DE2324320A1 - Verfahren zur inhibierung der thrombogenen wirkung bestimmter materialien - Google Patents

Verfahren zur inhibierung der thrombogenen wirkung bestimmter materialien

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DE2324320A1
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Daniel Lednicer
Edward Eichi Nishizawa
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Description

232432Ö
nCMTSANWXLTE
Dt. JUS. DPUCHEM. WALTHR BEIL
ALFRED 5O--P·'.ΐί:-5 -Ji Mai
DR. H^. -■ ■.-.-..!.-■.■. R-J. WOLFF 1L Mai DB. JLJk, ;;/> -λ L'■·■.. u;.iL F 8A NÄ F u κ f AM MAl H - H OCHST
Unsere Nr. 18 657
The Upjohn Company
Kalamazoo, Miöh., V.3t.A.
Verfahren zur Inhibierung der .thrombogenen Wirkung bestimmter Materialien.
Der technische Fortschritt der letzten Jahrzehnte lieferte zahlreiche medizinische Geräte, die Materialien enthalten, die dem System des Säugetierkörpers fremd sind. Zahlreiche dieser Geräte funktionieren wie geplant, andere besitzen jedoch noch schwere Nachteile. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn ein aus solchem Fremdmaterial hergestelltes Gerät mit dem Blut des Säugetiers in Kontakt kommt. Sämtliche heute verfügbaren Materialien, die während längeren Zeiträumen mit Blut in Kontakt stehen, verursachen eine Ablagerung von Blutzellen und Fibrin. Dieses Problem be~
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lastet die praktische Entwicklung künstlicher Organe, außerkörperlicher Blutleitungen, künstlicher Nieren, Katheter, Herz-Lunge-Maschinen und dgl. Die Lösung des Problems ist auch in vitro von Bedeutung, beispielsweise bei der Aufbewahrung von Blut in Blutbanken.
Die tVechselwirkung zwischen Blut und der Oberfläche eines Fremdmaterials kann zu zwei in Beziehung stehenden, jedoch verschiedenen Prozessen führen. Der erste besteht in der Bildung eines Blutplattehen-!hrombus, der einen zweiten Prozess auslösen kann, nämlich die Koagulierung, insbesondere in Bereichen geringen Durchflusses. Die Koagulierung kann jedoch auch bei fehlender Blutplättchen-Zwischenreak- '-tion stattfinden, insbesondere in vitro.
Die Blutplättchen-Thrombose wird eingeleitet durch das Anhaften von Blutplättchen an der Oberfläche des Fremdmaterials, worauf Zwischenwirkung zwischen den Plättchen oder Aggregation erfolgt, die zur Bildung eines Thronbus führt, der fast ausschließlich aus Blutplättchen besteht. In Bereichen raschen Blutdurchflusses, z.B. dem Gehäuse eines Kunstherzventils oder bei Arterienansätzen besteht die HauptSchwierigkeit in der Blutplättchen-Thrombose und Thrombo-Embolie. Aggregierte Plättchen setzen einen Faktor frei,. der einen zweiten Prozess stimulieren kann, nämlich die Koagulation, die zur Bildung eines Fibrin-Blutgerinnsels führt. Die Bildung von Blutgerinnseln ist von großer Bedeutung in Bereichen geringen Blutdurchflusses, beispielsweise rund um den Kathring eines Ventils oder in den Venen. Obgleich Blutplättehen-Thrombi nicht stets zur Gerinnselbildung führen, können sie ihrerseits schädliche Effekte erzeugen. Da es keinen allgeimeinen Begriff für beide der beschriebenen Prozesse gibt, wird eine Substanz, die die Blutplättchen-Aggregation inhibiert, in der nachstehenden Beschreibung als "antithrombotisch" bezeichnet, während eine die Bildung von Fibrin-Gerinnseln verhindernde Substanz als "gerinnsel-
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hemmend" bezeichnet wird.
