reaktion eines aus dem Amin gebildeten Amids, z.B. durch Reaktion mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid, mit einem Alkylierungsmittel, wie ein Trialkyloxoniumsalz, ein Alkylfluorosulfonat oder ein Carbeniumsalz hergestellt werden.

Ih vielen Fällen können das verwendete Aldehyd oder Keton oder die Säure oder ein Säurederivat (z.B. _ei_n Ester), das dem Acylierungsmittel entspricht, oder der Orthoester durch hydrolytische Aufarbeitung der Fluorierungsprodukte regeneriert

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-'12 -

werden und somit mit entsprechender Kostenersparnis wieder verwendet werden. Diese Recyclisierung von Verbindungen entsprechend der Hälfte R ν _n in der Formel II kann in bestimmten Fällen erleichtert j _D2 /^---werden, wenn eines oder beide der

1 2 -Gruppen R und R mit einer sauren Gruppe substituiert ist, z.B. einer Carboxygruppe, so daß das regenerierte Material aus der Reaktionslösung durch Ausfällen mit einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, leicht isoliert werden kann. Aus diesem Grunde umfaßt eine vorteilhafte Klasse von Fluorierungssubstraten Schiffsche Basen, welche von Aminen der Formel RNHp und p-Carboxybenzaldehyd abgeleitet werden, da p-Carboxybenzaldehyd aus dem Fluorierungssystem durch ,. Ansäuern isoliert werden kann, wobei eine Hydrolyse der anfänglich gebildeten Carbonylderivate unter Regenerierung der Aldehydgruppe erfolgt, und die unlösliche freie Säure gleichzeitig ausgefällt wird. Wenn von Verbindungen, wie p-Carboxybenzaldehyd abgeleitete Imine fluoriert werden sollen, wird es bevorzugt, das Ijnin in situ unter schwach-basischen Bedingungen herzustellen und die Fluorierung direkt zu bewirken, da die Isolierung des säureempfindlichen Imincarboxylatsalzes mit Schwierigkeiten verbunden sein kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit eine vorteilhafte und selektive Synthese zur Herstellung einer Vielzahl von organischen Verbindungen, welche Ν,Ν-Difluoraminogruppen enthalten, wobei solche Verbindungen z.B. Steroide, Alkaloide, Aminozucker, Aminosaccharide, Antibiotika und oberflächenaktive Mittel umfassen, unter Verwendung leicht handhabbarer Reagentien. Wie vorstehend angegeben, ist die Fähigkeit, eine Aminogruppe, die in biologisch aktiven Aminderivaten anwesend ist, zu fluorieren, von Vorteil, da eine solche Fluorierung zu einer Verbesserung der Eigenschaften, wie die Beständigkeit gegenüber der biologischen Oxydation und anderen Desaktivierungsreaktionen führen kann. Weiterhin wird durch eine derartige Fluorierung die Lipid-Löslichkeit (lipid-solubility) von biologisch aktiven Aminen erhöht, was zu einer größeren Penetration der Lipid-

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Membranen bei der Verabreichung führt und in manchen Fällen zu einer länger anhaltenden Aktivität Anlaß gibt. Zuckeramine können auch mit Vorteil Ν,Ν-difluoriert werden, und sie können z.B. in physiologisch aktiven Substanzen, wie Antibiotika, eingebracht werden.

Brauchbare Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, umfassen 1-Difluoraminoadamantan, welches gegenüber dem Herpes-Virus toxisch ist, die (+)- und (-)-Difluoramphetamine, welche CNS-aktive Mittel sind, und 2,4-Dinitro-N,N-difluoranilin, welches als Additiv in Raketentreibstoffen und Sprengstoffen verwendet wird.

Wie vorstehend angegeben, stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von N-Monofluoraminen der Formel RNHF, worin R die für Formel »I angegebene Bedeutung hat, breit, wobei die Reaktion der Verbindung der Formel II.mit dem Fluorierungsmittel nach Verbrauch von etwa einem Äquivalent des Fluorierungsmittels abgekürzt bzw. beendet wird, und das Reaktionsprodukt unter Bildung des gewünschten N-Monofluoramins oder eines Salzes davon hydrolysiert wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

1-Difluoraminoadamantan

a) Fluorierung unter Verwendung von CF_xOF

Durch Hindurchperlen des Hypofluorits durch das Lösungsmittel bei -78⁰C wurde eine Lösung von Trifluormethylhypofluorit in Trichlorfluormethan hergestellt. 300 mg (1 mMol) CL -Adamant-1-ylimino-o£-äthoxy-p-fluortoluol in einer Mischung aus 6 ecm Chloroform und 2 ecm Trichlorfluormethan wurdeimit 2 mMol des gelösten Hypofluorits während 3 Std. bei -78⁰C behandelt, wobei

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die Reaktion durch Gasschichtchromatographie überwacht wurde. Es wurde festgestellt, daß das erste Äquivalent an Hypofluorit Innerhalb von etwa 15 Min. verbraucht wurde, obwohl noch etwas Ausgangsmaterial zu dieser Zeit vorhanden war, während das zweite Äquivalent an Hypofluorit während der verbleibenden 3 Std. reagierte.

