DE2315399C3 - L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2methylcyclohexyldiester und seine Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Süßstoffzubereitungen - Google Patents

L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2methylcyclohexyldiester und seine Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Süßstoffzubereitungen

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DE2315399C3
DE2315399C3 DE2315399A DE2315399A DE2315399C3 DE 2315399 C3 DE2315399 C3 DE 2315399C3 DE 2315399 A DE2315399 A DE 2315399A DE 2315399 A DE2315399 A DE 2315399A DE 2315399 C3 DE2315399 C3 DE 2315399C3
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Mitsuhiko Settsu Osaka Mano
Osamu Osaka Nishimura
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Description

CH,
1
A-CH —X
CH2—C
A' —CH C
Il ο
in denra A und A' für eine geschützte Aminogruppe stehen, B eine geschützte Carboxylgruppe und X eine aktivierba -e Carboxylgruppe ist, umsetzt
3. Süßstoffzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie L-/ sparagyl-aminomaIonsäuremethyI-2* methyicyclohe: .yldiester oder seine physiologisch unbedenkliche! tSalze enthalten.
4, SüßstoffzJ ibereitungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie den L-Asparagyl-ami-
nomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
oder seine physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit einem Träger in einer Menge von etwa 0,01 bis 10 Gew.-°/o der Gesamtzubereitung enthalten, wobei die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze als Diester gerechnet ist
Die Erfindung betrifft als neues Dipeptid den L·AsparagylaminomaIonsäuremethyl-2-methyIcyclohexyldiester und seine physiologisch unbedenklichen Salze, die sämtlich als Süßstoffe geeignet sind. Das Dipeptid hat die Formel
CH,
CH-CH2
COOH
CH2
O-CH
CO
CH2-CH2
CH2
HjN-CH-CONH-CH-COOCHj
Es wurde gefunden, daß
1) das effindungsgemäße Dipeptid
6600mal so süß ist wie Saccharose,
(D
2) das Dipeptid einen sehr angenehmen süßen Geschmack und nicht den bitteren Nachgeschmack aufweist den bekannten Süßstcjfe (z. B. Saccharin-Natrium) hervorbringen,
3) die 2-MethyIcyclohexylgruppe wesentlich für die Süßkraft des Dipeptids ist und
4) das Dipeptid (1) unbedenklich als Süßstoff verwendet werden kann.
Der Erfindung liegen die vorstehenden Feststellungen zu Grunde.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß das neue Dipeptid (I) und seine physiologisch unbedenklichen Ödlze, eifi Verfahren zur Herstellung des Dipeptids (I) und seiner Salze« als Süßmittel dienende Zubereitungen, die das Dipeptid (I) oder seine Salze enthalten.
65 Das Dipeptid (I) wird nach einem Verfahfen hergestellt, das auf dem Gebiet der Peptidsynthese an Wenigstens sich bekannt ist Typische Beispiele sind nachstehend dargestellt:
CH2
A —CH-X
(Π)
CH3 O
CH — C
oder HN
Il ο
(ill)
CH,— C
oder
A' —CH C
O
(IV)
Entfernung der Schutzgruppe(n)
Verbindung (I)
A,A' = geschützte Aminogruppe.
B = geschützte Carboxylgruppe.
X = aktivierbare Carboxylgruppe.
Die Verbindung (1) wird beispielsweise hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II), (III) oder (I V) mit der Verbindung (V) und Entfernung der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen von den erhaltenen Verbindungen,
Die Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe A oder A' in der Formel (II) oder (IV) ist eine Gruppe, die zum Schluß durch Entblockierungsreaktionen entfernt werden kann. Eine Anzahl solcher entfernbarer Schutzgruppen ist auf dem Gebiet der Peptidsynthese entwickelt worden, und diese Schutzgruppen können zweckmäßig beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden. Als Beispiele von Schutzgruppen der geschützten Aminogruppe sind die Benzyloxycarbonylgruppe, terL-Butyloxycarbonylgruppe, p-Chlorbeniylöxycarbonylgruppe, tert-Arnylöxycarbonylgruppe und Formylgruppe zu nennen. Ferner ist als Gruppe A' eine Gruppe der Formel Y ■ NH2= zu nennen, in der Y tine starke Saure, z, B. eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff) oder eine organische Säure (z. B, Benzolsulfonsäüre oder p-ToIu* olsulfonsäure) ist.
