DE2315639A1

DE2315639A1 - Neue stickstoffderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2315639A1
Application number: DE2315639A
Authority: DE
Inventors: George Hermann Prof Dr Buechi; John Christopher Dr Vederas
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1972-03-30
Filing date: 1973-03-29
Publication date: 1973-10-11
Also published as: JPS497276A; GB1391735A; JPS5310591B2; US3931323A; NL7304364A; FR2178162A1; GB1391737A; CH553207A; FR2217326A1

Description

DiP)MnO-P-WIRTH-DnV-SCHMIED-KOWARZIK DlpUng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURT AM MAIN

TELEFON COeil)

287014 Ga ESCHENHEIMER STRASSE 39

Wd/SK Case 1030

Firmenich S.A.
Genf / Schweiz

Neue Stickstoffderivate, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Stickstoffderivate der Formel I:

in welcher

der Ring eine endocyclische Doppelbindung in der 1-_f 2-, 3- oder 4-Stellung oder eine exocyclische Doppelbindung in der 2-Stellung oder zwei konjugierte Doppelbindungen in der 1- und 3-Stellung enthält, wobei die Doppelbindungen durch- die gestrichelten Linien dargestellt werden; und

12 3 4 H

R,R,R,R und R jeweils für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom stehen«

309841/1189

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I sowie auf deren Verwendung als Parfumierungsund Aromatisierungsbestandteile durch übliche Verarbeitungsverfahren.

Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue ß-Aminöketone der Formel:

	R	X-	t	-R¹.	V :	n=l
R⁵-		3]			VI:	n=0
I,		L·

	2« J ² CO-C(H)^CCH)--
inn ι 2 ^R

in welcher

η einen Wert von 0 oder 1 hat; -

die Seitenkette in der 1-Stellung des Ringes eine.Doppelbindung (wenn η = O) oder eine einfache Bindung (wenn η = 1) in der 2'—Stellung enthält; der Ring, wie oben erwähnt, ein oder -zwei Doppelbindungen enthält; und

12 3 4 5
R_fR,R,R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel I gehören zu einer neuen Klasse chemischer Verbindungen mit der charakteristischen Struktur von 1,2-Oxazol oder Isoxazol:

-C C- ■

In der Vergangenheit wurde die Synthese von Isoxazolderivaten gründlich untersucht, und es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bekannt und in der Literatur beschrieben /vgl. z.B. Ber., 28, 2540 (1895); idem, 36, 3665 (1903); Compt. rend., J37, 795 (1903); J.Am.Chem.Soc., 49, 2078 (1927); Gazz.Chim.Ital,, 70, 676 (194O); idem, 72, 99 (1942); idem, 76, 148 (1946)7. Die dort beschriebenen Verfahren können unterschieden werden, ob sie sich auf Synthesen beziehen, die errreicht wurden durch:

--. 309841/1189

■ . - 3 - 2315831

1.) Umsetzung von 1,3-DiGarbonylverbindungen mit Hydroxylamin nach dem fol genden Schema:

NH₉OH

R"

OH

-HJ3

2.) Umsetzung of-aGetylenischer Ketone oder Aldehyde mit Hydroxylamin nach dem folgenden Schema:

NH₂OH

3.) Umsetzung halogenierter p(,ß-äthylenischer Ketone oder Aldehyde mit

Hydroxylamin nach dem folgenden Schema:
0

NH₂OH

■ N.

-HX

ΓΧ

X = Halogen __..; . „

oder

4.) Umsetzung Ot,ß-ungesättigter Ketone mit Hydroxylamin naGh dem folgenden Schema:

0 NOH

NH₂OH R

Base

Oxidation

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Gemäß dem letzten Verfahren erhält man als Zwischenprodukt ein Isoxazolin, das durch Oxidation, z.B. mittels Chromsäure, in das entsprechende Isoxazolderivat umgewandelt werden kann. Die letztgenannte Synthese hat jedoch den Nachteil, je nach Azidität des Reaktionsmediums, der entsprechenden Verhältnisse der verwendeten Reaktionsteilnehmer und der Art der Substituenten verschiedene Nebenprodukte zu ergeben. .- - "

Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß festgestellt, daß man durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel II:

NOH . . ·

CH=C-C-R¹ ·

TT '"■■-.-• II

12 3 4 5
in welcher R₁R₁R₁R und R und die gestrichelten Linien die bereits angegebene Bedeutung' haben, mit einem Halogen, wie Jod oder Brom, oder mit einem Spender eines positiven Halogens, wie z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in neutralem oder alkalischem Medium, Isoxazole der Formel I erhält.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem bekannten, unter 4.) beschriebenen Verfahren den Vorteil, direkt ein Isocazol ohne Bildung des Isoxazolinzwischenproduktes zu liefern. Somit wird eine Verfahrensstufe eliminiert, und man vermeidet die Notwendigkeit einer Oxidation, die in vielen Fällen nicht durchgeführt werden kann (z.B. wenn ein Molekül weitere oxidierbare Gruppen besitzt).

Die als Ausgangsmaterialien im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Stickstoff derivate der Formel II können hergestellt werden, indem man ^,B-ungesättigte Ketone der Formel III:

309841/1189.

III

1 " "5 "~ * " · ' ^{: =} in welcher R bis R und die gestrichelten Linien die bereits angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin, gewöhnlich in Form seines Hydrochloride, nach üblichen Verfahren umsetzt (vgl. L.F. Fieser und M.Fieser "Organic Chemistry" Reinhold Publ.Corp., New York (1956), Seite 211 ff.) "

Die Ketone der Formel III sind eine Klasse von Derivaten, die als 'ilonone¹¹ besser bekannt sind und deren Herstellung eingehend untersucht und beschrieben wurde /vgl. z-B. Helv.Chim.Acta, 33, 2213 (1947); idem, 30, 2216'(194?); "Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe" VIII, 146 (1951); J.Chem. Sod., 1074, (1951); J.Org.Chem., 32, 180 (Ϊ967)/· Einige der Verbindungen von Formel III sind im Handel erhältlich.

Die erfinduhgsgemäße Bildung der Isoxazole I erfolgt vorzugsweise mittels Jod. Letzteres wird, mindestens teilweise, in einem wässrigen Medium gehalten, und zwar durch Zugabe eines Alkalimetalljodids, wie Kaliumjodid.

Die Cyclisation erfolgt vorzugsweise in wässrigem Medium in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder in Anwesenheit eines Äthers, wie Äthyläthsr, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyn^oder Diglyn?^wobei Methylalkohol oder Tetrahydrofuran bevorzugt werden.

Die Cyclisation kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Die Bildung des gewünschten Isoxazols wurde bei Temperaturen zwischen 25-50 C. festgestellt, wobei jedoch vorzugsweise bei höheren Temperaturen als angegeben gearbeitet wird. Die besten Ausbeuten an Endprodukt erhält man, wie festge-

x) Diäthylenglykolmonomethyläther
xx) . DiäthylengLykoldimethyläther 309841/1189

stellt wurde, wenn man die Cyclisation bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels oder in deren Mähe durchführt. Selbstverständlich können auch höhere Temperaturen angewendet werden, insbesondere, wenn das Verfahren bei überatmosphärischem Druck durchgeführt wird.