Die P NMR-Untersuchung des Systems nach der anfänglichen 15 minütigen Reaktion ergab Signale bei 0 + 112,2 (1F, m, aromatisches Fluor), 0 + 105,8 (1F, bs,

I _# ι

•C - F) und 0 + 94,3 (1F, bs, -C-N-F) entsprechend der Bildung I —
N

von N-Adamant-1-yl-N-fluor- OC -äthoxy- Ot-fiuor-p-fluorbenzylamin als Zwischenprodukt.

Nach der 3-stündigen Reaktionszeit bei -78⁰C wurde die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 20 ecm Chloroform verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit eiskalter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand an einer Aluminiumoxydsäule unter Vervrendung von η-Hexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 130 mg (7096) 1 -Difluoratninoadamantan erhalten v/urden. Nach der Sublimation bei 100°C und 20 mm Hg besaß das Produkt einen F von 113-115°C (Einschmelzrohr); ¹H NMR-Signale in CDCl₃ bei <T 1,7-2,1 (1-Adamäntylprotonen); ¹⁹F NMR-Signale in CDCl₃ bei 0* -20,3 (bs, -NF₂).

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Die ^F NMR-Untersuchung des Reaktionssystems zeigte auch die Anwesenheit von «C-Athoxy- o<, c<-difluor-p-fluortoluol im Reaktionssystem an £0 + 110,4 (1F, n,aromatisches Fluor) und 0 + 68,8 (2F, s, EtO-CF₂ )_J, wobei diese Verbindung bei Inkontaktbringen mit Feuchtigkeit schnell zu Äthyl-p-fluorbenzoat umge-

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wandelt wird und sie von der Aluminiumoxydsäule als p-Fluorbenzoat durch Zugabe von weiterem η-Hexan eluiert wird.

(b) Fluorierung unter Verwendung von SF₅OF

2 nHol Fluoroxyschwefelpentafluorid wurden in einem 50 ecm Trichlorfluormethan enthaltenden, mit flüssigem Stickstoff gekühlten Kolben kondensiert. Der Kolben wurde dann auf -78°C erwäret, und es wurden 300 mg (1 mMol) ·£-Adamant- 1-ylimino- > äthoxy-p-fluortoluol in einer Mischung aus 6 ecm Chloroform und 2 can Trichlorfluormethan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde rangsam gerührt und langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, bis das ganze Fluoroxy-Reagens verbraucht wurde (gasschichtchromatographischer Nachweis). Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1a ergab 100 mg (54%) 1-Difluoraminoadamantan. welches identisch mit dem Produkt des Beispiels 1a war.

Das Vorgehen von Beispiel 1 (b) wurde verwendet mit der Ausnahme, daß anstelle von Fluoroxyschwefelpentafluorid 1 mMol,(d.h. 2 Milliäquivalente) Difluoroxydifluormethan verwendet wurde. Das Aufarbeiten gemäß Beispiel i(a) ergab 106 mg (57%) 1-Difluoraminoadamantan. welches mit dem Produkt von Beispiel 1 (a) Identisch war.

(d) Fluorierung_mit_molekularem_Fluor

300 mg (1 mMol)^/ -Adamant-1-ylimino- Ofc-äthoxy-p-fluortoluol in einer Mischung aus 6 ecm Chloroform und 2 ecm Trichlorfluormethan wurden mit einem Stickstoffstrom,der molekulares Fluor enthielt (N₂:F₂ ^v^5:1) bei -78°C behandelt, wobei die Reaktion durch Gasschichtchromatographie überwacht wurde. Beim Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 (a) wurden 100 mg (54#) 1-Difluoraminoada- ι mantan erhalten, welches identisch mit dem Produkt von Beispiel 1 (a) war. 309885/U60

Beispiel 2

(+)- und (-)-1-Phenyl-2-difluoraminopropan

2,6 g (10 mMol) (-)-0i.-(1-Phenylprop-2-ylimino)- ν-äthoxytoluol und 2,6 g Calciumoxyd in 50 ecm Trichlorfluor-methan bei-78^üC.mit 2 mMol Trifluormethylhypofluoridgas, welches mit etwa demselben Volumen Stickstoff verdünnt war, behandelt.