Die Schutzgruppe der geschützten Carboxylgruppe B in der Formel (II) öder (ill) kann aus den zahlreichen hierfür bekannten Gruppen ausgewählt werden. Als
4) Beispiele solcher Gruppen sind die Benzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, p-Chlorbenzylgruppe und tert-Butylgruppe zu nennen.
Als aktivierte Carboxylgruppe X ist ebenfalls eine Anzahl von Gruppep. bekannt, und auch hier können diese bekannten Gruppen im Rahmen der Erfindung verwendet werden. Als Beispiele solcher aktivierter Carboxylgruppen sind die entsprechenden Chloride, Azide, gemischten Anhydride beispielsweise mit einem Kohlensäuremonoalkylester und aktivierten Ester (z. B.
« p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-23-dicarboximid und N-Hydroxybenztriazolester) zu nennen.
Die Reaktion zur Herstellung des Dipeptids wird im allgemeinen bei einer niedrigen Temperatur von etwa -5" bis 1O0G durchgeführt. Unter gewissen Bedingungen kann jedoch auch unter Erhitzen oder bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa -200C gearbeitet werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenehlorid, ChIo*
roform und Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser.
Die Verbindung (V) wird in einer Menge verwendet, die der Verbindung (II), (III) oder (IV) ungefähr äquimolar ist, jedoch muß dieses Verhältnis nicht genau eingehalten werden.
Das Verfahren zur Herstellung des Dipeptids kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind beispielsweise Carbodiimide (z. B. DicyclohexyJcarbodiimid oder wasserlösliche Carbiimide). Das Dehydratisierungsmittel wird im allgemein in der gleichen Menge oder in der doppelten theoretischen Menge wie das als Nebenprodukt gebildete Wasser verwendet.
Wenn das nach Beendigung der Reaktion erhaltene Produkt eine oder mehrere Schutzgruppen enthält, können diese Schutzgruppeü entfernt werden, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Auf dem Gebiet der Peptidsynthese sind für die Entfernung der Schutzgruppen eine Reihe von geeigneten Verfahren bekannt, die auf die eine oder andere Schutzgruppe abgestellt sind. Diese Verfahren können vorteilhaft für die Zv/ecke der Erfindung angewandt werden.
Zu diesen Verfahren gehört beispielsweise eine Hydrogenolyse mit Palladiumschwarz ouer Palladiumkohle. Im allgemeinen verlaufen dies^ Reaktionen zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch kann auch bei niedrigeren Temperaturen unter Kühlung gearbeitet werden. Im allgemeinen werden die Reaktionen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure, tert-Butanol und Isopropanol.
Nach den vorstehend beschriebenen Reaktionen kann das Produkt nach an sich bekannten Verfahren gereinigt und isoliert werden, z. B. durch Phasenübertragung, Einengung, Chromatographie, Kristallisation und Umkristallisation.
Die gewünschte Verbindun fällt in vielen Fällen in der freien Form an, kann jedoch auch in Form der entsprechenden Säureadditionssalze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder von organischen Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Trifluoresligsäure oder Ameisensäure, in Form von Alkalisalzen beispielsweise mit Natrium, Kalium oder Lithium oder in Form von Erdalkalisalzen beispielsweise mit Calcium oder Magnesium oder in Form des entsprechenden Ammoniumsalzes isoliert werden.
Im 2-Methylcyclohexylrest des Dipeptids gemäß der Erfindung ist das Kohlenstoffatom in 2-Stellrng, an das der 2-Methylrest gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und dieser Methylrest und die Oxycarbonylgruppe in 1-Stellung stehen in cis-trans-Beziehung zueinander. Daher gibt es vier Isomere der Verbindung gemäß der Erfindung, nämlich das d-cis-, das 1-cis-, das d-trans- und das 1-trans-Isomere. Beim Ausgangsmaterial, dem AminomaIonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester, sind ebenfalls vier Isomere möglich. Da dieser Ester im allgemeinen als Gemisch dieser Isomeren verwendet wird, ist das Produkt ebenfalls ein Gemisch von vier Isomeren.