Auch die Reaktionszeit kann in einem weiten Bereich variieren. Erfolgt somit die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 60-8D C, dann erzielt man gute Ausbeuten an Endprodukt mit einer Reaktionszeit zwischen etwa 1-24 Stunden. Gewöhnlich reichen 2,5 Stunden für eine vollständige Umwandlung der Verbindungen II in ihre cyclischen Derivate aus. Wie erwähnt, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in einem neutralen oder alkalischen Medium. Zweckmäßig werden pH-Werte zwischen etwa 7-12 verwendet.- Um in Reaktionsverlauf diese bevorzugte Azidität zu erreichen und aufrechtzuerhalten, kann ein Puffer, z.B.

säure

ein Bor- oder Phos'pho^salz eines Alkalimetals, wie Natriumtetraborat, oder Natrium- oder Kaliummona- oder -dihydrogenphosphat oder Natriumhydrogencarbonat, verwendet werden. Aus wirtschaftlichen Gründen wird der zuletzt genannte Puffer bevorzugt.

Bei Verwendung von Jod als Cyclisierungsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit von Licht; diese Bedingung ist jedoch nicht wesentlich.

Nach einem anderen erfindungsgemäßen· Verfahren werden die Isoxazole I hergestellt durch Cyclisation der epoxidierten Derivate ^an der Seitenkette der Verbindungen II. Insbesondere durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel VII: -

^N0H

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mit einer exocyclischen oder endocyclischen Doppelbindung in der 2-Stellung des Ringes in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, das vorzugsweise eine Säure ist, werden die entsprechenden Isoxazole in sehr guter Ausbeute erhalten.

Die Verbindungen der Formel VII können leicht aus den entsprechendend»B- epoxidierten Ketonen durch deren Umsetzung mit Hydroxylamin nach üblichen Verfahren erhalten werden /vgl. z.B. L.F. Fieser und M.Fieser, "Organic Chemistry", Reinhold Publ.. Corp., New York (1956), Seite 211 ff J.

Die als Ausgangsmaterialien für das obige Verfahren verwendeten <^,B-epoxi—

u.a.
dierten Ketone können/nach dem Verfahren in Helv.Chim.Acta, 53, 531 (1970)

hergestellt werden.

Bevorzugte saure Dehydratisierungsmittel umfassen starke organische und Mineralsäuren, wie p-Toluolsulfansäure, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff,

Die Cyclisation der Epoxy-oxime VII kann durch Lösen das Ausgangsmaterials in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan. Die angewendete Temperatur kann stark variieren, die Cyclisation erfolgt jedoch gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C. bis zur Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen etwa 60-90 C.

Obgleich die intramolekulare Reaktion zwischen einer Oximgruppe -NDH und einem Epoxyzentrum bekannt und beschrieben ist'Jygl. insbesondere Ber., 49, 2762 i ist das oben beschriebene Verfahren eine neue und wirtschaftliche

f bei

Lösung der besonderen Probleme/der Synthese von Isoxazolen I.

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Neben ihrer Eignung per se aufgrund ihrer wertvollen organoleptischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel I auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV verwendet werden:

CO-C=CH-R¹
•11 _R* IV

15

in welcher R bis R und die gestrichelten Linien die bereits angegebene Bedeutung haben; die letztgenannten Verbindungen sind wertvoll als geruchtragehde oder aromatisierende Bestandteile /vgl. z.B. die französische Patentschrift 1 591 031, die-schweizerischen Patentschriften 513 094, 513 096, 513 097 und Helv.Chim.Acta, 53, 541 (197O]J.

Die Verbindungen der Formel I mit einer endocyclischen Doppelbindung in der 2-Stellung des Ringes können.'durch ein basisches oder saures Mittel in ihre •entsprechenden Derivate mit einer Doppelbindung in der 1-Stellung des Ringes umgewandelt werden.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I reduziert und anschließend ein Ammoniak-

dem
molekül aus/erhaltenen ß-Aminoketon der Formel entfernt:

CO-CH-CH-R¹-

R² '

^R - V

-1 5
wobei R bis R und die gestrichelten Linien die bereits angegebene Bedeutung

haben.

Das oben genannte Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestallten: _ 30984 1/1189

Reduktion

0—CH-CH-R^J R²

CO-C S=CB-

IV

.Die Reduktion der Verbindungen I kann mittels eines Metalls, z.B. eines Alkalimetalls, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder eines Erdalkalimetalls, wie Calcium, in Lösung durchgeführt werden. Die Lösungen werden" vorzugsweise in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Protonenspenders gemäß bekannten Verfahren hergestellt /vgl. z.B. A.J.Birch, Quart.Rev. (London), 4, 69 (195Q); H.0.House, "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin Inc., (1965), New York, Seite 50 ffJ .

Gemäß einer Modifikation des oben beschriebenen Verfahrens können die Verbindungen der Formel V auch hergestellt werden, indem man Isoxazoliumsalze der Formel Ib;

309841/1189

Ib

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl oder Äthyl, steht und X ^ ein Anion,. z.B. J , Br"^ Cl ,BF₄^ oder ClO₄ , bedeutet, bei denselben Bedingungen reduziert, wie sie oben zur Reduktion der Verbindungen I beschrieben wurden. Die Verbindungen der Formel Ib kann man durch Quaternisierung der Isoxazole Inach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, erhalten. Gewöhnlich werden die Isoxazoliumjodide hergestellt, indem man die Verbindungen I in Anwesenheit äquivalenter Mengen oder eines , Überschusses an Methyljodid erhitzt. Bei der Durchführung der Quaternisierung wurde eine teilweise Isomerisation der cyclischen Doppelbindung der Cyclohex-2-en-derivate in ihre Cyclohex-1-en-derivate festgestellt. Diese Isomerisa-

tion kann wie folgt dargestellt werden: . 0

Die Ammoniakentfernung aus dem erhaltenen ß-Aminoketon kann mittels einer ' Mineral- oder organischen Säure oder sogar einfach durch Wärmeeinwirkung erfolgen. So erhält man gute Ausbeuten an Endprodukt durch Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder durch Erhitzen des B-Aminoketons auf eine Temperatur zwischen etwa 80-250 C. Zur leichteren Ammoniakentfernung kann sin langsamer Strom eines inerten Gases, wie Argon, durch das erhitzte Reaktionsmedium geleitet werden. '

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Eine weitere Modifikation des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Reduktion der Verbindungen von Formel I mittels katalytischer Hydrierung zwecks Bildung eines Iminoketons, das nach anschließender Reduktion ein Aminoderivat der Formel V liefert.

Die Reduktion kann nach Verfahren erfolgen, wie sie oben zur Reduktion der Verbindungen I beschrieben wurden, und zwar gewöhnlich· nach dem sog. "Birch"-Verfahren /vgl. die oben genannten Literaturstellen/.

Diese Modifikation kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

Hydrierung/
Katalysator

Reduktion

VIb

Die erhaltenen Iminoketone VIa, b können auch mittels Natriumcyanohydroborat (NaBH₃CN) gemäß dem Verfahren nach J.Am.Chem.Soc.·., 93, 2897 (1971) reduziert werden.

Aufgrund der kombinierten Wirkung der beiden erfindungsgemäßen Verfahren ist 'es so möglich, eine Verbindung mit einer Jononstruktur III in ihr Derivat der Formel IV umzuwandeln. Diese Umwandlung kann als Verlagerung der Garbonylgruppe in der Seitenkette- angesehen werden und wird wie folgt schematisch dargestellt:

3 0 9 8 41/118 9

CH=C-C-R

- 12 -1

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CO—C-C Η

ι ? 3·

III

Diese Umwandlung ist eine bisher unbekannte und technisch originelle Lösung des Problems der Synthese ungesättigter cyclischer Ketone' der Formel IV. Die meisten dieser Verbindungen und verschiedene Verfahren zu ihrer. Herstellung sind bereits beschrieben. Die verwendeten Syntheseverfahren zur Herstellung dieser Verbindungen umfassen: . ₍

(a) die Teilhydrierung der entsprechenden acetyienischen Derivate (schweizerische Patentschrift 498 795);

(b) die direkte Kondensation eines organometallischen Propenderivates mit einem Cyclogeranoylderivat (schweizerische Patentschrift 503 684);

(c) die Cyclisation eines "Pseudoketons" mittels eines sauren Cyclisierungs— mittels (schweizerische Patentschrift 503 665);

(d) die Dehydrierung eines ^!Cyclohexenketons unter Bildung des entsprechenden Cyclohexadienderivates . (schweizerische Patentschrift 505 733).