Bisher wurde das Problem der Ablagerung von Blutzellen und ilibrin an den Oberflächen von Materialien hauptsächlich dadurch angegangen, daß man die Gerinnselbildung zu inhibieren versuchte. Das am meisten gebräuchliche Mittel bestand in der Beschichtung der Oberfläche oder Imprägnierung des Materials mit einem Antifcoa^^ulanz, insbesondere Heparin. Da kein Verfahren zur direkten Bindung von Heparin an Materialien existiert, wird das Heparin an einen Zwischenstoff gebunden, der seinerseits an das Material gebunden wird.
Die Bindung des Zwischenstoffs an das Material erfolgte ursprünglich durch Adsorption. Da das Material allmählich von der überfläche abgetragen wurde, verwendete man zunehmend einen ionischen Zwischenstoff. Die Lebenszeit derartiger Überzüge war im allgemeinen länger, jedoch nützten auch sie sich allmählich ab. In letzter Zeit wird der Zwischenstoff covalent an das Material gebunden. Die covalente Bindung ist jedoch vom Vorliegen einer reaktiven Gruppe abhängig, indem das Material beispielsweise von y^-Propylamin durchsetzt ist, oder der Anwendung eines Pfropfverfahrens durch Bestrahlung.
Es wurde nun ein neuer Weg zur covalenten Bindung antithrombotischer oder gerinnsel-hemmender Verbindungen an Materialien gefunden. Die Bindung erfolgt durch chemische Bindung des antithrombotischen oder gerinnsel-hemmenden Stoffs an ein aromatisches Bulfonylnitren, welches seinerseits chemisch an das Material gebunden wird, offenbar über eine sulfonamidartige Bindung. Bei jedem Material, welches zu einer Reaktion dieser Art befähigt ist, kann die Neigung zur Begünstigung der Blut plättchen-Aggregat ion oder JPibrin-Gerinnsel-
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bildung inhibiert werden.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit ein Verfahren zur Bindung von antithrombotischen oder gerinnsel-hemmenden Substanzen an. ein entsprechendes Material unter Verwendung eines aromatischen Sulfonylnitrens.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Kombination aus an t it hroinbo tischer oder gerinnsel-hemmender Substanz, dem aromatischen Sulfonylnitren und dem Grundmaterial sowie ein Verfahren zur Inhibierung der Blutplättehen-Aggregatioo.
oder Fibrin-Gerinnselbildung unter Verwendung dieser Kombination.
Neu und erfinderisch ist ferner das Zwischenprodukt aus aromatischem Sulfonylnitren und antithrombotischer oder gerinnsel-hemmender Substanz, ferner die Zwischenstufe aus aromatischem Sulfonylnitren und dem Grundmaterial.
Die Materialien, an welche antithrombotisch^ oder gerinnselhemmende Substanzen erfindungsgemäß indirekt gebunden werden können, sind Stoffe, die zu einer Reaktion mit einem aromatischen Sulfonylnitren befähigt sind. Im allgemeinen handelt es sich bei diesen Materialien um synthetische oder natürliche Polymere mit( einer Vielzahl an Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen. Die bevorzugten Materialien sind Polyäthylen, Polypropylen, Natur- oder Synthesekautschuk, Polyester wie z.B. "Dacron", Nylon, Polyurethane und dgl.
Die tatsächlich an die Materialoberfläche gebundene Verbindung ist das aromatische Sulfonylnitren. Die Reaktion verläuft offenbar über die Einsehiebung des Nitrens in eine Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung des Polymeren nach Bestrahlung eines Azids, wobei ein Sulfonamid resultiert. Dies wird am Beispiel des p-Nitrobenzolsulfonamide illustriert:
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so,
N-H
Formel I
Als aromatische Sulfonylnitrene eignen sich Reste der Formel
SO,
Formel II
worin E und R.., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder einen normalen oder isomeren Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie der formel
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SO2
Nj ■ Formel III
•worin R und R1 die in Verbindung mit Formel II angegebene Bedeutung besitzen und Rp eine Substanz darstellt, die die thrombotiaohe oder gerinnsel-bildende Wirkung des Materials inhibiert, wobei R2 <*en ^eil einer substituierten aromatischen Verbindung bezeichnet, die mit einem Diazoniumsalz kuppelt. Die Halogensubstituenten bestehen aus Fluor, Chlor, Brom oder Jod, die Alkyl subs tituent en aus Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren isomeren Formen.