Das gasförmige Fluorierungsmittel wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten zugegeben, wonach die Lösung weitere 3 Std. gerührt wurde. Das Calciumoxyd wurde dann abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei ein flüssiger Rückstand erhalten wurde. Bei der Säulenchromatographie dieses Rückstandes unter Verwendung von Aluminiumoxyd und Eluierung mit η-Hexan wurden 1,44 g (84%) (+)-1-Phenyl-2-difluoraminopropan erhalten; F. 91-92°/20 mm Hg; n_D ²² = 1,4745; <*_D ²³° = +5° (c= 111,6 mg/ccm); ¹H NMR (CCl₄) Signale bei <Ti,2 (3H, leicht verbreitertes Doublett, J=6 Hz, ^CHCH₃), ;." 2,4-3,4 (2H, -CH₂-CH-CH₃), cf 3,6 (1H, 3 breite Multipletts, getrennt durch 25 Hz, -CH₉-CH-CH,.) und</*7,2 (5H, aromatische Protonen); ^F NMR-Signale (CHCl^) bei 0 40,0 ( dq, J_F1_F2 = 565 Hz, J_p1_R ^ J„2_H ^ 25 Hz, --CH-NF¹F² )-.

Die ähnliche Reaktion von 2,05 g (7,2 mMol) (+)-< -(1-Phenylprop-2-ylimino)-\-äthoxy-p-fluortoluol mit 2,05 g Calciumoxyd und 50 ecm Trichlorfluormethan bei -78°C ergab 1,2 g (75%) (-)-1-Phenyl-2-difluoraminopropan; N_ß = -5,4745· ^ ^ = -.5° (c = 20,1 mg/ccm); das Produkt besaß dieselben ¹H und ¹°F NMR-Spektren wie das (+)-Isomere.

Beispiel 3 N,N-Difluorstearamin

7 mMol Trifluormethylhypofrluoritgas, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoffgas vmrde in eine Lösung von 1,3 g (3,4 mMol) (X-Äthoxy-OC-stearyliminotoluol in 80 ecm eines 1:1-Gemisches aus Chloroform und Trichlorfluormethan bei -78°C eingeperlt, wo-

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bei die Lösung ferner 1,5 g Calciumoxyd enthielt. Nach Beendigung der Reaktion,wie aus dem Gasschichtchromatogramm ersichtlich, wurde das Calciumoxyd abfiltriert, und die erhaltene Lösung wurde mit einer eiskalten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der flüssige Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Eluierung mit n-Hexan chromatographiert, wobei 0,54 g (52%) N,N-Difluorstearamin erhalten wurden; ¹H NMR-Signale bei ^ 0,8 bis 1,3 (35 H, CH,-(CH 2H£-),~ 3,4 (2H, tt, J=29 Hz und 7 Hz, -CH₂CH₂NF₂); ¹⁹P NMR-Signale bei 0* -55,6 (2P, t, J=29 Hz, Analyse für

berechnet:	C 70,	H 12,21 N	4,	59%
gefunden:	70,	12,05	4,	4796
Beispiel 4
,77	i) N,N-Difluor-O-benzovltvramin
,64

2 g (5,8 mMol) Ο,Ν-Dibenzoyltyramin und Triäthyloxoniumfluoroborat in trockenem Methylenchlorid (55 ecm) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit eiskalter, wäßriger Natrium.carbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels wurden 2,48 g eines Rückstandes erhalten, welches O-Äthoxy-oc-(O-benzoyltyrimino)-toluol enthielt, bewiesen durch ¹H NMR-Signale (CDCl₃) beij"i,3 (3H, t, J=7 Hz, -OCH₂CH₃) <T2,9 (2H), c^r3,6 (2H),cT4,2 (2H, q, J=7 Hz₁-OCH₂CH₃) und- 7,3 8,1 (14 H, aromatische Protone). Das rohe Produkt wurde in Chloroform bei -50⁰C durch Einleiten von 2 Äquivalenten Tr.ifluormethylhypofluoritgas, verdünnt mit Stickstoff, fluoriert. Nach 3 Std. bei -50⁰C wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Produkt wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert. Beim Eluieren mit η-Hexan wurden 500 mg (1,8 mMol) N,N-Difluor-0-benzoyltyramin erhalten, welche durch Umkristallisation aus η-Hexan gereinigt wurden. Das kristallisierte Produkt

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wies einen F. von 67-67,5°C auf;¹H NMR-Signale (CDCl₃) bei <f 3,0 (2H, t, J=7 Hz, Ar-CH₂CH₂-), cT3,6 (2H, tt, J_HH=7Hz, JhP=28 Hz, - CH₂CH₂NF₂), c/7,0, 7,4, 8,1 (gesamt 9H, aromatische Protone); ¹⁹F NMR-Signale (CDCl₃) bei 0* -54,8 (t, J=28 Hz, -CH₂NF₂).