Die vorliegende Erfindung schafft ein neues Verfahren zur Herstellung der Ketone der Formel IV mit den Vorteilen einer besseren Ausbeute und der Verwendung leichter zugänglicher Ausgangsmaterialien als die bisherigen Verfahren.

Typische Beispiele von Verbindungen der oben genannten Formeln sind u.a.:

0 9 8 4 1/118

" ¹³ " 2315638

3-Methyl-5-/2,6,e-trimethyl-cyclohex^-en-1-yl7-isoxazol 3-Methyl-5-£2,6,6-trimethyl-eyclohex-1-en-1-yl7-iso:Kazal 3-f»1ethyl-5-^2-niBthylen-6, ö-dimethyl-cyclohex- "l-ynj-isoxazol 3-Methyl-5-/2,6,6-trimethyl-cyclohexa—1,3-dien-1-ylJ-isoxazol 3-Methyl-5-/2,5,6,6-tetranethyl-cyclohex-2~en-1-yi7-isoxazol 3,4~Dimethyl-5-£2,6,6-trimethy1-cyclohex—2-en-1-ylJ-isoxazol 2,6,6-Xrimethyl—1-/3-amino-but-2~enoyl7-cyclohex-2-en 2,6,6-Trimethyl—1—/jä-amino-but-^-enoylJ-cyclahex-i-en und 2-Methylen-6,6-dimethyl—i-^/

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante organoleptische Eigenschaften und verleihen Substanzen, zu welchen sie zugefügt werden, fruchtige und süße, an das Aroma bestimmter Tabake erinnernde Noten. Sie werden insbesondere , zur Modifizierung, Verstärkung oder Verbesserung der'gerucheigenschaften von Parfumkompositionen und als geruchtragende Bestandteile in verdünnten oder konzentrierten Parfüms und parfümierten Produkten verwendet.'

Die verwendete Konzentration der Isoxazole der Formsl I zur Erzielung einer interessanten Wirkung kann stark variieren. '

In Parfumkompositionen erhält man z.B. interessante Wirkungen durch die Anwesenheit der neuen Verbindungen in Konzentrationen von 0,5—1 "Jb des Gesamtgewichtes der parfümierten Komposition. In Abhängigkeit von dem zu erzielenden organoleptischen Ergebnis können diese Konzentrationen bis zu 1Q-15 ⁰Ja oder mehr betragen.

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Wenn die Verbindungen der Formel I zur Modifizierung, Verbesserung oder

Verstärkung der organoleptischen Eigenschaften von Nahrungs— und Genußpharmazeutischen Produkten mitteln,.Txernahrung, Getränken/oder Tabak verwendet werden, kann dies in Anteile von etwa 10-100 ppm, bezogen auf das zu aromatisierende Produkt, geschehen. '. . '

In allen Fällen können die oben angegebenen Bereiche über die genannten Werte erhöht werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturangaben sind in C.

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Beispiel· 1

3-Methyl-5-l2>6₃6-trimethyl-cyclohex-2-en-l-yl7-isoxazoI

Eine Lösung von 53 _S8 g (0,260 Mol) a-Jor.onoxim in 750 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit einer Natrium- · bicarbonatlösung (88,9 g) in 750 ml Wasser versetzt.

Anschliessend arbeitete man unter Lichtabschluss und es erfolgte die Zugabe einer in 500- ml Wasser hergestellten kaliumiodid- (148,6 g) Jod- (69, 2 gj 0,270 Mol) Lösung. Nach 7-stündigem Erhitzen am Rückfluss liess man die Lösung eine Macht lang stehen. Nach Verdünnen derselben mit 500 ml konzentrierter wässriger Natriumbisulfitlösung zog man das Reaktionsgemisch mit Aether (750 ml) aus und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem-Natriumsulfat und dampfte sie dann unter vermindertem Druck ein. Der dabei erhaltene Destillationsrückstand ergab 28,75 'g Isoxazol mit einer Ausbeute von 54 %· .

K.P. 69-7O°/0.04 Torr. ^

IR (CHCl ) : 2960, 1595, l445_s I4l5 cm"¹ NMR (CDCl₃) : 0,73 (3H₉ s); 0,99 (3H, s);-l,55 (3H, m); 2,22

(3H, s); 2,92 (IH, breite Bande, s); 5,49 (IH, m); 5,68 (IH, s); 1,2 - 2,2 (4H, multiplet) δ ppm. UV (EtOH 95 %): nm max 218 (e 9750).
MS (70 eV) : M⁺ = 205.

Das nach der oben beschriebenen Methode als Ausgangsprodukt zur Herstellung des Isoxazole verwendete et-Jononoxim

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■- 16 -

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kann wie folgt hergestellt werden:

77 g Hydroxylaminchlorhydrat und 125 g wasserfreies Natriumacetat in-200 ml Wasser wurden zu einer aus 200 g a-Jonon und 500 ml Aethanol bestehenden Lösung zugegeben. Die Reaktion war schwach isotherm und die Temperatur stieg bis auf etwa 35°. Nachdem man das Reaktionsgemisch 15 Min. lang unter Rühren gehalten hatte, wurden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückgebliebene wässrige Lösung wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2 Fraktionen von je 150 ml Petroläther (K.p. 80-100°) ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zuerst mit Wasser dann mit verdünnter 10 #iger Natriumbicarbonatlosung neutral gewaschen. Nach Eindampfender flüchtigen Bestandteile erhielt man einen Rückstand, der aus 210 g des gewünschten Oxims bestand. Eine Analysenprobe wurde durch Reinigen mittels Dünnschichtchromatographie hergestellt.

Beispiel 2

2y6,6-Trimethyl-l-Zbut-2--enoyl7-cyclohex-2--en

a) 4,10 g (0,020 Mol) des 3-Methyl-5-/~2,6,6-trimethylcyclohex-2-en~l-yl7-isoxazols wurden in 5 ml wasserfreiem Aethanol einer Mischung vom 83,6 tigern Plat'inoxyd (0,173 g) in 30 ml Aethanol zugesetzt. Die genannte Mischung v/ar vorher hydriert worden. Die Lösung wurde sodann bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert und nach Absorption eines Äquivalents Wasserstoff über "Celite" filtriert. Die zurück-

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gebliebene Lösung wurde nach dem Eindampfen unter verminderten Druck über eine Magnesiumsilikatkolonne chromatographiert; als Eluierungsmittel diente dabei eine Chloroform-Hexan-Mischung im Verhältnis 25/75- So erhielt man 3,73 g (90 % Ausbeute) des 2,6,6-Trimethyl-l-Z3-amino-but-2-enoyl7~cyclohex-2-ens.

IR (CHCl₃) : 348S, 2950, 1615, 1590, 1520 cm"¹ NMR (CDCl₃) : 0,89 (6H, s); 1,58 (3H, m); 1,90 (3H, s); 2,38

(IH, breite Bande, s); 5,06 (IH, breite Bande, s); 5,50 (IH, m); 1,2 - 2,3 (iH, multiplet) δ ppm UV (EtOH 95 %)'. nm max 301 (ε l8.4OO)
MS (70 eV) : M⁺ = 207.