Durch Trennung des Isomerengemisches können jedoch diese Isomeren einzeln oder Gemische von 2 oder 3 Isomeren erhalten werden.
Der in der oben beschriebenen Weise herstellbare L^Asßaragyl-aminomalonsäuremethyl^-methylcyclohexyldiester ist wertvoll als Süßstoff von geringer Toxizilät,
Versuch 1
L-AsparagyI-aminomaIonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester wurde in Wasser gelöst. Die Schwellenwerte wurden nach der Grenzmethode ermittelt
Diflerenzschwelle (niedrigste 0,00005%
Konzentration, bei der die Probe
von destilliertem Wasser unterscheidbar ist)
Geschmackswelle (niedrigste 0,00013%
Konzentration, bei der die Probe
süß schmeckt)
Versuch 2
Unter Verwendung von 0,0010%igen und 0,0020°/oigen wäßrigen Lösungen von L-Asparagyl-aminomaIonsäuremethyl-2-methylcyclohexyIdiester als Vergleichsproben und wäßrigen Lösungen von Saccharose in fünf verschiedenen Konzentrationen als Anpassungsproben wurde ein orgonrsicptischcr Test mit einer Gruppe von 50 erfahrenen Geschmacksprüfern durchgeführt Die folgenden äquivalenten Saccharosekonzentrationen wurden durch die Probit-Analyse errr-ittelt:
Vergleichs- Äquivalente Konzen Süßkraft im
Jn probe tration von Saccha Vergleich zu
rose, bezogen aus die Saccharose
Vergleichsprobe
,. 0,0010%
0,0020%
6,6%
10,8%
6600mal
5400mal
Versuche zur Ermittlung der Toxizität bei oraler Verabreichung der Dipeptidenverbindung an Mäuse ergaben, daß diese Verbindungen angiftig- sind. Sie können in der gleichen Weise wie der übliche Süßstoff Saccharin-Natrium als solche verwendet oder Nahrungs- und Genußmitteln zugesetzt werden.
Die zu verwendende wirksamste Menge der Dipeptidverbindungen variiert mit der Art der zu süßenden Nahrungs- und Genußmittel, jedoch werden gewöhnlich etwa 0,00005 bis 0,2 Gew.-%, bezogen auf die servierten Nahrungs- und Genußmittel, verwendet Eine Menge über 0,2% bringt keine Steigerung der Süßkraft,
so während eine Menge unter etwa 0,00005% nicht genügt, um Nahrungs- und Genußmittel zu süßen.
Es ist zu bemerken, daß die Menge der physiologisch unbedenklichen Salze des Dipeptids als Peptid gerechnet ist
ϊ5 Zu den Nahrungs- und Genußmitteln, auf die die Erfindung anwendbar ist, gehören die verschiedensten pulverförmiger!, flüssigen und festen Nahrungs- und Genußmittel, denen Süßstoffe gewöhnlich zugemischt werden. Als Beispiele sind die verschiedensten Nahrungs- und Genußmittel aus Landwirtschaft, Wasser, Wald und t'frischen Ursprungs zu nennen, z.B. alkoholische Getränke wie raffiniertes Sake, Mischsake, Fruchtsake (einschließlich gesüßtem Fruchtsake), Bier, alkoholische Getränke westlicher \rt, süßes Sake, alkoholfreie Getränke, z.B. Fruchtsäfte und syntheil· sehe Säfte, »Lactobacillus«*Getränke, Instant-Nahrungs^ und Genußmktel einschließlich Instantsäfte, Instantkaffee, Getränke auf Basis von gepulverten roten