Das sukzessive Eluieren mit 5% Methanol in Chloroform ergab 0,8 g (2,3 mMol) unreagiertes Ο,Ν-Dibenzoyltyramin. Die Ausbeuten an N,N-Difluor-0-benzoyltyramin, bezogen auf das wiedergewonnene Ausgangsmaterial betrug 50%.

ii) N,N-Difluortyramin

130 mg Ν,Ν-Difluor-O-benzoyltyramin in lüit HCl gesättigtem Methanol wurden 3 Std. auf 6O⁰C erhitzt. Es wurden durch präparative Schichtcnroraatographie auf Silicagel 40 mg (40%) N,N-Difluortyramin isoliert, was bei Zimmertemperatur eine Flüssigkeit war und folgende Signale aufwies: H NMR-Signale (CDCl-,) bei ο 3,0 (2H, t, J=8 Hz, Ar-CH₂-CH₂-), cf 3,6 (2H, tt, «1^=8 Hz, ^JHF^{=27 Hz>} -CH₂CH₂,NF₂)//4,9 (1H, bs,austauschbar mit D₃O, -OH)) und 6,8 (4H, m, aromatische Protone); ¹⁹F NMR-Signale (CDCl₅) bei 0* -55,3 (t,J_RF=27 Hz, -CH₂NF₂). Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion an bei m/e 173. /Genaue Masse:M( 173)=173,0653; berechnet für CgH₉NF₂O=I73,06527.

Beispiel 5

1-Difluoraminoadamantan

(a) 835 mg (3,5 mIiol)^-(Admant-1-ylimino)-toluol, gelöst in 50 ecm Chloroform, wurden unter Verwendung von etwa 8,5 mMol Trifluormethylhypofluoritgas, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoff,bei -20⁰C fluoriert. Das Chloroformlösungsmittel enthielt etwa 0,75 Vol.-% Äthanol als Stabilisator, so daß das Molverhältnis von Äthanol zu Iminoverbindung im Reaktionssystem etwa 1,9:1 betrug. Das Hypofluoritgas wurde im Verlauf von etwa 1 Std. zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren weitere 2 Std. bei -20⁰C gehalten. Die Lösung wurde dann auf

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Zimmertemperatur erwärmt, mit eiskalter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde an einer Aluminiumoxydsäule unter Verwendung von η-Hexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 455 mg (71Ji) 1-Difluoraminoadamantan erhalten wurden. Nach Sublimation bei 1OO°C und 20 mm Hg besaß das Produkt einen F von 113-115°

1 19

(Einschmelzrohr) und sein H und -⁷F NMR-Spektrum war mit demjenigen des Produktes von Beispiel 1 (a) identisch.

(b) Unter Verwendung von Methylenchlorid, welches 1 bis 2 Vol.-% Äthanol enthielt als Lösungsmittel, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 6

1-Difluoraminoadamantan

(a) 540 mg (2 mMol) C\ -(Adamant-i-ylimino)-p-methoxytoluol, gelöst in 25 ecm Chloroform, wurden unter Verwendung von etwa 5 mMol Trifluormethylhypofluoritgas, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoff, bei -20°C fluoriert, und das Produkt wurde, wie in Beispiel 5 angegeben, aufgearbeitet, wobei 206 mg (55%) 1 -Dif luor aminoadamantan erhalten worden, welches nach der Sublimation bei 100⁰C und 20 mm Hg einen F.von 113-115°C (Ein-

1 19 schmelzrohr) aufwies, und dessen H-und F NMR-Spektren mit denjenigen des Produktes von Beispiel 1(a) identisch waren.

(b) Unter Verwendung von molekularem Fluor anstelle von Trifluormethylhypofluorit, wobei das Verhältnis von N₂:Fp etwa 5:1 betrug, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 7 Pluorierung von C^-Äthoxy- o<-imino-p- fluor toluol

335 mg (2 mMol) X-Äthoxy- oC-imino-p-fluortoluol in einer Mi

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schung aus 5 ecm Methylenchlorid und 10 ecm Trichlorfluormethan, die 1 g Calciumoxyd enthielt, wurden bei -22°C (Tetrachlorkohlenstoff /Trockeneis-Bad) mit einem geringen Überschuß (etwa 2,1 Mol) Trifluormethylhypofluoritgas, welches mit etwa demselben Volumen Stickstoff verdünnt war, fluoriert. Die Reaktion wurde durch GLC(Gasflüssigkeitschromatographie)verfolgt. Es wurden zwei Peaks /Retentionszeit 2,7 (kleiner Peak) und 3,6 min/7 mit der relativen Fläche 1:10 beobachtet. Das Ausgangsmaterial besaß eine Retentionszeit von 3*3 Minuten. Das Calciumoxyd wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt, wobei eine leicht gelbe Flüssigkeit (360 mg) erhalten wurden. Die Säulenchromatographie ' über Aluminiuraoxyd /~Stufe 3 (grade3)_7 unter Eluierung mit η-Hexan führte zur Abtrennung von etwa 70% anti- "X-Äthoxy— \- fluorimino-p-fluortoluol (A) und etwa 896 sin- oc-Äthoxy- «L-fluorimino-p-fluortoluol (B).