Eine unter Rühren gehaltene Mischung aus 500 ml flüssigem Ammoniak, 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, Ik ml tert.-Butanol und 2,004 g (9,68 mMol) 2,6,6-Trimethyl-l-Z3-amino-2-but-2-enoyl7-eyclohex-2-en wurde bis zur unveränderlichen Blaufärbung der Lösung mit metallischem Natrium versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 Min. weiter gerührt worden war, gab man der genannten Mischung festes Ammoniumchlorid bis zur vollständigen Entfärbung zu; das Ammoniak wurde anschliessend unter einem Argonstrom abgezogen. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 25 ml Aether, dann mit 75 ml konzentrierter Ammoniumchloridlösung versetzt und schliesslich mit 2 Fraktionen bestehend aus 200 ml Aether und 100 ml Chloroform ausgezogen. Die vereinigten- organischen Extrakte wurden getrocknet und unter

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vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhielt man 2 g eines Produktes, das nach Erhitzen am Rückfluss in 40 ml Toluol eine Lösung ergab, die nach fraktionnierter Destillation 1,45 g 2,6,6-Trimethyl-l-ZTbut-2-enoyl7-cyclohex-2-en aufwies. Die analytischen Daten des erhaltenen Produktes stimmten mit denen einer reinen Probe, die nach einer der bekannten Methoden hergestellt worden war, überein.

b) Eine unter Rühren gehaltene Mischung aus 500 ml flüssigem Ammoniak, 100 ml Tetrahydrofuran, I¹I ml tert .-Butanol und 10 g (49, 3 mMol) 3-Methyl-5-i"2_s6_s6-trimethyl-cyclohex-2~en-l-yl7-isoxazol wurde mit metallischen Natrium bis zur unveränderlichen Blaufärbung der Lösung versetzt. Nach 15 Min. langem Rühren des Reaktionsgemisches gab man festes Ammoniumchlorid bis zur vollständigen Entfärbung zu. Das Ammoniak wurde anschliessend unter einem Argonstrom abgezogen. Nach Zugabe von 100 ml Aether und 500 ml konzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung zur obigen Mischung wurde diese mit 2 Fraktionen bestehend aus 500 ml Aether und 250 ml Chloroform ausgezogen. Die' vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 400 ml Toluol gelöst. Die betreffende Mischung wurde anschliessend über eine Kolonne aus Pyrexglas (13 mm χ 150 mm) gegossen und auf 225° erhitzt. Jene war mit vorher in Schwefelsäure und Wasser (3/32 in) gereinigten Glasspiralen gefüllt.

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Während der Pyrolyse liess man einen schwachen Argonstrom durch das System kreisen und das gebildete Produkt wurde in einem mittels Trockeneis gekühlten Gefass aufgefangen. Nach Einengen des Volumens unter vermindertem Druck und nachfolgender fraktionnierter Destillation erhielt man 3_S198 g 2,6,6-Trimethyll-Zbut-2-enoyL7-cyclohex-2-en (82 % Ausbeute). Später wurde das Produkt chromatographiseh mit Hilfe einer Magnesiumsilikatkolonne (250 g) durch Eluieren mit einer Chloroform-Hexanmischung (25/75) gereinigt. Anschliessend wurden die flüchtigen Bestandteile eingedampft und der Rückstand fraktionniert destilliert. 2,88 g des reinen Ketonproduktes wurden so gewonnen. K.p. 55-6°/ 0,04 Torr. Die analytischen-Daten des erhaltenen Produktes stimmten -mit denen einer reinen Probe, die nach einer der bekannten Methoden hergestellt worden war, überein (Schweizer Patent Nr. 503.685).

Beispiel 3

-5~^2 ₅ 6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl7-isoxazol

Eine Lösung von I36 g Natrxumbicarbonat in I3OO ml Wasser wurde unter Rühren einer Lösung von 85 g (0,410 Mol) ß-Jononoxim in 15OO ml Tetrahydrofuran zugegeben.

Anschliessend versetzte man das Reaktionsgemisch unter Lichtabschluss mit einer Kaliumjodidlösung (235 gj l4l und Jod (109 g; 0,43 Mol) in 1000 ml Wasser. Nach 4-stündigem Erhitzen am Rückfluss liess man die Lösung eine Nacht lang stehen. Dann verdünnte man sie mit 1500 ml konzentrierter

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wässriger Natriumbisulfitlösung, zog das Reaktionsgemische mit 3 1 Aether aus, trocknete die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampfte sie unter vermindertem Druck ein. Der dabei erhaltene Rückstand ergab nach fraktionnierter Destillation 77,2 g Isoxazol (91 % Ausbeute) •K.p. 7O~l°/O,O3 Torr.

IR (CHCl₃) : 293O, I655, 1585_s I²JlO cm"¹ NMR (CDCl₃).: 1,00 (6H, s); 1,50 (3H, s)j 2,27 (3H, s).; 5,86

(IH, s); 1,5 - 2,2 (6H, multiplet) δ ppm . UV (EtOH.95 %) : ran max 209, 224
MS (70 eV) : M⁺ - 205.

Das nach der oben beschriebenen Methode als Ausgangsprodukt zur Herstellung des Isoxazols verwendete ß-Jononoxim kann wie folgt hergestellt werden:

77 g Hydroxylaminchlorhydrat und 125 g wasserfreies Natriumchlorid in 200 ml Wasser wurden zu einer Lösung, die 200 g ot-Jonon in 500 ml Aethanol enthielt, zugegeben. Die Reaktion war schwach exotherm und die Temperatur stieg auf etwa 35 · Nachdem man das Reaktionsgemisch noch weitere 15 Minuten unter Rühren gehalten hatte, destillierte man die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum ab. Die zurückgebliebene wässrige Lösung wurde anschliessend mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2 Fraktionen Petroläther von je I50 ml (K.p. 80-100°) ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter 10 #iger Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Durch

3 0 9 8 4 1/118 9

Eindampfen der flüchtigen Bestandteile erhielt man einen Rückstand, der aus 210 g des gewünschten Oxims bestand. Eine Analysenprobe wurde durch Reinigen mittels Dünnsehiehtchronatographie hergestellt. Das erhaltene Produkt wies einen K.p. von 90°/0,001 Torr auf.

Beispiel 4

2,6,6-Trimethyl-l-£but-2-enoyl7-cyclohex-2-en

a) Eine Mischung von 82,9 tigern Platinoxyd (1,396 g) in 600 ml Aethanol, welches vorher hydriert worden war, wurde mit 30,75 g (0,15 Mol) 3-Methyl-5-Z2,6,6-trimethyl-eyclohex-len-l-yl.7-isoxazol in 50 ml wasserfreiem Aethanol versetzt« Die alkoholische Lösung wurde sodann bei^ Raumtemperatur und Normaldruck hydriert und, nach Absorption einer äquivalenten Menge Wasserstoff, über "Celite¹¹ abfiltriert. Die zurückgebliebene Mischung wurde nach Einengen ihres Volumens unter vermindertem Druck in Hexen, welches Spuren von Aethanol enthielt, umkristallisiert. Dabei erhielt man 30,91 g (100 % Ausbeute) 2,6,6-Trimethyl-l-Z3-amino-but-2-enoyIÜ^r-cyelohex-l-en, welches in 2 miteinander austauschbaren kristallinen Formen vorkommt. P.p. 124,5 - 125»0° und 135"6°. IR (CHOI,) : 3490, 1610, 1510 cm"¹
NMR (CDCl₃) : 1,09 CSH, s); 1,56 (3H, s)j 1,92 (3H, s); 5,00

(IH, breite Bande, s); 1,4 - 2,1 (6H, multiplet) 6 ppm

309841/1189

UV (EtOH 95 %) : ran max 303 (ε 20.100) MS (70 eV) : M⁺ = 207.