Aromatische Sulfonylnitrene der Formel II werden aus Sulfonylchloriden durch Umwandlung der Sulfonylchloridgruppe in die SuIfonylazidgruppe dargestellt. Das Azid wird sodann durch Bestrahlung in das Nitren überführt. Zur Herstellung der Nitrene gemäfl Formel II eignen sich beispielsweise folgende Sulfonylchiοride:
2-Brom-5-nitro-benzolsulfonylchlorid 2-Ghlor-4-nitro-benzolsulfonylchlorid 2-Chlor-5-nitro-benzolsulfonylchlorid 4-Ghlor-2-nitro-benzolsulfonylchlorid 4-Chlor-5-nitro-benzolsulfonylchlorid 4-3?luor-3-nitro-benzolsulf onylchlorid
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4-Propyl-2-nitrobenzolsulfonylchlorid 4-tert.-Butyl-2-nitro-benzolsulfonylehlorid 4-Propyl-2-chlor-5-nitro-benzolsulfonylchlorid 4-Nit ΓΟ-0-t oluolsulfonylchlorid 5-Nitro-o-toluolsulfonylehlorid 3-Nitro-o-toluolsulfonylchlorid 5-Chlor-3-nitro-o-toluolsulfonylchlorid 2,4-Dichlor-5-nitro-benzolsulfonylchlorid 4-Propyl-6-methyl-2-nitro-benzolsulfonylchlorid
Beispiele für Verbindungen der Formel III sind die aromatischen Sulfonylnitrene der Formel II, worin R2 dem Rest folgender substituierter Aromaten, die mit einem Diazoniumsalz kuppeln, entspricht:
8-Amino-1-napht hol-5»7-disulfonsäure 1-Amino-2-naphthol-4-sulfonsäure 4,5-Dihydroxynaphthalin-2,7-disulfonsäure 2, jJ-Dihydroxynaphthalin-e-sulf onsäure 7-Amino-1-naphthol-3>6-disulfonsäure 8-Amino-1-naphthol-3,6-disulfonsäure 1-Naphthol-3,6-disulfonsäure 2-Naphthol-3,6-disulfonsäure 1-Naphthol-4-sulfonsäure 2-Naphthol-7-sulfonsäure CX -Kethyl-2-fluor-2'-hydroxy-4-biphenylessigsäure O^ -Methyl-^-fluor-^'-hydroxy^-biphenylessigsäure.
Die hier· bevorzugte substituierte aromatische Verbindung ist die 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure.
Bei den bevorzugten Verbindungen der Formeln II und III bestehen R und R- aus Wasserstoff, Chlor, Brom oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Besonders bevorzugt sind. Verbindungen, bei welchen E und. R^ Wasserstoff darstellen und die Nitrogruppe in m- oder p-Stellung vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Kombinationen können in an sich, bekannter Weise hergestellt werden. Die Synthese der Verbindungen der Formeln II und III, des Zwischenprodukts aus aromatischem Sulfonylnitren und Grundmaterial und der endgültigen Kombination aus Grundmaterial, aromatischem Sulfonylnitren und antithrombotiseher oder gerinnsel-hemmender Substanz wird am Beispiel des m-Mtrobenzolsulfonylnitrens illustriert. Selbstverständlich Icann diese Verbindung jedoch durch Substituenten R und R1 gemäß obiger Definition substituiert sein.
Nitrobenzol wird unter der Einwirkung von Chlorsulfonsäure in meta-Steilung chlorsulfoniert unter Bildung der m-Nitrobenzolchlorsulfonsäure. Biese Chlorsulfonsäure wird dann durch. Umsetzung mit Hatriumazid in wässrigem Methanol in das Sulfonylazid überführt* Die Verbindung der formel II bzw. die Zwischenstufe aus Grundmaterial und Sulfonylnitren II wird erhalten, indem man das Azid in Kontakt iait dem Grundmaterial, welches sur Umsetzung mit einem Hitren befähigt ist, bestrahlt. Falls eine geeignete Haftung zwischen G-rundmaterial und aromatischem SuIfonylazid -vor und während der Bestrahlung schwierig erzielbar ist, wie beispielsweise im Falle des Polyäthylens, so kann man einen inerten träger zur Aufrechteraaltung eines geeigneten Kontakts mitverwenden, beispielsweise ein Material wie "Fluorolube S-3o (perfluoriertes Mineralöl, Hersteller Hooker Chemical Company).