Bohnen, in Polyäthylen- oder anderen Kunststoffbeuteln in den Handel gebrachte Nahrungs- und Genußmittel, ζ. B. Früchte in Sirup, Sirupe, in Fruchtsirupe eingelegte Nahrungs- und Genußmittel, Soy, Soßen, Essig, Salatsoßen, Mayonnaise, Ketchup, Curryreis, -, Suppen, vorgemischte V/ürzen und Gewürze, pulverförmiges Soy, gepulverte Sojabohnenpaste, Reiskügelchen, Reiskuchen, Brot, Konfitüren, Gebäck, japanischer Art, Zwieback, Cracker, Warmkuchenmischung, Schokolade, Caramel, Konfekt, Kaugummi, Gelee, Pudding, Bohnen- ίο marmelade, kandierte Früchte und Gemüse, frische Sahne, Fruchtmarmeladen, Marmeladen, Teigwaren, Molkereiprodukte, z. B. Milchpulver, Eiscreme, Sherbet, künstliches Fleisch, in Gläsern gefüllte Gemüse, Früchte Und andere Produkte, Nahrungsmittelkonserven, in Soy (5 gekochte landwirtschaftliche Produkte einschließlich Bohnen und Fleisch, die in Soy gekühlt werden. Feinschmeckerspeisen, gekochte pflanzliche landwirtschaftliche Produkte, sauer eingelegte landwirtschaftliche Produkte, geräucherter Fisch und geräuchertes Fleisch, Fleischprodukt wie Speck. Schinken und Wurst, Walfleischprodukte, verarbeitete Fischpasten wie Fisch-Schinken, Fischwurst, gesalzener Seeigel und andere Meeresprodukte. Fischrogen in eingelegter Form und in anderer Form, Trockenfisch, Tiefkühlspeisen, eingelegter Seetang oder in anderer Weise konservierter Seetang, Pökelfleisch, gesalzene, in Soy gekochte Seealgen, in Soy gekochte Purpuralgen und ändere Seealgen, andere gekochte Nahrungs- und Genußmittel. Meeresdelikatessen. Feinschmeckerspeisen auf Basis von Seetang, gewürzter Seetang, konservierte Nahrungsmittel des Meeres und tierischen Ursprungs, Mischwürzen, gemischte Süßmittel, Genußmittel wie Tabak und die verschiedensten Medikamente und pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich Zahnpasta. Die Erfindung ist somit auf Nahrungs- und Genußmittel jeglicher Art anwendbar.
Das Dipeptid gemäß der Erfindung und seine physiologisch unbedenklichen Salze können den Nahrungs- u. Genußmitteln nach beliebigen üblichen Verfahren der Zubereitung von Nahrungs- und Genußmitteln, ζ. Β. durch Mischen, Auflösen. Einweichen. Imprägnieren, Einstäuben. Einsprühen und Einspritzen, zugesetzt werden.
Die Zugabe der Verbindungen gemäß der Erfindung zu den Nahrungs- und Genußmitteln kann während ihrer Zubereitung und Herstellung erfolgen. Vorzugsweise werden sie gegen Ende der Zubereitung oder Verarbeitung zugesetzt Mit anderen Worten, sie können in der gleichen Weise zugesetzt werden wie Saccharin-Natrium. Beispielsweise erfolgt die Zugabe im Falle gekochter Nahrungs- und Genußmittel wie Curry-Einbrenne vorzugsweise gleichmäßig bei Beendigung des Erhitzens oder nach dem Erhitzen.
Das Dipeptid und seine Salze haben als solche eine starke Süßkraft für Nahrungs- und GenußmitteL Häufig ist es schwierig, die notwendige Menge der Dipeptidesterverbindung zu wiegen, um Nahrungs- und Genußmittel wirksam zu süßen. Es ist daher erforderlich, Süßstoffzubereitungen herzustellen, in denen die Dipep- eo tidesterverbindung in geeigneter Weise verdünnt ist Eine solche Zubereitung, die bequem und praktisch zu handhaben ist, wird hergestellt, indem wenigstens eine Dipeptidesterverbindung einem geeigneten festen oder flüssigen Träger, der als Hilfsstof f bekannt ist zugesetzt wird. Als feste Träger eignen sich beispielsweise Carboxymethylcellulose. Glucose, Lactose^ Dextrin und deren Gemische. AJs flüssige Träger kommen beispielsweise Wasser, Äthanol, Propylenglykol und Gemische dieser Träger in Frage.