Das anti-Isomer wies IR-Absorptionen (Flüssigkeitsfilm) bei 3000 (m), 1610 (s,C=N), 1600 (s), 1510 (in), 1305 (s), 1225 (s). 1o75 (s), 1050 (s), 1000 (s), 870(s), 835 (s) und 730 (m) auf.

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Das¹H NMR-Spektrum (CCl^) zeigte Resonanzen auf bei<Ti,4 (3H, dt, J=7 und 1 Hz),(f 4,6 (2H, dq, J=7 und 3 Hz), /7,0 (2H, m, aromatische Protone), /7,7 (2H, m. aromatische Protone). Es zeigte ferner ¹%-Resonanzen bei 0* + 43,7 (1F, s, -NF), 0 + 108,4 (1F, m. aromatische Fluor).und eine UV-Absorption bei

j, MeOH _{β 232} ^ _t 8700). Das Massespektrum zeigte ein Molekülmax

ion bei m/e 185 (C₉H₉NF₂O⁺).

Analyse für C₉H₉NF₂O

berechnet: C 58,57 H 4,88 N 7,53 F 20,43% gefunden: 58,46 5,01 7,50 20,68%

Das syn-Isomere wies IR-Banden (Flüssigkeitsfilm) bei 3000(m), 1610(s, C=N), 1510(s), 1320(s), 1280(s), 1240(s), 1020(s), 940 (s), 850(s) und 785(s) auf. Das ¹H NMR-Spektrum in CCl^ wies Signale auf bei /1,4 (3H, t, J=7 Hz, -OCH₂CH₃), <fk,3 (2H, q,

J=7 Hz, -OCH₀CH₇,), /7,1 (2H, m, aromatische Protone),/7,8

~" 19

(2H, m, aromatische Protone). Das F NMR-Spektrum in CCl/^ ergab Resonanzen bei 0 + 51,7'(1F, s, -NF) und 0 + 107,8 (1F, m, aromatisches Fluor); UV-Absorption^^MJ?^H - 227 (£ 7910). Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei m/e 185 /""Genaue Maße: M(185)=185,0651; berechnet für C₉H₉NF₂0=185,06527.

Beispiel 8 Fluorierung von p-Carboxybenzaldehyd abgeleiteten Schiff'sehen

Basen.

(a) 1,2 mMol gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in 20 ml Methanol gelöst, und es wurde 1 mMol p-Carboxybenzaldehyd hinzugegeben. Es wurde 1 mMol Adamantamin hinzugefügt, und die erhaltene Lösung wurd 2 1/2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden etwa 8 mMol Kaliumacetat hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit 25 ml Methylenchlorid verdünnt und dann mit Trifluormethylhypofluorit (etwa 2_t2 mMol) behandelt, welches mit Hilfe

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einer Vakuumleitung (vacuum line) eingeführt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. bei Zimmertemperatur gehalten, wonach die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid und V/asser verdünnt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit einer kleinen Menge entaktiviertem, neutralem Aluminiumoxyd behandelt. Beim Filtrieren wurde 1-Dif luoramino*- adamantan erhalten, welches mit dem Produkt von Beispiel i(a) identisch war.

(b) Ähnlich wurden (+)- und (-)-1-Phenyl-2-difluoraminopropan (d.h. (+)- und (-)-Difluoramphetamin) hergestellt, welche mit den Produkten von Beispiel 2 identisch waren; ferner 2,4-Dinitro-N,N-difluoranilin, identisch mit einer authentischen Probe; und 3-Difluoramino-3-desoxy-1,2:5,6-di-0-isopropvliden- ^-Γ-

19
allofuranose, deren F NMR-Spektrum den AB-Teil des erwarteten

# ABX-Systems als ein Achtliniensignal um 0 -55 aufwies. In jedem Fall war das Ausgangsmaterial das geeignete primäre Amin, welches das Adamantamin im vorstehenden Abschnitt (a) ersetzte.