Geeignete Strahlung zur Umwandlung des Azids in das Nitren
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sind z.B. Ultraviolettatrahlungi Ultraschall und Röntgenstrahlung. Allgemein kann man jede beliebige Strahlung, die die Entfernung von freiem Stickstoff aus einem Azid bewirkt, anwenden. Die Bestrahlungszeit sollte ausreichen, um die Entfernung des Stickstoffs aus dem Azid zu bewirken, jedoch nicht solange dauern, daß eine Veränderung erwünschter Materialeigenschaften eintritt. Die Bestrahlungszeit kann ,zwischen einer Stunde und mehr und einer momentanen Photolyse variieren.
Nach Bildung der Kombination aus aromatischem Sulfonylnitren und Grundmaterial wird die Nitrogruppe am aromatischen Rest zur Aminogruppe reduziert, zweckmäßig unter Verwendung von Metallen, beispielsweise mit Zinn(II)-Chlorid in Salzsäure. Man kann jedoch auch mit Natriumthiosulfat in Natriumhydroxyd arbeiten.
Sodann wird die Aminogruppe diazotiert. Ein geeignetes Reagens zu diesem Zweck besteht aus in situ aus Natriumnitrit und Salzsäure hergestellter salpetriger Säure. Das Diazoniumsalz kann sodann mit einer Substanz, die antithrombotische oder gerinnael-hemmende Wirkung besitzt, gekuppelt werden, wobei man unter den Standardbedingungen der Kupplungsreaktion von Diazoniumsalzen arbeitet. Die thrombogene oder gerinnselbildung-fordernde Wirkung des Materials wird inhibiert durch die Beschichtung, welche über das aromatische Sulfonylnitren am Grundmaterial gebunden ist.
V.'erden Verbindungen der formel III angestrebt, so wird eine nitroaromatische Verbindung auf die vorstehend beschriebene Weise zur Aminoverbindung reduziert. Sodann wird die Aminogruppe mit salpetriger Säure diazotiert und das resultierende Diazoniumsalz wird mit einer anti-thrombotischen oder gerinnsel-hemmenden Substanz gekuppelt. Sodann wird
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das Produkt nacheinander mit Chlorsulfonsäure und Natriumazid umgesetzt. Dieses Zwischenprodukt wird sodann mit einem zur .Reaktion mit einem SuIfonylnitren befähigten Material in Kontakt gebracht und bestrahlt. Durch den so befestigten Überzug wird die thrombogene oder gerinnselbildung-fordernde Wirkung des Materials inhibiert.
Die Identifizierung der tatsächlichen Bindung des aromatischen Sulfonylnitrens an das Grundmaterial ist schwierig, da konventionelle Verfahren der Kristallisation und Analyse auf das erfindungsgemäße System nicht anwendbar sind. Wegen der bekannten Fähigkeit eines Nitrens zum Eintritt in eine Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung (siehe D. Breslow in "Nitrenes", Lwowski, Ed. Interscience, N".Y., 197o) und der Abwesenheit reaktiver Gruppen in Polymeren wie Polyäthylen und Polypropylen ist jedoch die Ausbildung eines Sulfonamide im Reaktionsprodukt am wahrscheinlichsten.
Beispiel 1
Eine .Lösung von jeweils 0,6 g m- und p-Nitrobenzolsulfonylazid (durch die Kombination der Isomeren wird die Kristallini tat vermindert) und 1,4 ml "i'luorolube S-3o"-öl in 12 ml Aceton wird zubereitet. Mit der Hälfte dieser Lösung wird
2
eine Polyäthylenbahn von 15 cm , die im Ultraviolettlicht hinunter bis 23o nm keine Absorption zeigt, besprüht. Die Bahn wird dann mit einer "Vycor^-Platte (Ultravioletttransparentes Quarzglas) bedeckt und 1 Stunde unter einer Niederdruck-Quecksilberdampflampe bestrahlt. Anschließend wird die Bahn mit Aceton gespühlt, mit der restlichen Lösung besprüht und nochmals 1 Stunde lang mit der Niederdruck-Quecksilberlampe bestrahlt«
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Sodann wird das Polyäthylen mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur mit io,o g Zinn(II)-chlorid in 1oo ml konzentrierter Salzsäure 4 Stunden gerührt. Die Polyäthylenbahn wird sodann entnommen, mit Wasser gespült, 15 Minuten in 1n-Ratriumhydroxydlösung gerührt und nochmals mit Wasser gespült.