Eine unter Rühren gehaltene Mischung aus 250 ml flüssigem Ammoniak, 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,358 g tert.-Butanol und 1,002 g (4,84 mMol) 2,6,6-Trimethyl-l-Z3-aminobut-2-enoyl7'-cyclohex-l-en wurde mit metallischem Natrium bis zur unveränderlichen Blaufärbung der Lösung versetzt. Nach 15 Min. langem Rühren des Reaktionsgemisches gab man festes Ammoniumchlorid bis zur vollständigen Entfärbung zu. Das Ammoniakwurde anschiiessend unter einem Argonstrom abgezogen. Nach Zugabe von 25 ml Aether, und 75 nil konzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung zur obigen Mischung wurde diese mit 2 Fraktionen von je 200 ml Aether und je 100 ml Chloroform ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und 1,038 g des so erhaltenen Rückstandes in 10 ml Toluol gelöst. Die betreffende Mischung wurde dann eine Nacht lang am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand lieferte nach fraktioniert er Destillation 0,177 g 2,6,6-Trimethyl-l-Zbut-2-enoyl/-cyclohex-2-en. Die analytischen Daten des erhaltenen Produktes stimmten mit denen einer reinen Probe, die nach einer der bekannten Methoden hergestellt worden war, überein (r. Schweizer Patent No. 505.773).

309841/1189

b) Eine unter Rühren gehaltene Mischung aus 500 ml flüssigem Ammoniak, 30 ml Tetrahydrofuran, 2,796 g tert.-Butanol und 2,593 g (12,65 mMol) 3-Methyl-5-£2,6,6-trimethyl-cyclohex-I~en-l-yl7-isoxazol wurden mit metallischem Natrium bis zur unveränderlichen Blaufärbung der Lösung versetzt. Nach weiterem, 15 Min. langem Rühren des Reaktionsgemisches, gab man der genannten Mischung festes Ammoniumchlorid bis zur vollständigen Entfärbung zu. Das Ammoniak wurde anschliessend unter einem Argonstrom abgezogen. Nach Zugabe von 50 ml Aether und 300 ml konzentrierter wässriger Ammoniumchloridlosung zog man die Mischung mit 2 Fraktionen, bestehend aus 300 ml Aether und 150 ml Chloroform, aus. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und in 50 ml Toluol, das Spuren von p-Toluolsulfonsäure enthielt gelöst. Die dabei erhaltene Mischung wurde 24 h lang am Rückfluss erhitzt, dann unter Vakuum eingedampft und destilliert, um 1,037 g (84 % Ausbeute) 2,6,6-Trimethyll-Zbut-2~enoyl7-cyclohex-l-en, K.p. 55°/O,O4 Torr, zu liefern. Die analytischen Daten des erhaltenen Produktes stimmten mit denen einer reine Probe, die nach einer der bekannten Methoden hergestellt worden war, überein.

Beispiel 5

3_J4-Dimethyl-5-/'2,6,6-trimethyl-cy.clohex-2-en-l-yl.7-isoxazol Eine Lösung von 4,50 g Natriumbicarbonat in 25 ml

Wasser wurde unter Rühren einer Lösung von 2,42 g (0,011 Mol)

309841/1189

.α-Isomethyljononoxim in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben.

Anschliessend versetzte man das Reaktionsgemisch unter Lichtabschluss mit einer Kaliumjodidlösung (5,80 g) und Jod (2,84 g; 0,011 Mol) in 15 ml Wasser. Nach l8-stündigem Erhitzen am Rückfluss leerte man das Reaktionsgemisch in. 130 ml konzentrierte Natriumbisulfitlösung. Dann zog man es mit 150 ml Aether aus •und die organischen Extrakte wurden zuerst über Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Durch fraktionniertes Destillieren des erhaltenen Rückstandes erhielt man 1,380 g des gewünschten Isoxazols (Ausbeute 57 %) K.p. 72-*»°/ 0,0*1 Torr. .

IR (CHC1,) : 2910, 1620, 1440, l4l4 cm"¹ .

NMR (CDCl₃): 0,72 (3H, s); 1,00 (3H, s); 1,50 (3H, m); 1,90

(3H, s); 2,l4 (3H, s); 2,96 (IH, breite Bande, s); 5,63,(IH, m); 1,2 - 2,2 (4H, multiplet) δ ppm UV (EtOH 95 JS): nm max 225 (ε 8150)
MS (70 eV) : M⁺ = 219.

Das nach der oben beschriebenen Methode als Ausgangsprodukt zur Herstellung des Isoxazols verwendete α-Isomethyljononoxim kann wie folgt hergestellt werden:

16 g Hydroxylaminchlorhydrat in 60 ml Wasser wurden zu einer unter starkem Rühren gehaltenen Lösung von 4l,2 g (0,200 Mol) a-Isomethyljonon in Aethanol zugegeben. 22 g Natriumbicarbonat wurden dann in kleinen Mengen der genannten Lösung zugesetzt und die so erhaltene Mischung wurde 24 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen goss man die genannte'Mischung in 250 ml

309841/1189

Wasser und zog sie mit 750 ml Aether und 130 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft um 43,6 g des gewünschten Oxims zu liefern. Durch fraktionnierte Destillation erhielt man 41,1 g ct-Isomethyljononoxim (93 % Ausbeute): K.p. 110-2°/0,05 Torr.
IR (CHCl₃) : 3560, 3250, 2900, I63O cm"¹

NMR (CDCl₃) : 0,79 (3H, s); 0,92 (3H, s); 1,53 (3H, m); 1,94 ■ (3H, breite Bande, s)j 2,06 (3H, s)j 2,66 (IH, d, J= 10 Hz); 5,41 (IH, m); 5,69 (IH, d von q,J= 10, 0,5 Hz); 9,85 (IH, breite Bande); 1,2 - 2,2 (4h, multiplet) δ ppm
UV. (EtOH 95 %): nm max 236 (ε 22.800)
MS (70 eV) : M⁺ = 221.

Beispiel" 6

2,6,6~Trimethyl-l-£^l2-methyl-b^t-2-enoyl·7~cyclohex-2-ene

Eine unter Rühren gehaltene Mischung aus 500 ml flüssigem Ammoniak, I60 ml Tetrahydrofuran, 18,5 ml tert.-Butanol und 14,25 g (0,065 Mol) 3,4-Dimethyl-5-/2,6,6-trimethylcyclohex-2-en-l-yl7-isoxazol wurde bis zur unveränderlichen Blaufärbung der Lösung mit metallischem Natrium versetzt. Nach weiterem 20 Minuten langem Rühren des Reaktionsgemische» gab man der genannten Mischung festes Ammoniumchlorid bis zur vollständigen Entfärbung zu. Das Ammoniak wurde anschliessend

309841/1189

unter einem Argonstrom abgezogen. Nach Zugabe von 50 ml Aether und 500 ml konzentrierter.wässriger Ammoniumchloridlösung zog man die Mischung mit 1500 ml Aether und 100 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zuerst über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der so erhaltene Rückstand in 350 ml Toluol gelost. Diese Toluollösung wurde anschliessend über eine Kolonne aus Pyrexglas (13 mm χ 150 mm) gegossen und auf 225-250° erhitzt. Jene war mit vorher in Schwefelsäure und Wasser (3/32 in) gereinigten Glasspiralen gefüllt. ■

Während der Pyrolyse liess.man einen schwachen Argonström durch das System kreisen und das gebildete Produkt wurde in einem mittels Trockeneis gekühlten Gefäss aufgefangen. Nach Einengen des Volumens unter vermindertem Druck und nachfolgender fraktionnierter Destillation erhielt man 7,917 g. 2_>6,6-Trimethyl-l-£2-methyl-but-2-enoyl7-cyclohex-2-en C 59 % Ausbeute): K.p. 7O-l°/O,O5 Torr.
IR (CHCl,) : 2920, 1655, iSMO cm"¹

NHR (CDCl₃) : 0,80 (3H, s)j 0,97 C3H, b)j 1,56 (3H, m); 1,86 (3H, breite Bande, s)j 2,00 (3H, m); 3,5¹I (IH, breite Bande, s); 5,63 (IH, m) j 6,85 (IH, q, J= 6,5 Hz.)j 1,2 - 2_S2 (HH₃ multiplet) δ ppm UV (EtOH 95 SO: nm max 233 (ε 12.600) MS (70 eV) : M⁺ =206.