Beispiel 9 Fluorierung deg. N-Benzyliden-imins der 3-Amino-3-desoxy-1,2;5,6-

di-O-isopropyliden-ol-D-allofuranose

175 mg (0,5 mMol) des Imins wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 15 ml Methylenchlorid gelöst und mit etwa 1,1 "mMol Trifluormethylhypofluorit, verdünnt mit etwa demselben Volumen Stickstoff ,bei -20° C behandelt. Nach Zugabe des Hypofluorits wurde die Lösung 2 Std. bei -20⁰C unter Rühren gehalten und dann auf Zimmertemperatur erwärmt, wonach mit verdünnter, wäßriger Natriumbiearbonatlösung und mit Wasser gewaschen wurde und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein schwach gelbes Öl erhal-

1 19

ten, welches aufgrund der H und F NMR-Spektren als ein Gemisch aus 3-Difluoramino-3-desoxy-1,2:5,6-di-0-isopropyliden- "\-

19
D-allofuranose, deren ^F NMR-Spektrum im wesentlichen mit dem-

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Wenigen des entsprechenden Produktes in Beispiel 8 (b) identisch war, und Benzaldehyd-dimethylacetal.

Beispiel 10 Fluorierung des N-Benzyliden-imins von 2~Amino-2~desoxy-glucose-

1 f 3»4,6-tetraacetat.

435 mg (1,0 mMol) des Imins wurden in einem Gemisch aus 15 ml Chlormethan und 5 ml Methanol gelöst, und es wurden 250 mg Calciumoxyd hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur mit 2,5 mMol Trifluormethylhypofluorit behandelt, welches unter Verwendung einer Vakuumleitung (vacuum line) angewandt wurde, und die Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur 2 Std. unter Rühren stehengelassen. Danach wurde die Lösung mit verdünnter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein schwach gelbes öl erhalten, welches gemäß ¹H und * F. NMR-Spektren 2-Difluoramino-2-desoxv glucose-1,3»4,6-tetracetat enthielt £^H NMR-Signale cf 6,1 (1H, d, J7,5 Hz, C -1H), cf 2,1 (3H, s, -Ac), cf 2,0 (9H, breites s, 3X-oAc) und ¹⁹F NMR-Signale bei 0* -37 (vier-Linien-Multiplett; vermutlich der zentrale Teil des AB-Teile des für )> CHx-NF.F₀ erwarteten ABX-Systems und 0 +45 (Singulett__7; zusammen mit Benzaldehyd-dimethylacetal /"¹H NMR-Signale bei cT 8,3 (s, -OMe), <f5,3 (s, > CH-Ph) und c/~7,4 (m.Ph Kj.

Herstellung; der Ausgangsmaterialien
A - Herstellung von Iminoäthern.

Die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1 bis 3 verwendeten Iminoäther wurden aus den entsprechenden bzw. angemessenen Carboxamiden dirc hf:©aktion mit Tr iäthyloxonium- fluorbor at hergestellt, wobei die Carboxamide in üblicher Weise durch Schotten-Bauinann-Reaktion aus den entsprechenden bzw. geeigneten Aminen und Säurechloriden hergestellt wurden. Die Iminoäther wurden im allgemeinen durch Destillation bei vermindertem Druck ge-

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reinigt, da die Chromatographie an Silicagel oder Aluminiumoxyd zu einer teilweise oder vollständige Hydrolyse zu führen neigte.

A(i) - Herstellung von N-Alkyl-p-fluorbenzamiden und N-Alkvlbenzamiden.

(a) p-Fluorbenzoylchlorid (oder Benzoylchlorid),ein Äquivalent) wurde mit einem Äquivalent primärem Alkylamin, suspendiert in 1ON Kaliumhydroxydlösung geschüttelt, bis der Säurechloridgeruch verschwand. Der Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde dann gründlich mit 2N Chlorwasserstoffsäure gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das gewünschte Amid in angemessen reinem Zustand erhalten. Analytische Proben wurden durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und η-Hexan erhalten.

(b) Ein Äquivalent p-Fluorbenzoylchlorid (Benzoylchlorid)wurde langsam zu einer Lösung eines Äquivalents des Amins in Pyridin hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wurde dann auf Eiswasser gegossen, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Die analytische Probe wurde wie vorstehend beschrieben erhalten.

Die folgenden Amide wurden nach einem der vorstehenden Verfahren hergestellt.

N-(i-Adamantyl)-p-fluorbenzamid mit F. 163-164°C. Analyse für C₁₇

berechnet: C 74,70 H 7,38 N 5,12 F 9,5% gefunden: 74,55 7,31 4,90 7,04 %

( + )-N-(i-Phenylisopropyl)-benzamid mit F. 155-156°C, #_D'²3 = 10,9° (c=36,8 mg/ccm).

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Analyse für C₁₆H₁₇

berechnet: C 80,30 N 7,14 N 5,85% gefunden: 80,22 7,10 5,92%

(_)-N-(1-Fhenylisoprolyl)-p-fluorbenzamid mit F. 129-130°C, = -13,8° (c=19,5 mg/ccm).