Anschließend wird die Bahn 2 Minuten lang eiskalter salpetriger Säure ausgesetzt, die aus 5o ml 2,5n-Salzsäure und 5 g Natriunnitrit in 2o ml Wasser zubereitet worden war. Nach kurzem Spülen mit Eiswasser wird die Bahn 2 Minuten lang in eine 1O7oige wässrige Lösung des Monokaliumsalzes der 8-Amino-1-naphthol~5»7-disulfonsäure eingetaucht, wobei Kupplung erfolgt. Sodann wird mit Aceton gewaschen und getrocknet, worauf eine Ultraviolettanalyse durchgeführt wird. Die Probe zeigt eine Ultraviolett-Absorptionsbande bei 25o nm, die die Bindung eines Chromophoren anzeigt.
Beispiel 2
Eine Suspension von 3,8 g m-Iol*,uidin in 4 ml konzentrierter Salzsäure und 2o ml Wasser wird in einem Eis/Methanol-Bad abgekühlt. Dann werden 2,3 g Natriumnitrit-in der geringstmöglichen Wassermenge zugegeben. Nach 5 Minuten wird die Lösung zu 1o g 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure in 5o ml Wasser zugesetzt. Der feine Niederschlag wird auf einem .Filter gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man ein dunkelrotes Pulver erhält. Infrarot- und Ultraviolettanalyse bestätigen das Vorliegen des Kupplungsprodukts.
1,73 g des so erhaltenen Produkts werden zu 1o ml Chlorsulfonsäure zugegeben. Nach 6-stündigem kräftigem Rühren wird das Gemisch in eine geringe Menge Eiswasser gegossen.
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Das ausgefällte Ghlorsulfonat (Infrarotspektrum) wird auf einem Filter gesammelt und. im Vakuum getrocknet.
2 g Uatriumazid in 1o ml Wasser werden zu einer Lösung des äulfonylchlorids zugegeben. Kleine Proben werden entnommen und auf das Auftreten des SuIfonylazids (LR Q225o cm""') untersucht. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Cö-Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in wenig Eiswasser suspendiert. Der dabei zurückbleibende rötliche Feststoff wird auf einem Filter gesammelt.
Mit dem Pulver wird sodann nach der Vorschrift von Beispiel 1 Polyäthylen beschichtet, wobei das Nitren gebildet und offensichtlich in eine Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung des Polyäthylens eingeführt wird.
Beispiel 3
In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Methoden zum l'esten der antithrombotischen Wirksamkeit eines beschichteten Materials verwendet:
Zwischen Halsschlagader und Drosselvene eines Kaninchens wird ein außerkörperlicher Shunt in Form eines Y-Rohrs angeordnet. Bei der untersuchung von Polymeren, die zu dünnen flexiblen Bahnen verarbeitet werden können, wird ein kleines Stück des behandelten Polymeren in einen Arm des X-Rohrs gelegt. Der andere Arm wird auf gleiche V/eise mit einem Stück des nicht-behandelten Polymeren ausgekleidet. Ist das zu testende Polymer relativ unflexibel, so wird ein gerades Stück des behandelten Polymeren direkt in die Halsschlagader/Drosselvene-Ümleitung eingefügt.
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Dahinter wird ein unbehandeltes Stück zum Vergleich angebracht .
Das Tier erhält 1oo /ug/kg Heparin und man läßt 1 Stunde über den Shunt laufen. Das Y-Rohr wird abgenommen, vorsichtig in Tyrode-Lösung, dann in destilliertem Wasser und Äthanol gespült. Das Material wird dann mit dem .Farbstoff Luxol-JBlau angefärbt, visuell untersucht und fotographiert. Die Blutplättchenablagerungen auf behandeltem und unbehandeltem Polymer werden dann verglichen.