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Beispiel 7

3-Methyl-5-^2-roethylen - 6, 6^dimethyl-cyclohexy!L7-isoxazol

Eine Lösung von 13,6 g Natriumbicarbonat in 230 ml Wasser wurden einer Lösung von 8,5 g γ-Jononoxim in 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben.

Anschliessend verfuhr man nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode, wobei man die obige Lösung mit 23»5 g Kaliumiodid und 10,9 g Jod versetzte. Die Lösung wurde sodann 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit Petroläther ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte ergaben nach der üblichen Behandlungsweise wie Trocknen und Eindampfen der flüchtigen Bestandteile 8,4 g Rohprodukt, welches nach fraktionnierter Destillation 6,0 g des gewünschten Isoxazols in Form eines gelblichen OeIs lieferte. K.p. 130°/0,001 Torr, Die gaschromatographische Analyse der erhaltenen Probe ("Carbowax"-Säule, 3 m, l80°) ergab, dass sich das erhaltene Produkt aus zwei Substanzen im Gewichtsverhältnis von 80:20 zusammensetzte, und dass das Hauptprodukt aus dem gewünschten Isoxazol bestand. n_D = 1,5025; djj⁰ = 1,005.
IR : 3080, 1640, 1590, 890 cm"¹
NMR : 0,92 (6H, 2s); 2,·21 (3H, s); 3,3 (IH, s); 4,58 et 4,76

(2H, 2m); 5,75 (IH, s) θ ppm
MS : M⁺ = 205 (?3); m/e: 190 (13); 177 (25); 162 (8); 149 (10); 137 (100); 122.(10); 108 (15); 97 (13); 82 (15); 69 (63); 55 (13); 41 (50); 27 (38).

309841/1189

Das in der oben angegebenen Methode als Ausgangsp verwendete γ-Jononoxim kann wie folgt hergestellt werden:

Eine.Lösung von 30 g γ-Jonon in 75 ml Aethanol wurde iU einer Lösung von 12 g Hydroxylaminchlorhydrat und 21,6 g Vatriumacetat in. 30 ml Wasser zugegeben. Die Zugabe war nach ί Minuten beendet. Die Reaktion war schwach exotherm und das •ieaktionsgemisch wurde noch 30 Minuten lang weitergerührt und iann unter vermindertem Druck eingedampft. Anschliessend wurde tie genannte Lösung mit 30 ml Wasser und 30 ml , Aether versetzt und mit' Petroläther ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte lieferten nach dem Trocknen und Eindampfen 31>2 g v*ines dickflüssigen OeIs. Ein aliquoter Teil wurde in einem «deinen Destillationsrohr bei.einer Temperatur von 180 und >,001 Torr Druck destilliert. Hierbei erhielt man ein reines "rodukt, welches, wie es aus der gaschromatographischen Analyse •.ervorgeht, aus einer Mischung der gewünschten Verbindung ♦ "i Form der beiden syn- und anti-Isomeren im Verhältnis von •':80 besteht.
*_v = 1,5294; djp = 0,970.
"* ■ 3250, 1640, 980, 888 cm"¹
'*'* : 0,85 et 0,92 (6H, 2s); 2,01 (3H, s); k₉5k et 4,72 (2H, 2m) j

6,1 (2H, d, J= 5 Hz) δ ppm
'". : M⁺ = 207 (0,1); m/e: 191 (1); 176 (3); 159 (2); 148 (1);

136 (3); 123 (M) i 107 (3)5-91 (2); 81 (3)5-69 (3); 58 (20).; 43 (100); 27 (38).

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Beispiel 8

2-Methylen - 6₃6-dimethyl-l-Zbut-2-enoyl7~cyclohexan

a) 4,1 g 3-Methyl-5-Z2-methylen - 6,6-dimethyl-cyelohexyU-isoxazol in 10 ml wasserfreiem Aethanol wurden in Gegenwart einer kleinen Menge Raney Nickel und KOH hydriert. Nach Absorption von 440 ml Wasserstoff (die etwa 90 % der theoretischen Menge entsprechen) wurde die Lösung filtriert, neutral gewaschen und eingedampft, um 4 g eines öligen Rückstandes zu liefern. Durch gaschromatographische Trennung ("Carbowax"-Säule, 1,5 m) erhielt man mit einer 80 Jiigen Ausbeute 2-Methylen-6, 6-dimethyl-l-£5-amino-but ^-enoyXZ-cyclohexan. rip = 1,5448; d²⁰ = 1,009.
IR : 3400, 1620, 888 cm"¹
MS ': M⁺ = 207 (3); m/e: 163 (D; 150 (1); 136 (2); 123 (2); 109 (3); 93 (3); 84 (100); 69 (8); 55 (3); 41 (9); 29 (2).

Eine Mischung aus etwa 200 ml flüssigem Ammoniak,

2,8 g tert.-Butanol und 2,1 g 2-Methylen - 6,ö-dimethyl-l-ZS-aminobut-2-enoyX7-cyclohexan wurde mit 1,5 g metallischem Natrium versetzt. Die Lösung wies eine unveränderliche Blaufärbung auf. Nachdem man das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten unter Rühren gelassen hatte, verfuhr man nach der in Beispiel 2 angeführten Methode. Nach Extrahieren mit Chloroform und nachfolgendem Eindampfen der organischen Extrakte erhielt man einen Rückstand, der nach Ausziehen mit einer Aether-Chloroform-Mischung im Verhältnis 2:1 und der anschliessenden üblichen Behandlungsweise, wie Trocknen und Eindampfen, 3 g eines öligen Produktes, welches

309841/1189

- 30 - ■ .

aus 2-Methylen - 6,o-dimethyl-l-ZS-amino-butanoyiy-cyclohexan.

bestand ergab.

IR : 3200, 1710, 1635, 890 cm"¹

NMR : 0,86 et 0,96 (6H, 2s); 1,12 (3H, d, J=6 Hz); 2,"95 (IH, s)j

4,7 et 4,8 (2H_S 2m) δ ppm
MS : M⁺ = 209 (0,2); m/e: 192 (8); 177 (7); I66 (3)5 .1^9 (7); 137 (12) j 123 (20); 109 (37); 93 (15); 81 (30); 6-9 (90); 57 (35); 41 (58); 27 (15).

Nach dem oben angegebenen Verfahren kann man ebenso das gewünschte Aminoderivat durch direkte Reduktion des '.-3-Methyl-5-/2-methylen - 6,6-dimethyl-cyclohexyiy-isoxazol mit metallischem Natrium herstellen.

b) 1 g 2-Methylen - 6_s6-dimethyl-l~/3-amino-butanoyü^-cyclohexan in 25 ml Toluol wurde 3 Stunden lang in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsä'ure am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 10 #iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen_s anschliessend getrocknet und eingedampft. Dabei erzielte man O₃6 g 2»Methylen-6,6-dimethyl-l-/but-2-enoyl7-cyclohexan. Die analytischen Daten stimmten mit denen einer reinen Probe, die nach einer der bekannten Methoden hergestellt worden war, überein. .