Analyse für

berechnet:C 74,68 H 6,27 N 5,44 F 7,38%

gefunden: 74,61 6,38 5,27 7,42

N-Stearylbenzamid mit F. 87°
Analyse für ^C ₂5^H43^NO

berechnet: C 80,37 H 11,60 N 3,75% gefunden: 80,26 11,52 3,92%

Ο,Ν-Dibenzoyltyramin mit F. 172⁰C

Analyse für

berechnet: C 76,50 H- 5,55 N 4,06% gefunden: 76,50 5,65 4,07

Die vorstehenden Amide wiesen alle die erwarteten IR- und H NMR-Spektren auf.

A (ii) - Herstellung von Imonoäthern.

Eine Mischung aus einem Äquivalent des Amids und etwas mehr als einem Äquivalent Triäthyloxonium-fluoroborat in trockenem Methylenchlorid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur belassen. Das Gemisch wurde dann mit eiskalter, wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen von Methylenchlorid wurde η-Hexan zu dem Rückstand hinzugegeben, um den Iminoether zu lösen. Der Feststoff (unreagiertes Ausgangsmaterial) wurde abfiltriert, das Filtrat wurde dann destilliert, wobei der Iminoäther erhalten wurde. Nach dem vorstehenden Vorgehen wurden die

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folgenden Iminoäther hergestellt.

°*- -Adamant-i-ylimino-öd-äthoxy-p-fluortoluol mit F. 70-71⁰C Analyse für C₁₉H₂₄NFO

berechnet: C 75,69 H 8,11 N 4,85 F 6,48% gefunden: 75,71 8,03 4,65 6,30

(-)-<-(1-PhenyJprop-2-ylimino)-₍^-äthoxytoluol mit kp.128-9°/ 0,2 mm Hg, n_D ²⁵ = 1,5380, OC _D ²⁴ = -48,1° (c = 99 mg/ccm). Analyse für C₁₈H₂₁

berechnet: C 80,86 H 7,92 N 5,24# gefunden: 80,81 7,81

( + )- &.-(i-Phenylprop-2-ylimino)- ⁽X -äthoxy-p-fluortoluol mit kp. 128°C/0,2 mm Hg, n_D ²⁵° = 1,5254, ^\ _+4y ^o _{(c=69>6 mg/ccm)>}

Analyse für

berechnet: C 75,76 H 7,07 N 4,91 F 6,66% gefunden: 75,62 7,22 5,01 6,83%

(X -Äthoxy- OC-stearyliminotoluol, welches IR-Absörptionen (Flüssigkeitsfilm) bei 2900(vs), i660(s, C=N), i450'(s), 1260(vs), 1110(s), 775(s), 700(s) und ¹H NMR-Resonanzen (CDCl₃) bei ^0,9-1,3 (38H), c^3,4 (2H, -CH₂N-), O°4,3 (2H, q, J=7 Hz, ), ei 7',4 (5H, aromatische Protone¹) aufwies.

B - Herstellung von Schiff'sehen Basen

Die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 5 und 6 verwendeten Schiff'sehen Basen wurden durch Kondensation der entsprechenden bzw. geeigneten Amine und Aldehyde hergestellt. So kann ein Äquivalent des Amins in methanolischer Lösung tropfenweise zu einer methanolisehen Lösung des Aldehyds zugegeben werden und die Lösung 5 bis 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen

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werden. Die Schiffsche Base wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt, und sie kann z.B. aus Methanol umkristallisiert werden. Auf diese Weise wurden die Schiff¹sehen Basen hergestellt:

X-(Adamant-1-ylimino)-toluol (aus Adamant-1-ylamin und Benzaldehyd) .

(X-(Adamant-i-ylimino)-p-methoxytoluol (aus Adamant-1-ylimin und Anisaldehyd); F. 104,5-105,5⁰C; ¹H NMR (CDCl₃) ^8,2 (1H, s, -N=CH); ö^7,7 und 6,9 (4H, aromatische Protone);f3,8 (3H, s, -OCH₃) und cf1,7-2,2 (15H, m. Adamantylprotone).

C - Herstellung von Aminozuckerderivaten

Der als Ausgangsmaterial im Beispiel 8 (b) verwendete Aminozucker wurde durch Umsetzung des entsprechenden Allofuranose-3-tosylats mit Natriumazid in Hexamethylphosphoramid unter Bildung des 3-Azids, welches mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther unter Bildung des erwünschten 3-Amins reduziert wurde, hergestellt. Bei der Behandlung des 3-Amins mit Benzaldehyd in Methanol wurde das Imin-Ausgangsmaterial für Beispiel 9 erhalten. Das Ausgangsmaterial für Beispiel 10 wurde durch eine analoge Reaktionsfolge aus dem geeigneten Glucose-2-tosylat hergestellt.