Es ist ferner möglich, das Dipeptid gemäß der Erfindung und seine Salze in Kombination mit anderen bekannten Zusätzen für Nahrungs- und Genußmiiiel zu verwenden, z. B. mit Duftstoffen und Nahrungsmittelfarben.
Diese Zusatzstoffe sind als »Träger« oder »Hilfsstof* fe« im Rahmen der Erfindung anzusehen.
Die Herstellung des Süßstoffzubereilungen kann nach üblichen Verfahren erfolgen. Beispielsweise werden das Dipeptid und seine physiologisch unbedenk* liehen Salze durch Mischen mit dem Träger oder mit den Trägern zu festen Zubereitungen (z. B. Pulver und Granulat) und flüssigen Zubereitungen (z. B. Lösungen und Sirupe) verarbeitet. Die in die Zubereitungen einzuarbeitende Menge des Dipeptids und seiner physiologisch unbedenklichen Salze beträgt gewöhnlich etwa 0,01 bis 10 Gew.-% der Zubereitung, wobei die Menge des Salzes als Dipeptid gerechnet ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Milliliter.
Beispiel 1
1) Herstellung von
CarboDenzoxyaminomalonsäuremethyl-2-methyl-
cyclohexyldiester
In 20 ml trockenem Äthyläther werden 2,68 g Carbobenzoxyaminomalonsäuremonomethylester gelöst Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 2,29 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Getrennt hiervon werden 7.0 g Pyridin zu 2,29 g 2-MethylcycIohexanol gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird die zuerst hergestellte Säurechloridlösung innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und das als Nebenprodukt gebildete Pyridinhydrochlorid abfiltriert Die Ätherlösung wird dreimal mit je 30 ml einer 10%igen wäßrigen Citronensäurelösung, dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Iösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert Nach Umkristallisation aus Äthyläther-Petroläther werden plättchenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 62—64°C in einer Ausbeute von 235 g(64,7%) erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet
für C19H25O6N: C 62,79, H 6,93, N 3,85:
gefunden: C 62,66, H 6,93, N 3,86.
2) Herstellung von
Carbobenzoxy-^-benzyl-L-asparagylamino-
malonsäuremethyl-2-methyIcycIohexyIdiester
In 50 ml Methanol werden 2,00 g Carbobenzoxy-aminomaIonsäuremethyI-2-methylcyclohexyldiester gelöst Die Lösung wird 4 Stunden der katalytischen Reduktion mit Palladiumschwarz bei Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand
Elementaranalyse:
Berechnet
gefunden:
C 5232, H 7,03, N 8,14;
C 52,42, H 732. N 7,83.
Beispiel 2
Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester
In 60 ml Methanol werden 3,63 g N-Carbobenzoxytm.inomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gelöst Die Lösung wird der katalytische Reduktion mit einer geeigneten Menge von Palladiumschwarz in strömendem Wasserstoff unterworfen. Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter verminderem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst Der Lösung werden 1,40 ml Triäthylamin bei -50Q C zugesetzt
Getrennt hiervon werden 139 g L-24-OxazoIidindion-4-essigsäure, die in üblicher Weise hergestellt worden ist, in 30 ml Methylenchlorid gelöst Nach Abkühlung auf —50°C wird die Lösung der zuerst hergestellten Lösung zugetropft Die Reaktion wird 3 Stunden bei — 50° C und dann bei Raumtemperatur über Nacht durchgeführt Am nächsten Morgen wird das
wird in 20 ml Dioxan gelöst. Getrennt hiervon Werden 1,7 g Carbobenzoxy-L-asparaginsäure-/?-benzylestef in 20 ml Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 0,99 g N-Hydroxy-5-norborneni2,3-dicarboximid gegeben. Während das Gemisch mit Eis gekühlt und gerührt wird. Werden 1,14 g Dicyciohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der als Nebenprodukt gebildete Dicyclohexylif!2rnstoff wird abfiltriert. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird das Filtrat der zuerst hergestellten Aminlösung zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Äthyläther gelöst. Die Lösung wird dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung dreimal mit je 30 ml I N-Salzsäure und dreimal mit je 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lüsufigsnirüci üiUcf vcfiTiifidcficiii DfüCk äbdcsimicfi.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei ein fabloses öl in einer Ausbeute von 2,20 g (77,4%) erhalten wird.
3) Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyI-2-methylcyclohexyldiester
In 50 ml Methanol werden 1,80 g Carbobenzoxy-0-benzyl-L-asparagyI-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden der katalytischen Reduktion mit Palladiumschwarz bei .ilormaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestüiiert Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst und die Lösung filtriert Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestüiiert Dem Rückstand wird trockener Äthyläther zugesetzt Hierbei wird ein weißes Gel vom Schmelzpunkt 88—94°C in einer Ausbeute von 0,98 g (85,8%) erhalten.
45
Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestüiiert und der Rückstand in einer geringen Wassermenge gelöst. Die Lösung wird durch Säulenchromalographie am lonenaustauscherharz Sephadex® G-10 gereinigt Nach Entfernung des Wassers durch Destillation unter vermindertem Druck wird trockener Äihyläther zugesetzt, wobei sich eine Fällung abscheidet Ausbeute 0,78 g (32%).
Beispiel 3
Herstellung von
L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiestei
Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise werden 3,63 g N-Carbobenzoxy-aminomalonsäuremothyl^- methylcyclohexyldiester katalytisch reduziert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Dieses öl wird in 20 ml Äthylacetat gelöst. Zur Lösung wird I ml einer
nc ι an-: ir-u. ι ,i£... ι
x^/uiwiai cn rraijiigcii naiiuiinai uvtiaiiirauiig gt;guLrcii.
Getrennt hiervon werden 2,49 g N-Carbobenzoxy-L-asparaginsaureanhydrid, das in üblicher Weise hergestellt worden ist, der zuerst hergestellten Lösung bei 2O0C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt Nach Zusatz von 30 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wird die wäßrige Schicht dreimal mit je 20 ml Äthyläther gewaschen und mit 1 N-Salzsäure angesäuert. Die ölige Fällung wird dreimal mit je 30 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wobei ein farbloses öl erhalten wird. Die Analyse durch Öünnschichtchromatographie ergibt, daß dieses Produkt aus einem Gemisch von <x- und ß-Peptiden besteht Ohne Trennung dieser Peptide wird das ölige Produkt in 60 ml Methanol gelöst und in strömendem Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz bei Normaldruck katalytisch reduziert Das Palladiumschwarz wird abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem als Rückstand verbleibenden Öl werden 50 ml trockener Äthyläther zugesetzt, wobei sich eine Fällung abscheidet Die Ausbeute beträgt 2,62 g (76%). Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie ergibt, daß dieses Produkt ein Gemisch ist, das zu einem überwiegenden Teil aus dem «-Peptid und zu einem kleineren Teil aus dem /?-Peptid besteht
Beispiel 4
Herstellung von
L-Asparagyl-aminomaIonsäuremethyI-2-methyI-cyclohexyldiester
In einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat und 10 ml Essigsäure v/erden 23 g AminomaIonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gelöst Zur Lösung werden 1,5 g Asparaginsäureanhydridhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird aus Petroläther-Äthyläther kristallisiert, wobei Kristalle eines Gemisches des α- und /?-Peptids in einer Ausbeute von 3,6 g (95%) erhalten werden. Die Kristalle werden in kaltem Wasser gelöst und mit Natriumhydroxyd neutralisiert, wobei sich das a-Peptid in Form von Kristallen des Monohydrats abscheidet Ausbeute 13 g (50%). Schmelzpunkt 123- 124°C(aus Wasser).