Beispiel 4
Man arbeitet mit folgendem Verfahren zur Bestimmung der gerinnsel-hemmenden wirkung des beschichteten Materials: Auf die vorstehend beschriebene V/eise wird ein Teströhrchen au3 Polyäthylen oder Polypropylen mit der gerinnsel-hemmenden Substanz beschichtet. In diesem Röhrchen wurde sodann Gesamtblut gesammelt und gerinnen gelassen und nach der Methode des "bedeckten Rohrs" (tilting tube) untersucht. .Das Auftreten von Blutplättchen kann bei dieser Reaktion minimal gehalten werden durch Zusatz eines Inhibitors der Blutplättchenaggregationi der die Koa^gulierung nicht beeinflußt. Man testet gleichzeitig ein Vergleichsröhrchen ohne Überzug und ein Vergleichsröhrchen mit einem Überzug aus dem nitro- oder aminosubstituierten aromatischen Sulfonylnitren.
Die unterschiedlichen Gerinnungszeiten in den Vergleichsröhrchen und dem Teströhrchen werden bestimmt.
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Beispiel 5
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurde Polypropylenrohr mit Hilfe von 8-Amino-1-naphthol-5j7-disulfonsäure nichtthrombotisch gemacht. Das behandelte Röhrchen wurde dann nach der Methode von Beispiel 3 getestet. Auf dem behandelten Propylen war tatsächlich keine Ablagerung von Elutplättchen zu beobachten, während das Vergleichsröhrchen merkliche Ablagerungen aufwies.
Beispiel 6
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurden Polyäthylen.. "Dacron" und Latex mit Hilfe von 8-Amino-t-naphthol-5,7-disulfonsäure nicht-thrombogen gemacht. Die behandelten Polyäthylenflächen waren, nahezu ohne Blutplättchen. Auch der behandelte Latex zeigte wesentlich geringere Ablagerungen als das unbehandelte Vergleiohsmaterial. Da sich die Ablagerungen am behandelten Material hauptsächlich über den seitliehen Teil der Schläuche erstreckten, können sie auf Risse zurückgehen, die beim Umkehren des Schläuche für die Zwecke der Behandlung entstanden waren*
Auch beim verwendeten Dscron ist die Blutplättohenablagerung scheinbar geringer als beim unbehandeiten Vergleichsinaterial. Ein merklicher Anteil der Ablagerungen beim behandelten Dacron kann auf die "8ilastic!l-Unterlage zurückgehen, da vorgängige Arbeiten gezeigt haben, daß bei Behandlung von. Silastic mit dem Beschichtungsmaterisl ersteres zersetzt wird, woraus stärkere Blutplättchenablagerung resultiert»
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Beispiel 7
Nach, eier Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Polyäthylenbahn mit m-nitrosubstituiertem aromatischem üulfQnylazid in Berührung gebracht und bestrahlt. Die resultierende behandelte Bahn wird nach der Methode von Beispiele auf nicht-thrombogene »irkung getestet. Bei der Untersuchung zeigt sich auf dem behandelten Material und dem Vergleichsmaterial praktisch die gleiche Anzahl Blutplättchen. Folglich wurde dem Polyäthylen durch die Behandlung mit dem nitrosubstituierten aromatischen Sulfonylnitren keine nicht-thrombogene Wirksamkeit erteilt.
Auf analoge Weise wird p-aminosubstituiertes aromatisches Sulfonylazid mit einer Polyäthylenbahn in Berührung gebracht und bestrahlt. Die behandelte Bahn wird sodann gemäß Beispiel 3 getestet. Bei dieser Behandlung resultiert ebenfalls kein nicht-thrombogener Effekt durch das amino- ' substituierte aromatische Sulfonylnitren.
Diese Ergebnisse stützen die Auffassung, daß die mit dem Diazoniumsalz gekuppelte anti-thrombotische Substanz zur Inhibierung der thrombotischen Wirkung des Polymermaterials führt.