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Claims (24)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines N,N-Difluorarains der allgemeinen Formel

R - NF₂ (I)

worin R ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der. allgemeinen Formel

R¹ R².— C = N-R ^¹¹)

worin R die für Formel I angegebene Bedeutung hat, R eine

ρ
organische Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine orga-

-1

nische Gruppe bedeuten, wobei zwei oder mehr von R, R und

2
R gewünschtenfalls unter Bildung einer divalenten oder trivalenten organischen Gruppe vereint sein können, mit einem Fluorierungsmittel umsetzt, ausgewählt unter Fluor oder einem Hypofluorit, in welchem die Fluoroxygruppe an eine inerte elektronananziehende Gruppe gebunden ist.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines oder beide vor
niscbe Gruppen sind.

1 2
eines oder beide von R und R elektronen &b gebende, orga-

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial (II) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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OR^b

R^a - .C = N - R

w"~orin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R^a und R jeweils Kohlenwasserstoffgruppen bedeuten, wobei R eine veresternde oder veräthernde Gruppe ist, darstellt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial (II) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R^d

R^C — C=N-R (IV)

ist, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R^c ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet und R eine elektronenabgebende, aromatische Gruppe bedeutet, welche einen aromatischen Ring enthält, der einen oder mehrere elektronenabgebende Substituenten trägt.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge-

1 2 a b c
kennzeichnet, daß R,R ,R ,R ,R und R ausgewählt werden unter aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen

ρ
und aromatischen organischen Gruppen und - für R,R und

Wasserstoffatomen.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen ausgewählt werden unter C₁ ,_Q-Alkylgruppen, C^-zQ-cycloaliphatischen Gruppen, Aralkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Arylgruppen und substituierten Varianten jeder der vorerwähnten Gruppen.

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7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, die cycloaliphatischen Gruppen 5 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten und die Aralkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylkette enthalten.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen ausgewählt werden unter monocyclischen und polycyclischen (einschließlich überbrückten) Cycloalkylgruppen; Zuckergruppen und Steroidgruppen.

9. Verfahren gemäß Anspruch ,5, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen Gruppen ausgewählt werden unter Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Decyl, Pentadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Eicosyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Norbornyl, Allose-undGLucosegruppen, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylisopropyl, Phenyl, Naphthyl, welche Jede davon durch eine oder mehrere Oxo-, Nitro-, Cyano-, Halogen-, Carboxy-, Hydroxy-, veresterte Hydroxy-, Sulphonyl-, niedrig Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppen substituiert sein können.

10. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R in o- und/oder p-Stellungen durch eine oder mehrere niedrig Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, niedrig Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio- und/oder Di(niedrig Alkyl) Aminogruppen substituiertes Phenyl umfaßt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer nucleophilen Verbindung durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die nucleophile Verbindung einen Alkohol oder Carboxylatsalz umfaßt.

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13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Methanol oder Äthanol umfaßt.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial (II) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R^c

R^a _. c « N - R (V)

ist, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R^a die in Anspruch 3 angegebene Bedeutu. in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat.

R^a die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und R^c die

15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorierungsmittel elementares Fluor, verdünnt mit einem inerten Gas, umfaßt.

16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorierungsmittel ein nMrig Fluoralkylhypofluorit ist, in welchem die Fluoralkylgruppe mindestens 2 Fluoratome pro Kohlenstoffatom enthält oder ein anorganisches Hypofluorit ist.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorierungsmittel Perfluorpropyl-hypofluorit, Perfluorisopropyl-hypofluorit, Perfluor-tert.-butyl-hypofluorit, Minochlorhexafluorpropyl-hypofluorit, Perfluor-tert.-pentylhypofluorit, 1,2-Difluoroxytetrafluoräthan , Difluoroxydifluormethan oder Fluoroxyschwefeipentafluorid umfaßt.

18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorierungsmittel Trifluormethylhypofluorit ist.

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19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein polares, organisches Lösungsmittel ist.

21. Ν,Ν-Difluoramine, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche.

22. 1-Difluoraminoadamantan, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche.

23. (+)- und (-)-1-Phenyl-2-difluoraminopropan, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche.

24. Verfahren zur Herstellung eines N-Monofluoramins der Formel

RNHF (VI)

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1 mit etwa einem Äquivalent eines Fluorierungsmittels gemäß Anspruch 1 umgesetzt wird, und das Reaktionsprodukt unter Bildung des gewünschten N-Monofluoramins (VI) oder eines Salzes davon hydrolysiert wird.

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