Beispiel 9

Eine Parfümbase wurde durch Mischen der folgenden Komponenten (Gewichtsteile) hergestellt:

309841/1189

Menthol 10

Eugenol 50

Cumarin 20

10 /Siges* Muscon 20

Phenylathylalkohol 120

Lavendel 210

Nelkenpfefferöl 40

Zimtöl 5

Synth. Bergamotte 270

10 iiges* Cyclopentadecanon 30 Methyldihydrojasmonat 20

Eichenmoos abs. 15

Benzylsalicylat 20

Isobutylsalicylat 30

Bourbon Geraniumöl , 70

Moschus Keton 20

Total ' 950 ■

Gibt man zu 9,5 Teilen der oben angegebenen Parfümbase 0,5 Teile 3-Methyl-5-Z2,6_s6-trimethyl-cyclohex-2-en-l-yl7-isoxazol hinzu, so erhält man eine Komposition, die eine besonders harmonische Note von Orienttabak aufweist. Aehnliche Geruchseffekte beobachtete man bei der Zugabe von 3-^?1'^!2thyl-5- £2,6,6-trimethyl-cyelohex-l--en-l-yl7-isoxazol oder 3-"ethyl-5-/2-methylen - 6,6-dimethyl-cyclohexyl7-isoxazol zur obigen Parfüm-

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in 95 JSigem Aethanol

base. Ein besonders interessanter Geruchseffekt wurde unter Verwendung von 3>4-Dimethyl-5-/2_s 6,6~trimethyl-cyclohex-2-en-l-y\J-isoxazol erzielt. In diesem Falle trat die Tabaknote besonders ausgeprägt hervp.r.

Beispiel 10 Herstellung einer "Tutti-Frutti"-artigen Aromakomposition

Eine "Tutti-Frutti"-artige Aromakomposition wurde durch Mischen der folgenden Komponenten (Gewichtsteile)' hergestellt:

• Vanillin 20

Allylcaproat 10

Citral .20

Amylbutyrat 35 ·

Orangenöl 45

Aethylbutyrat 75

Aethylacetat \- I85

Amylacetat · 185

Zitronenöl ^QO

Total ""' 975 ·

25 g 3-Methyl--5-Z2,6_J6-trimethyl-cyclohex-2-en-l-yU-isoxazol wurden zu 975 g der obigen Mischung zugegeben und man bezeichnete sie als "Testkomposition". Eine "Kontrollkomposit-ion" wurde durch Zugabe von 25 g Zitronenöl zu 975 g der obigen Mischung hergestellt.

30984 1/1 189

Die "Test"- und "Kontrollkompositionen" wurden den unten genannten Lebensmitteln in den angegebenen Mengenverhältnissen (100 kg zu aromatisierendes Produkt) zugefügt. Kuchen 20,g

Pudding 5 - 10 g

Bonbon 15-2Og

Bonbon: 100 g Zuckersirup (den man durch Lösen von 1 kg Sucrose in 600 ml Wasser erhielt) und 20 g Glucose wurden gemischt und langsam auf 145° erhitzt. Das Aroma wurde dann in die Masse eingearbeitet und man liess die Mischung daraufhin erkalten und hart werden.

Pudding; Man gab unter Rühren eine Mischung von 60 g Sucrose und· 3 g Pectin zu 50 ml heisser Milch hinzu. Die Mischung wurde für einige Minuten zum Sieden gebracht und die Aromazugabe erfolgte nach Erkalten.

Kuchen: Man mischte folgende Bestandteile: 100 g Pflanzenmargarine, 1,5 g NaCl, 100 g Sucrose, 2 Eier und 100 g Mehl. Das Aroma wurde dann in die obige Masse eingearbeitet und die Mischung wurde ¹IO Minuten lang auf l80° erhitzt. Die Proben der fertigen Lebensmittel wurden von einer Gruppe von Geschmacksprüfern gekostet und organoleptisch bewertet. Alle erklärten sofort einstimmig, dass sich die "Testproben" gegenüber den "Kontrollproben" durch eine ausgeprägtere fruchtige Note auszeichneten.

309841/1189

e i s ρ i e 1 11

3-Methyl-5-Z2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l-yl7-N-methyl-isoxazoliumj odid

5,0 g Methyljodid wurden zusammen mit 0,270 g (1,31 mMol) 3-Methyl-5-Z^,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en-l--y:L7-isoxazol, welches nach dem in Beispiel 3 angeführten Verfahren hergestellt werden kann, eine Nacht lang in einem luftdicht verschlossenen Rohr bei etwa 100° erhitzt. Nach Erkalten und Eindampfen des überschüssigen Methyljodids erhielt man ein kristallines Produkt, das nach Umkristallisieren in einer Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Aceton-Mischung 0,230 g (50 % Ausbeute) des gewünschten Isoxazoliumsalzes lieferte. F.p. 208-209°.

IR (CHCl₃) : 1595, 1520 cm"¹
NMR (CDCl₃) : 1,07 (6H, s)j 1,4 - 2,3 (6H₅, multiplet); 1,73

(3H, s); 3,03 (3H, s); 4,5*» (3H, s); 6,89 (IH, s) δ ppm _N ,

UV max (EtOH 95 %): 221 (ε - 21-500), 275 (ε = 4.860) ran

Behandelt man das, nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellte 3-Methyl-5-£2,6₅6-trimeth₍yl-cyclohex-2~en-l-yl7-isoxazol in gleicher Weise, so erzielt man mit Hl #iger Ausbeute das gleiche Isoxazoliumsalz wie jenes", das aus dem Cyclohex-1-en.Derivat erhalten wurden.

309841/1183

Beispiel 12

3-Methyl-5-£2,6,6-trimethyl-cyclohex-2--en-l-yl7-isoxazol

54 g 4-Z5,6_J6-Trimethyl-cyclohex-2-en-l-yl7-3,¹lepoxy-2-butanon-oxim, welches nach der unten beschriebenen Methode hergestellt werden kann, wurden in 500 ml Benzol und in Gegenwart von 2 g p-Toluolsulfonsäure H Stunden lang erhitzt. Das sich im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasser wurde nach und nach durch azeotrope Destillation ausgeschieden.

Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit einer NaHCO,-Lösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet und'abdestilliert. So erhielt man 35 g (71 %) des gewünschten Produktes mit K.p. 73~4°/O,Ol Torr. Die analytischen Daten stimmten mit denen, die in Beispiel 1 angegeben sind, überein.

Das nach dem oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete Butanonoxim kann wie folgt hergestellt werden:

50 g a,3-Epoxy-a-jonon /das nach der in HeIv. Chim. Acta, 53_, 531 (1970) angegebenen Methode hergestellt werden kann7 wurden in I¹JO ml Aethanol gelöst und langsam einer Lösung von 35 g Natriumacetat in 50 ml warmem Wasser und 20 g Hydroxylaminchlorhydrat zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde eine Nacht lang unter Rühren gehalten. Nach Eindampfen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck wurde der so erhaltene Rückstand mit

303841/1189

100 ml Wasser verdünnt. Nach erfolgter Petrolatherextraktion und nach Trennen, Reinigen, Trocknen und Eindampfen der organischen Extrakte erhielt man 53,6 g eines viskosen Oeles, welches nach Destillieren ein Produkt mit K.p. 12O-13O°/O,i

Torr aufwies.
¹D

20
n_n = 1,5101; d = 1,012.

IR : 3250 cm"¹

NMR : 0,94 et 1,1 (6H, 2s); 1,68 (3H, s); 1,7 (3H, s.); 2,75

et 3,32 (2H); 5>45 (IH, m) δ ppm MS : M⁺= 223 (0,1); m/e: 205 (8); 192 (2); 177 (2); 149

; 137 (34); 123 (83); 109 (46); 93 (34); 81 (80); 67 (36); 55 (34); 43 (100); 27 (4o).