Beispiel 5
In üblicher Weise wird 1 kg Pulver, das aus 6 Gew.-% Mandarinensaft (Unshu-Sorte, auf 'Λ konzentriert), 5% Citronensäure, 1,2% pulverförmiger Orangenwürze, 0,6% Vitamin C, 0,1% gelber Nahfungsmittelfarbe, Rest Lactose, besteht, gleichmäßig mit 0,1 g L-Asparagyl-•minomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester gemischt, wobei ein pulverförmiger Orangensaft erhalten wird. Dieser gepulverte Saft hat einen guten süßen Geschmack und zeigt bei der Lagerung keine Qualitätsvef änderung.
Beispiel 6
5 kg Äpfel werden in üblicher Weise zu Apfelmus verarbeilet. Dann werden 1,5 kg Apfelmus, 0,6 kg einer 75%igen Sorbitlösung, 0,01 kg Natriumcarboxymethylcellulose und 0,2 g L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyIdiester in üblicher Weise zu
l·»*» ♦ «i»sv säureester, 3 g Natriumalginat, 0,04 g L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-rnethyIcyclohexyldiester, 500 ml Wasser und einen geringen Aromarherige hergestellt. Dieses Produkt ist ausgezeichnet in bezug auf Süße und Geschmack.
Beispiel 9
50 Gew.-Teile Dicalciumphosphat, 28 Gew.-Teile Glycerin, 1,5 Gew.-Teile Fettsäuremonoglycerid, 1,5
ίο Gew.-Teile Natriumlaurylsulfat, 1 Gew.-Teil Carboxymethylcellulose, 0,003 Gew.-Teile L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-rnethyleyelohexyldiester, eine geringe Menge Aroma Und 17,5 Gew.-Teile Wasser werden in üblicher Weise gemischt und zu einer glatten
is Paste geknetet. Diese Zahnpasta hat eine erfrischende Süße und schmeckt gut und würzig.
Beispiel 10
In üblicher Weise werden 300 000 1. E. Vitamin A £_ Vitarrtir*. D 1,5 " Pc!"cx"2th"!2r!-
gute Süße und guten Geschmack.
Beispiel 7
23 Gew.-Teile Kakaopaste, 17 Teile Kakaobutter, 25 Teile Saccharose, 8 Teile Sorbitpulver, 18 Teile Vollmilchpulver, 2 Teile Lecithin als Emulgator, Aroma und sonstige Stoffe und 0,004 Teile L-Asparagylaminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester werden in üblicher Weise zu einer Schokolade verarbeitet. Dieses Produkt zeigt eine gute Ausgewogenheit von Süße Und Geschmack und ist äußerst wohlschmeckend.
Beispiel 8
In üblicher Weise wird eine Eiscrememischung aus 200 g frischer Sahne, 95 g Magermilchpulver, 50 g pulverförmiger!! Sorbit, 50 g Hirsegel, 2 g Sorbitanfett-(20)-Sorbitanmonooleat, 0,1 g Orangenöl, 25 g Saccharose, 1,5 g Sorbit.. 0,015 g L-Aspäragyl-ärriihomalonsäuremethyI-2-methykyclohexyldiester und die an 100 ml fehlende Menge an destilliertem Wasser zu einem Vitamin-A-D-Sirup gemischt Dieses Produkt hat einen erfrischenden süßen Geschmack und ist leicht einzunehmen.
Beispiel 11
Aus 50 Gew.-Teilen Ribose, 49,8 Gew.-Teilen Lactose und 0,2 Gew.-Teilen L-Asparagyl-aminornalonsäUremethyI-2-methylcyclohexyldiester wird in üblicher Weise durch gleichmäßige Vermischung eine Süßstoffzubereilung hergestellt Dieses Produkt ist etwa lOmal so süß wie Saccharose und hat einen ausgezeichneten süßen Geschmack.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2-methylcydohexyldiester und seine physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von L-Asparagylaminoma]onsäuremethyl-2-methylcycIohexyldiester und seiner physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Aminomalonsäuremethyl-2-methylcyclohexyldiester mit einer Verbindung der Formeln
DE2315399A 1972-03-29 1973-03-28 L-Asparagyl-aminomalonsäuremethyl-2methylcyclohexyldiester und seine Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Süßstoffzubereitungen Expired DE2315399C3 (de)

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