Die dem Versuchskaninchen verabreichte geringe Heparinmenge verändert offensichtlich die Testergebnisse nicht. Heparin hindert die Fibrinbildung, inhibiert jedoch nicht die Blutplättchenablagerung. Da man ferner zur Ermittlung des Testwerts und des Vergleichswerts das gleiche Tier verwendet, hebt sich ein allfälliger Effekt des Heparins auf.
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Claims (1)

  1. - ie - 23?Λ320
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Inhibierung der thrombogenen Wirkung oder Gerinnselförderung von Materialien, die zur Reaktion mit einem aromatischen Sulfonylnitren befähigt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (I) a) das Material mit einer Verbindung der allgemeinen formel
    NO,
    worin R und H., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, in Berührung bringt,
    b) das so behandelte Material während einer zur Bildung eines Nitrens ausreichenden Zeit bestrahlt,
    c) die Nitrogruppe in ein Diazoniumsalz überführt und
    d) das Diazoniumsalz mit einer Verbindung kuppelt, welche* die thrombogene oder gerinnselbildende Wirkung des Materials inhibiert, oder
    (II) das Material mit einer Verbindung der Formel
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    N=N-R,
    in der E und IL, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und Rp eine die gerinnselbildende oder thrombogene Wirkung des Materials inhibierende Substanz ist und aus einem mit einem Diazoniumsalz kuppelnden substituierten aromatischen Rest besteht , in Berührung bringt
    b) das so behandelte Material während einer zur Bildung eines Nitrens ausreichenden Zeit bestrahlt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, Methode I, dadurch gekennzeichnet, daß die mit dem Diazoniumsalz kuppelnde Verbindung die thrombogene Wirkung des Materials inhibiert.
    3· Verfahren nach Anspruch 2, Methode I, dadurch gekennzeichnet, daiä man als Grundmaterial Polyäthylen, Polypropylen, Latexkautschuk oder "Dacron" verwendet, und R Wasserstoff und R1 wasserstoff, Chlor, Brom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
    auf das Diazoniumsalz gekuppelte Substanz aus 3-Amino-1-naphthol~5,7-disulfonsäure bestehen.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, Methode I, dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmaterial aus Polyäthylen, Polypropylen, latex oder "Dacron" besteht und R Wasserstoff und 1-t.j Wasserstoff, Chlor oder Brom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine die thrombogene wirkung inhibierende Substanz darstellen.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, Methode I, dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmaterial aus Polyäthylen oder Polypropylen besteht und R und R1 Wasserstoff und R? den Rest der 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure darstellen.
    9y Verbindung der formel
    N=F-R2
    in der'R und R1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R2 den anti-thrombotisch oder gerinnsel-hemmend wirkenden Rest einer substituierten aromatischen Verbindung, die mit einem Diazoniumsalz kuppelt, bedeutet.
    1o. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Wasserstoff und R1 wasserstoff, Chlor, Brom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellen*
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    11. Verbindung nach Anspruch to, in der R und R. Wasserstoff und E2 den Rest der 8-Amino-i-naphthol-5,7-di8ulfonsäure darstellen.
    12. Nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 erhaltene Kombination bestehend aus einer die thrombotische oder gerinnselbildende wirkung eines Materials inhibierenden substituierten aromatischen Substanz, die über eine Diazogruppe an eine zweite aromatische Substanz gebunden ist, die ihrerseits mit einer Sulfonylgruppe über ein Stickstoffatom an ein zur Reaktion mit einem Nitren befähigtes Material gebunden ist, oder bestehend aus einem sulfonylgruppenhaltigen aromatischen Diazoniumsalz, welches an der SuIfonylgruppe · über eine stickstoffhaltige Bindung chemisch mit einem zur Reaktion mit einem Nitren befähigten Material gebunden ist.
    Rür: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    Dr. H. J. WoIH
    Rechtsanwalt
    309850/1273
DE2324320A 1972-05-30 1973-05-14 Verfahren zur inhibierung der thrombogenen wirkung bestimmter materialien Pending DE2324320A1 (de)

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US258016A US3888833A (en) 1972-05-30 1972-05-30 Method for binding antithrombotic or anticlotting substances to a susceptible material involving the use of an aromatic sulfonyl nitrene

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DE2324320A1 true DE2324320A1 (de) 1973-12-13

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ID=22978742

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