Beispiel 13

3-Methyl-5~Z2-methylen - 6,6-dimethyl-cyclohex-l~yl.7-isoxazol 2,1 g 4-Z"2-Methylen- 6,6-dimethyl-cyclohex-l-y:L7-3,4-epoxy-2-butanon-ⁱQxim threo, welches aus dem Epoxy-y-jonon /HeIv. Chim. Aeta, 54,, 1805 (197=1)7 hergestellt werden kann, wurden nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode behandelt. Dabei erhielt man 1,4 g des gewünschten Isoxazols. K.p. 70-3°/ 0,01 Torr. Die analytischen Daten stimmten mit denen einer reinen Probe, die nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, überein. .

Durch Behandlung des Erythroderivates nach den oben genannten Bedingungen, erhielt man gleichfalls das gewünschte Isoxazol.

309841/1189

Die bei dem obigen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendetenthreo- und erythro-Butanonoxime können wie folgt hergestellt werden:

20 2 g Epoxy-γ-όοηοη (threo-; n_D = 1,4890; d =

0,9972), welches nach HeIv. Chim. Acta, 5i, 1805 (Ϊ971) hergestellt worden war, wurden nach der in Beispiel 12 angegebenen Methode durch Umsetzen mit 0,8 g Hydroxylaminchlorhydrat und 1,6 g Natriumacetat in 2 ml Wasser und 5 ml Aethanol in das entsprechende Oxim überführt.

Auf die gleiche Weise wurde das Erythro-epoxy-γ-Jonon (P.p. 43°) ungewandelt, um das entsprechende Butanonoxim zu liefern.

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Claims

Patentansprüche 1.— Verbindungen der Formel I:

der Ring eine endocyclische Doppelbindung in der 1-, 2-j 3- oder 4-Stellung oder eine exocyclische Doppelbindung in der 2-Stellung oder zwei konjugierte Doppelbindungen in der 1- und 3-Stellung enthält, wobei die Doppelbindungen

durch die gestrichelten Linien dargestellt sind,

12 3 4 5
und R ,R₁R₁R und R jeweils für eine niedrige Alkylgruppe mit etwa 1-6

Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom stehen. 2.-

•3.~ 3~Methyl~5-^,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-?yi7-isoxazol.

4.- S-Methyl-S-^-methylerT-ojo-dimethyl-cyclohex-i-ylJ-isoxazal.

5.- 3-Methy 1-5-/2,6,6-trimethyl-cyclohexa-1₈-3ⁱ-dien-1-yl7~isaxazol.

6.- 3-Methy1-5-^2,5,6,ö-tetramethyl-cyclohex^-en—1-yJ^?-isoxazal.

7.- 3_f4-Dimsthyl-5-^2,6,ß-trimethyl=-cyclQhex-2'-en~1-yl7-isoxazol.

B.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ils

II

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in welcher R bis R und die gestrichelten Linien die in Formel I angegebene Bedeutung haben, cyclisiert.

9.- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in -Anwesenheit eines Halogens oder eines Spenders eines positiven Halogens erfolgt.

10.~ Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in Anwesenheit .von Jod durchgeführt wird. ■

11.— Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in einem neutralen oder alkalischen Reaktionsmedium durchgeführt wird.

12,- Verfahren nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in Anwesenheit von Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat und bei einem pH-Wert zwischen etwa 7-12 durchgeführt wird.

13,- Verfahren nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Qv-Jonon-oxim _zu 3-Methyl-5-/2,6,6-trimethylcyclohex-2-en-1-yl7-isoxazol cyclisiert.

14.- Verfahren nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man B-Jonon-oxim zu S^iethyl-B-Z^Gje-trimethylcyclohex-i-erv-i-ylJ-isoxazol cyclisiert.

15.- Verfahren nach Anspruch B bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Jonan-oxim zu a-Methyl-S-Zp-methylen-öje-dimethylcyclohexyl/'-isöxazol cyclisiert.

1ti.~ Verfahren nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Didehydro-ß-jondn-oxim zu 3-Methyl-5-/2,6,6-trimethyl-cyclohexa-1,3-dien-1-yl7-isaxazol cyclisiert.

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17.- Verfahren nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man o(-Iron-^-oxim zu 3-Methyl-5-x,2,5,6,6-tetramethyl-cyclohex-2-en-1-ylJ-isoxazol pyclisiert.

18.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer exocyclischen oder endocyclischen Doppelbindung in der 2-Stel— lung des Ringes, dadurch gekennzeichnet, daß man eine' Verbindung der Formel VII: - '.-·'_;· • ₀ NOH - .

. R? X ^C^-^C C R¹ ·

ι Η J!

. VII

in welcher

der Ring eine obengenannte Doppelbindung enthält und die Substituenten die in Formel I angegebene Bedeutung haben, „

, r

in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels cyclisiert.

19.- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrati-.sierungsmittel eine starke organische oder Mineralsäure ist und die Cyclisation in Lösung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 60-90 C. durchgeführt wird. ·

20.- Komposition oder Präparat, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mindestens , . und vorzugsweise;

bis 7 und/eine weitere geruchtragende Verbindung,/einen Trager, ein Verdünnungsmittel, ein Nahrungs- oder Genußmittel, ein Getränk, eine Tiernahrung, ein Tabakprodukt und/oder ein pharmazeutisches Prooukt.

21,— Verbindungen der Formel:

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V : η=1 VI: η=0

in welcher

η einen Wert von 0 oder 1 hat;

die Seitenkette in der !-Stellung des Ringes eine Doppelbindung (wenn π = Q) oder eine einfache Bindung (wenn η = 1) in der 2^I-Stellung enthält; der Ring eine endocyclische Doppelbindung in der 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung oder eine exocyclische Doppelbindung in der 2-Stellung oder zwei konjugierte Doppelbindungen in der 1- und 3-Stellung enthält; und

12 3 4 5 ^etwa

R₁R₁RjR und R jeweils für eine niedrige Alkylgruppe mit/1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom stehen.

22.- 2,6,6-TrimBthyl-1-£3-amino-D'ut-2-enoyl/-cyclohexn-2-en. 23.— 2,6,6-Trimethyl—1-^3-amino-but~2-enoyi7-cyclohex-1-en. 24.— 2-Methylen-6_f6-dimethyl-1-_i/3-amino-but-2-enoy^-cyclohexan.

25.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV:

CO-C=CH-R¹ ' . R² IV

in welcher

der Ring eine endocyclische Doppelbindung in der 1-, 2-, 3- ode'r 4-Stellung oder eine exocyclische Doppelbindung in der 2-Stellung oder zwei konjugierte Doppelbindungen in der 1— und 3-Stellung enthält; und

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R bis R die in Anspruch 21 angegebene Bedeutung haben; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch reduziert und anschließend ein Ammoniakmolekül vom erhaltenen ß-Aminoketon

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V⁴² ' 2315^38

der Formel V und VI gemäß Anspruch 21 entfernt.

26.- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels eines Metalls in Lösung in flüssigem Ammoniak und in Anwesenheit eines Protonenspenders durchgeführt wird.

27,- Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß als Metall ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder ein Erdalkalimetall, wie Calcium, verwendet wird.

28.- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Ammoniakentfernung vom ß-Aminoketon mittels einer Mineral— oder organischen Säure oder durch Wärmeeinwirkung gefördert wird..

29,- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durchgeführt wird, indem man nacheinander

a) die Verbindung der Formel I in Anwesenheit von Platinoxid, Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel katalytisch hydriert; und ^

b) das gemäß a} erhaltene Iminoketon mittels eines Alkali— oder Erdalkalimetalls in Lösung in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Protonenspenders oder.durch Wärmeeinwirkung reduziert. ■ ■

Der Patentanwalt;

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